本發(fā)明涉及阿那曲波，具體涉及一種阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

阿那曲波是由美國默克公司研發(fā)的口服有效的小分子惡唑烷酮類選擇性CETP抑制劑，用于治療動脈粥樣硬化、冠心病等。鑒于本品與Torcetrapib具有相同的作用機(jī)制，研究者擔(dān)心Anacetrapib也會存在Torcetrapib樣的不良反應(yīng)。為了探究CETP抑制劑作用靶點與不良反應(yīng)的相關(guān)性，實驗人員開展了一系列研究。結(jié)果表明，Torcetrapib的不良反應(yīng)與CETP抑制劑無關(guān)。以健康志愿者和高血脂患者為對象的臨床研究表明，阿那曲波能安全、有效地調(diào)節(jié)冠心病以及冠心病高?；颊叩闹|(zhì)水平，且對不良反應(yīng)患者耐受。阿那曲波的惡唑烷酮中間體化學(xué)名稱為(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

US20143033380，WO2006014357A1，TW201436862A，US2006014413A1，WO2007136672，等報道了合成阿那曲波的惡唑烷酮中間體的制備方法，主要通過酮A作為中間體先還原后成環(huán)得到阿那曲波的惡唑烷酮中間體。

目前為止，未發(fā)現(xiàn)阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型方面的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型，本發(fā)明同時提供其簡單易行的制備方法。

本發(fā)明所述的阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型，其結(jié)構(gòu)式為：

該晶型的X射線粉末衍射圖的反射角2θ在4.36°(100)、8.48°(18.46)、11.28°(23.65)、14.87°(12.91)、15.65°(13.02)、17.02°(11.73)、18.78°(23.35)、20.19°(10.23)、22.70°(18.16)處具有特征峰。

該晶型的X射線粉末衍射圖的反射角2θ在4.00°(4.01)、7.44°(4.27)、11.15°(8.05)、13.09°(2.35)、15.26°(3.26)、15.39°(2.98)、17.48°(4.65)、21.56°(2.61)、21.89°(5.85)、22.42°(4.09)、22.95°(4.66)、23.42°(3.40)、23.73°(2.58)、23.82°(4.09)、26.17°(2.46)、27.18°(2.15)處具有特征峰。

上述兩組晶型數(shù)據(jù)中，第二組特征峰是對第一組特征峰的補(bǔ)充，上述括號內(nèi)數(shù)據(jù)是譜線相對強(qiáng)度。

所述的阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型的制備方法，是將阿那曲波的惡唑烷酮中間體粗品用溶劑溶解，然后用硅膠填料，用展開劑通過TLC分出阿那曲波的惡唑烷酮中間體溶液，濃縮后加入正庚烷，升溫至回流，直至全部溶解，過濾，冰浴冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌析晶，再進(jìn)行過濾，濾餅經(jīng)干燥至恒重，得到阿那曲波的惡唑烷酮中間體的晶型。

其中，

所述的溶劑為乙酸乙酯。

展開劑為正己烷、正庚烷、60～90石油醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中的兩種的混合溶劑。

所述的硅膠為50～400目，優(yōu)選為100～200目。

所述的冷卻方式為冰浴冷卻。

阿那曲波的惡唑烷酮中間體粗品的制備方法如下：

在氮氣保護(hù)下將A、異丙醇鋁、異丙醇和甲苯混合，升溫至50℃，在50℃下攪拌反應(yīng)17h，降溫至25～30℃時加入氫氧化鉀，保溫反應(yīng)，TLC檢測終點，反應(yīng)完畢后，滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH＝3～4，攪拌析晶，過濾，洗滌濾餅，得到阿那曲波的惡唑烷酮中間體的粗品；其中，A的結(jié)構(gòu)式如下：

阿那曲波的惡唑烷酮中間體粗品制備的方程式為：

綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下：

本發(fā)明是一種阿那曲波的惡唑烷酮中間體的新晶型；其制備方法簡單易行，易于實現(xiàn)。

附圖說明

圖1是實施例1中阿那曲波的惡唑烷酮中間體晶型的X-射線粉末衍射圖；

圖2是實施例1中阿那曲波的惡唑烷酮中間體晶型的差示掃描量熱圖；

圖3是實施例1中阿那曲波的惡唑烷酮中間體晶型的熱重分析圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實施例中涉及的A的結(jié)構(gòu)式為：

實施例1

在250mL四口燒瓶中加入5.73g的A，然后加入32mL異丙醇和48mL甲苯，在室溫下氮氣置換0.5h。然后加入0.84g異丙醇鋁，同時升溫母液至50℃，然后在50℃攪拌反應(yīng)過夜。水浴冷卻至25℃，然后向母液中分批加入1.4g氫氧化鉀，繼續(xù)在25℃保溫反應(yīng)，TLC檢測終點。然后向母液中滴完3mL濃鹽酸，然后加入30mL水，在室溫下攪拌析晶1h。過濾，100mL純化水洗滌濾餅，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到4.2g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

將上述所得粗品用10mL乙酸乙酯溶解。稱取50g 50～100目的硅膠，1000mL 1:1的正己烷和二氯甲烷作為展開劑。TLC選取目標(biāo)產(chǎn)物溶液，濃縮得到3.65g粗品。然后粗品用50mL正庚烷加熱至80℃溶解，如果不能全溶，需補(bǔ)加正庚烷直至全部溶解。熱濾，濾餅在0℃析晶2h。抽濾，濾餅在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到3.14g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

本發(fā)明的晶型是化學(xué)純的，通過HPLC分析，歸一化純度≥99.9％，旋光-103.3，ee值為99.54％，外觀為白色片狀結(jié)晶。實施例1中，(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮晶型的X-射線粉末衍射圖(PXRD)如圖1所示，差示掃描量熱圖(DSC)如圖2所示，熱重分析圖(TGA)如圖3所示。

實施例2

在500mL四口燒瓶中加入16.81g的A，然后加入90mL異丙醇和110mL甲苯，在室溫下氮氣置換0.5h。然后加入2.45g異丙醇鋁，同時升溫母液至50℃，然后在50℃攪拌反應(yīng)過夜。水浴冷卻至30℃，然后向母液中分批加入4.17g氫氧化鉀，繼續(xù)在30℃保溫反應(yīng)，TLC檢測終點。然后向母液中滴完10mL濃鹽酸，然后加入90mL水，在室溫下攪拌析晶1h。過濾，100mL純化水洗滌濾餅，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到15.54g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

將上述所得粗品用30mL乙酸乙酯溶解。稱取200g 100～200目的硅膠，3000mL 1:1的正庚烷和乙酸乙酯作為展開劑。TLC選取目標(biāo)產(chǎn)物溶液，濃縮得到12.74g粗品。然后粗品用150mL正庚烷加入至80℃溶解，如果不能全溶，需補(bǔ)加正庚烷直至全部溶解。熱濾，濾餅在0℃析晶2h。抽濾，濾餅在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到10.53g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。

實施例3

在500mL四口燒瓶中加入15.35g的A，然后加入80mL異丙醇和100mL甲苯，在室溫下氮氣置換0.5h。然后加入2.22g異丙醇鋁，同時升溫母液至50℃，然后在50℃攪拌反應(yīng)過夜。水浴冷卻至28℃，然后向母液中分批加入3.96g氫氧化鉀，繼續(xù)在28℃保溫反應(yīng)，TLC檢測終點。然后向母液中滴完9mL濃鹽酸，然后加入80mL水，在室溫下攪拌析晶1h。過濾，100mL純化水洗滌濾餅，在60℃，0.08MPa下真空干燥2h，得到12.89g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮粗品。

將上述所得粗品用25mL乙酸乙酯溶解。稱取180g 300～400目的硅膠，2500mL 1:1的60～90石油醚和乙酸乙酯作為展開劑。TLC選取目標(biāo)產(chǎn)物溶液，濃縮得到11.45g粗品。然后粗品用100mL正庚烷加入至80℃溶解，如果不能全溶，需補(bǔ)加正庚烷直至全部溶解。熱濾，濾餅在0℃析晶2h。抽濾，濾餅在60℃，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到9.88g(4S,5R)-5-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮。