本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種伊曲茶堿的制備方法。

背景技術：

伊曲茶堿（Istradefylline）是由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社（Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.）開發(fā)的一種新型抗帕金森藥物，于2013年在日本批準上市，商品名NOURIAST。伊曲茶堿是選擇性腺苷A_2A受體（A_2A）阻斷劑，通過對紋狀體蒼白球通路的雙重調(diào)節(jié)作用，逆轉基底節(jié)直接通路和間接通路的失衡，改善帕金森病的運動困難、延長左旋多巴作用時間，但不增加異動癥。伊曲茶堿對黑質多巴胺能神經(jīng)元有神經(jīng)保護作用。經(jīng)臨床試驗證實，伊曲茶堿是有效治療帕金森病的新型藥物。

伊曲茶堿化學名為：(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化學結構式為：

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文獻J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.和文獻Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 1299-1310.報道了伊曲茶堿目前常用的制備工藝。其中，文獻J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.的制備方法是將6-氨基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）還原成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮（中間體A），然后再與3,4-二甲氧基肉桂酰氯反應得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺（中間體B），最后再關環(huán)（得中間體C）、甲基化制備伊曲茶堿。而文獻Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 1299-1310.僅是制備中間體B的方法與文獻J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.不同，其是將中間體A與3,4-二甲氧基肉桂酸以縮合劑1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDAC）進行縮合制備中間體B。具體制備路線如下：

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此工藝中，化合物II還原所得到的中間體A（5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮）是一種不穩(wěn)定的胺類化合物，不易保存；制備中間體B的過程中，所用的3,4-二甲氧基肉桂酰氯需使用氯化亞砜制備，其產(chǎn)生的酸霧不僅對設備腐蝕較大，還是造成臭氧空洞的元兇；而通過3,4-二甲氧基肉桂酸反應的話，則需用到昂貴且原子經(jīng)濟性極差的縮合劑1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDAC），并且在后處理過程中產(chǎn)生含氮廢水；中間體C的制備中用到了溶劑HMDS（六甲基二硅氮烷），該溶劑價格昂貴，易燃易被氧化，反應條件苛刻，在生產(chǎn)上極不常用。

因此，伊曲茶堿現(xiàn)有常用制備工藝具有工藝難度大、原料成本相對較高、原子經(jīng)濟性差等缺陷，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。本發(fā)明人針對存在的問題，對伊曲茶堿制備方法進行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)一種原料易得，成本低，操作簡單，綠色環(huán)保的伊曲茶堿制備方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單，成本低，綠色環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的伊曲茶堿制備方法。

本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

一種式（Ⅰ）所示伊曲茶堿的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：

（a）式（Ⅱ）所示的6-氨基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在溶劑中催化加氫，再成鹽得到5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽（化合物Ⅲ）；

（b）化合物（Ⅲ）在縛酸劑的作用下以乙酰氯進行乙酰化，得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物Ⅳ）；

（c）化合物（Ⅳ）在溶劑中關環(huán)，得到1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅴ）；

（d）化合物（Ⅴ）甲基化，得到1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅵ）；

（e）化合物（Ⅵ）與式（Ⅶ）所示的藜蘆醛在溶劑中縮合，得到終產(chǎn)物伊曲茶堿。

本發(fā)明合成路線如下：

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其中，步驟（a）中，所述溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；所選加氫催化劑為鈀碳，其用量為化合物Ⅱ重量的1%-15%；氫氣壓力為0.10 MPa-1.0 MPa，反應溫度為0℃-50℃，反應時間為4小時-24小時。

所述步驟（b）中，化合物Ⅲ與乙酰氯的摩爾比為1:1.05-2.0；所述縛酸劑為三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶或DBU；反應溫度為20℃-40℃，反應時間為1小時-16小時。

所述步驟（c）中，所述溶劑為體積比為1:1的氫氧化鈉水溶液和正丙醇的混合溶劑，氫氧化鈉水溶液的濃度為0.5 mol/L-5 mol/L，反應溫度為70℃-100℃，反應時間為1小時-8小時。

所述步驟（e）中，化合物Ⅵ與化合物Ⅶ的摩爾比為1:1.01-1.5；所述溶劑為乙酸/乙酸酐溶劑，溶劑濃度為10%-50%，化合物Ⅵ與乙酸/乙酸酐溶劑的重量體積比為1:2-15，反應溫度為70℃-110℃，反應時間為6小時-24小時。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

（1）本方法通過將化合物II制備成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮的鹽酸鹽形式，大大提高了其穩(wěn)定性。

（2）相對于3,4-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酰氯，原料藜蘆醛和反應試劑乙酰氯更價廉易得，成本大大降低，且更安全環(huán)保。

（3）原有工藝路線的總收率在45%左右，而本發(fā)明工藝路線的總收率在65%左右，總收率大幅提高。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1的伊曲茶堿核磁譜圖。

圖2為本發(fā)明實施例1的伊曲茶堿高效液相色譜圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例及附圖，對本發(fā)明作進一步說明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1

化合物III的制備

攪拌下，向反應釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）(140.0 g, 0.66 mol)，甲醇1100 ml和10% Pd/C 20.0 g，控制轉速為100 r/min，控制溫度在15℃。氫氣加壓(0.50 MPa-0.60 MPa)反應，TLC監(jiān)控反應完全。過濾除去Pd/C，并用甲醇洗滌。濃縮后滴加2 mol/L鹽酸乙醇溶液。滴畢，10℃以下攪拌析晶。過濾，濾餅用無水乙醇洗滌。收集濾餅，60℃鼓風干燥，得類白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。

化合物IV的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入二氯甲烷500 ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽（化合物III） (120.0 g, 0.51 mol)和乙酰氯(44.1 g, 0.56 mol)。降溫至10 ℃以下。滴加N,N-二異丙基乙胺(230.2 g, 1.78 mol)溶于250 ml的二氯甲烷溶液。滴加完畢，升溫至35 ℃，攪拌反應4小時。降溫至15 ℃以下，滴加1 mol/L氫氧化鈉水溶液1200 ml。滴加完畢，繼續(xù)攪拌析晶1小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風干燥，得類白色固體（化合物IV）115.2 g，收率94%。

化合物V的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入正丙醇315 ml，2 mol/L的氫氧化鈉水溶液315 ml和N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(105.0 g, 0.44 mol)。升溫至回流，攪拌反應5小時。2 mol/L鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至9-11，控制溫度不超過35℃。調(diào)節(jié)完畢，繼續(xù)攪拌1.5小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，80℃鼓風干燥，得淡黃色固體91.2 g（化合物V），收率94%。

化合物VI的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入DMF 400 ml，1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物V）(80.0 g, 0.36 mol)與碳酸鉀(99.5 g, 0.72 mol)。滴加碘甲烷(56.2 g, 0.40 mol)溶于100 ml DMF的溶液。滴加完畢，升溫至50℃-60℃，攪拌反應3小時。反應完畢，加入濃氨水淬滅反應。冷卻析晶4小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，60 ℃鼓風干燥，得類白色固體（化合物VI）80.5 g，收率95%。

伊曲茶堿的制備

攪拌下，向反應瓶中依次加入乙酸56 ml，乙酸酐560 ml，1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物VI）(70.0 g, 0.30 mol)與藜蘆醛(54.2 g, 0.33 mol)。升溫至110℃，攪拌反應10小時，TLC監(jiān)控反應完全。冷卻后滴加20%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH=8-9，控制溫度不高于30 ℃。滴加完畢，攪拌析晶2小時。過濾，濾餅用水洗滌。收集濾餅，濾餅用400 ml水打漿一次。過濾，濾餅用水、乙醇一次洗滌。收集濾餅，70℃鼓風干燥，得淡黃綠色粉末（化合物I）104.5 g，收率92%，HPLC純度99.9%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01-4.15 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。