本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及一種合成吡貝地爾的方法。

背景技術：

吡貝地爾化學名為 2 -[ 4 -( 3 , 4亞甲二氧基苯甲基) ]哌嗪-1-基嘧啶，是由法國施維雅藥廠開發(fā)的一種緩釋型多巴胺受體激動藥。作用于 D2、D3受體，通過提高多巴胺受體的興性而恢復乙酰膽堿和多巴胺系統(tǒng)間的平衡，臨床上用于帕金森病 (PD)的治療。吡貝地爾藥和聯(lián)合左旋多巴應用不但可以很好地改善早PD 患者運動功能，并能顯著減少左旋多巴治療引起的異動癥。與左旋多巴相比，應用多巴胺體激動劑較少出現運動并發(fā)癥。

L ebrun等對溴隱停、羅平尼羅、培高利特、普拉克索和吡貝爾進行了比較，認為吡貝地爾可選擇性強，能用于帕金森病的各個階段。其安全性好，給藥方案簡單，是目前治療帕金森病的首選藥。

目前的文獻介紹的合成方法有如下幾種：

1 以胡椒醛為原料，與無水哌嗪進行還原胺化得到胡椒基哌嗪，再和2-氯嘧啶進行氨烴基化反應合成吡貝地爾，總收率34.3%，且還原胺化需要加壓進行，不利于生產操作。

2 以2-氯嘧啶為原料，與無水哌嗪進行選擇性單烴化得到哌嗪嘧啶，再與胡椒醛進行還原胺化，還原胺化可用甲酸進行，總收率31.8%。采用氰基硼氫化物還原，收率可達60%，但操作繁瑣，提純困難，需要離子交換色譜法純化，不利于工業(yè)化。

3 以哌嗪嘧啶為原料，在釕催化劑作用下和胡椒醇直接烴化反應制備吡貝地爾，但原料成本太高，難以工業(yè)化。

4 哌嗪嘧啶和胡椒基氯在碳酸鉀催化下在二甲苯中進行烴化反應合成吡貝地爾制備，總收率32.4%，且二甲苯毒性大，沸點高。

5 哌嗪嘧啶和胡椒基氯在三乙胺、異丙醇中進行烴化反應制備吡貝地爾，總收率以2-氯嘧啶計算44~63.9%左右，純度99.8%。文獻第二步收率實驗重復難以達到，而文獻第三步收率只有68%。

技術實現要素：

本專利采用胡椒環(huán)、哌嗪嘧啶、多聚甲醛在鹽酸作用下一步合成胡椒基哌嗪，再和二氯嘧啶反應合成吡貝地爾的全新工藝，此前未見有胡椒基哌嗪采用該合成方法的報道。最終總收率計算為80%，產品純度92%。本發(fā)明是采用“一鍋煮”的合成方法利用哌嗪鹽酸鹽在水相下和邊反應邊生成的胡椒基氯進行N烷基化反應，得到胡椒基哌嗪的合成思路，不限于本發(fā)明所列舉的實例，凡采用該一步法思路的其他改進工藝，均落在本專利的保護范圍。

舊合成路線：

新工藝路線1:

本發(fā)明的技術方案如下：一種合成吡貝地爾的方法，所述的方法具體為以下步驟：

步驟一，將哌嗪、多聚甲醛、水投入反應瓶中，室溫下滴加鹽酸，滴完升溫到50℃，緩慢滴加胡椒環(huán)，滴完保溫，然后冷卻到5~10℃，開始滴加氫氧化鈉水溶液，控制溫度不超過30℃，至PH≥12，用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，分出有機相，常壓脫除二氯甲烷相，得到粘稠狀物中間體胡椒基哌嗪；

步驟二，將胡椒基哌嗪、無水乙醇和三乙胺投入反應瓶中，攪拌下加熱到95℃~100℃，滴加二氯嘧啶和無水乙醇的混合溶液， 95℃~100℃下保溫，減壓蒸餾，然后冷卻到室溫，過濾；常壓蒸餾，去除乙醇及三乙胺，冷卻到室溫，過濾固體，加水打漿，抽濾，得到吡唄地爾粗品。

進一步的，將210g哌嗪、25g多聚甲醛、水200ml投入三口反應瓶中，室溫下滴加鹽酸600ml，滴完升溫到50℃，開始緩慢滴加75g的胡椒環(huán)，滴加2小時，滴完保溫5小時，冷卻到5~10℃，開始滴加20% 的氫氧化鈉水溶液，控制溫度不超過30℃，至PH≥12，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，分出有機相，常壓脫除二氯甲烷相，得到粘稠狀物中間體胡椒基哌嗪。

進一步的，將上一步中間體胡椒基哌嗪、360ml無水乙醇和120ml三乙胺投入1000ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到95℃~100℃，滴加70g二氯嘧啶和360ml無水乙醇的混合溶液，在3小時左右滴完，95℃~100℃下保溫1小時，減壓蒸餾，脫除約400ml體積乙醇和三乙胺溶液后，然后冷卻到室溫，過濾。常壓蒸餾，去除乙醇及三乙胺約250ml，冷卻到室溫，過濾固體，加水打漿，抽濾，得到吡唄地爾粗品。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明采用胡椒環(huán)、哌嗪嘧啶、多聚甲醛在鹽酸作用下一步合成胡椒基哌嗪，再和二氯嘧啶反應合成吡貝地爾的全新工藝，此前未見有胡椒基哌嗪采用該合成方法的報道。本發(fā)明所述的方法相比傳統(tǒng)吡唄地爾的合成工藝，簡化了合成步驟，降低了三廢產生，顯著提高胡椒環(huán)的利用率，后處理更為綠色環(huán)保。

具體實施方式

反應實例1（中國專利1884280）

1 胡椒基哌嗪的制備

高壓氫化反應釜中加入39.2g胡椒醛、34.4g哌嗪、400ml甲基叔丁基醚和7g10%鈀炭催化劑，氮氣置換空氣3次后再用氫氣置換空氣3次，在10kg氫氣壓力下，于50~60℃下保溫反應15~20小時，降溫，過濾催化劑，冷卻濾液至13~18℃，過濾析出的哌嗪，濾液加水150ml，保溫13~18℃，用7N鹽酸調ph至7.9~8.0。分液，水相用甲苯萃取3次，合并水相，冰浴下用20g氫氧化鈉調ph至12，用甲苯再次萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥過濾，濃縮，得到45g淡黃色粘稠物，收率78%。

2吡唄地爾粗品制備

250ml三口瓶中加入50g胡椒基哌嗪，26g二氯嘧啶，330ml四氫呋喃和65g碳酸鉀，加熱回流2小時，降溫冷卻，加入1600ml蒸餾水，用800ml*3次萃取，飽和食鹽水400ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干得深紅色粘稠液體56.3g。加入560ml無水乙醇加熱，溶解，稍冷，加入活性炭40g，回流30分鐘，熱過濾，冷卻，析出白色固體，過濾，40℃真空干燥得到30.2g類白色結晶粉末，收率44%。

反應實例2 （US3299067）

16.4g哌嗪嘧啶溶解在300ml的二甲苯中，加入28g碳酸鉀和18g胡椒基氯，懸浮液在回流溫度下（130℃）保溫9小時，冷卻，用10%鹽酸萃取幾次，分出的鹽酸液用乙醚洗滌，酸液再用碳酸鉀調回堿性，分出有機相，水相用氯仿萃取，合并有機相用碳酸鉀干燥，過濾，蒸餾脫除溶劑，得到殘余油狀有機物20g，用乙醇進行重結晶，得到15g產品吡唄地爾，收率52%。

反應實例3：

1．胡椒基氯制備

將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應瓶中，室溫下（20到25度）攪拌，滴加鹽酸266ml，滴加約50分鐘，滴完室溫下攪拌2小時，加入二氯甲烷萃取，每次100ml，合并，加入20g氯化鈣干燥過夜，過濾，40度下減壓旋蒸去除二氯甲烷，換油泵高真空蒸餾，得到產品73.7g，GC純度92.6%，主峰后雜質含量0.45%。收率64.8%。

2．哌嗪嘧啶制備

將100g無水哌嗪、360ml水和32ml氨水投入1000ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到95℃~100℃，滴加44g二氯嘧啶和360ml水的混合溶液，在3小時左右滴完，95℃~100℃下保溫1小時。進行旋蒸餾，去除約480ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次120m。合并二氯甲烷，加入16g無水氯化鈣干燥1小時，過濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得57g產品，液相純度89.74%，二取代副產物（二嘧啶基哌嗪）10%。GC分析哌嗪殘留0.19%，收率80.7%。

3. 吡唄弟爾粗品制備

將50g哌嗪嘧啶、60g三乙胺、170ml異丙醇投入100ml三口反應瓶中，室溫攪拌下滴加58g胡椒基氯，在30分鐘內滴完，加熱到50℃，保溫5小時，攪拌下冷卻到室溫，過濾，回收母液，濾餅中加入100ml水打漿，抽濾，再加50ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品71.5g，HPLC分析含量99.1%。收率92%

反應實例4：

1 胡椒基哌嗪制備

將210g哌嗪、25g多聚甲醛、水200ml投入三口反應瓶中，室溫下滴加鹽酸600ml，滴完升溫到50℃，開始緩慢滴加75g的胡椒環(huán)，滴加2小時，滴完保溫5小時，冷卻到5~10℃，開始滴加20% 的氫氧化鈉水溶液，控制溫度不超過30℃，至PH≥12，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，分出有機相，常壓脫除二氯甲烷相，得到粘稠狀物中間體胡椒基哌嗪。直接進入下一步。

2. 吡唄地爾粗品制備

將上一步中間體胡椒基哌嗪、360ml無水乙醇和120ml三乙胺投入1000ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到95℃~100℃，滴加70g二氯嘧啶和360ml無水乙醇的混合溶液，在3小時左右滴完，95℃~100℃下保溫1小時，減壓蒸餾，脫除約400ml體積乙醇和三乙胺溶液后，冷卻到室溫，過濾。常壓蒸餾，去除乙醇及三乙胺約250ml，冷卻到室溫，過濾固體，加水打漿，抽濾，得到吡唄地爾粗品160g，含量92%，總收率80%。

相比原先三步工藝，新工藝簡化為兩步，極大提高了胡椒環(huán)的轉化利用率，同時也相應減少三廢排放，更為綠色環(huán)保。相比其他工藝路線，常壓反應，無需使用特殊的高壓反應裝置和氫氣，更為安全，收率也較高。