本發(fā)明涉及2-((S)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)-2，3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸的結(jié)晶形式及制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病是一種常見的慢性非傳染性疾病，由人體內(nèi)胰島素缺乏或抵抗所致。糖尿病通常分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病兩種。其中Ⅱ型糖尿病最為常見，約占總病患數(shù)的90％。不良反應(yīng)是許多降糖藥面臨的一道難題，首先是嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，因此，開發(fā)具有全新作用機(jī)制以及更加安全有效的新型降糖藥已經(jīng)成為亟待解決的一項(xiàng)重要任務(wù)。

GPR40是十年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，其內(nèi)源性配體是FFAs(free fatty acids)，在游離脂肪酸的刺激下，它能起到放大葡萄糖刺激的胰島素分泌效應(yīng)，是一種潛在的治療糖尿病藥物的靶標(biāo)。武田(Takeda)公司的TAK-875是目前全球此類藥物中首只進(jìn)入臨床晚期研究的新藥。TAK-875是用于治療II型糖尿病的口服降糖藥，其為GPR40選擇性的小分子激動(dòng)劑。已有的臨床前以及臨床研究數(shù)據(jù)表明：藥效上，TAK-875可劑量依賴性的降低糖尿病大鼠的空腹(餐后)血糖，增加體內(nèi)的胰島素分泌，但不降低正常動(dòng)物的血糖水平；藥代上，大鼠和犬灌胃給藥后的AUC0→t和Cmax均隨口服劑量的增加而增加，且半衰期可滿足1次/日給藥。毒性上，TAK-875具有足夠的安全性；人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果預(yù)示著TAK-875會(huì)有很好的開發(fā)潛力。

WO2013014257公開了一種式(I)所示化合物，該化合物的體外活性是30nM，和陽(yáng)性化合物相當(dāng)，糖尿病小鼠的OGTT實(shí)驗(yàn)表明該化合物的降糖效果要優(yōu)于TAK-875，在糖尿病猴的實(shí)驗(yàn)中，該化合物也有明顯的降糖效果，降糖活性優(yōu)于TAK-875。另外，式(I)所示化合物的大鼠藥代和TAK-875相當(dāng)，犬藥代以及猴藥代要明顯優(yōu)于TAK-875，毒理結(jié)果也顯示，在500mg/kg的劑量下，該化合物沒(méi)有明

顯毒副作用。但是WO2013014257未對(duì)式(I)所示化合物的結(jié)晶形態(tài)進(jìn)行任何研究。

藥用的活性成分的晶型結(jié)構(gòu)往往影響到該藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)晶條件及儲(chǔ)存條件的不同有可能導(dǎo)致化合物的晶型結(jié)構(gòu)的變化，有時(shí)還會(huì)伴隨著產(chǎn)生其他形態(tài)的晶型。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)定型的藥物產(chǎn)品沒(méi)有規(guī)則的晶型結(jié)構(gòu)，往往具有其它缺陷，比如產(chǎn)物穩(wěn)定性較差，析晶較細(xì)，過(guò)濾較難，易結(jié)塊，流動(dòng)性差等。因此，改善上述產(chǎn)物的各方面性質(zhì)是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化學(xué)穩(wěn)定性的新晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了2-((S)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基)甲氧基)-2，3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸，(如式((I))所示)的結(jié)晶形式以及制備方法。

式(I)所示化合物在不同結(jié)晶條件下得到的一系列結(jié)晶產(chǎn)物，對(duì)所得結(jié)晶產(chǎn)物進(jìn)行了X-衍射及DSC檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)式(I)所示化合物在本發(fā)明提供的特定結(jié)晶條件下，可以得到一種穩(wěn)定性良好的晶型，我們稱其為I型結(jié)晶。本申請(qǐng)中的I型結(jié)晶的DSC圖譜顯示在133℃附近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在4.96(17.79)，12.11(7.30)，13.12(6.75)，14.84(5.97)，16.02(5.53)，16.61(5.33)，18.20(4.87)，19.67(4.51)，20.83(4.26)，21.81(4.07)，22.29(3.99)，22.76(3.91)，24.36(3.65)，24.88(3.58)，25.45(3.50)26.16(3.40)，27.17(3.28)，27.94(3.19)，32.10(2.79)，33.00(2.71)，34.39(2.61)和37.39(2.40)有特征峰。

本發(fā)明制備I型結(jié)晶的方法中，可作為原料式(I)所示化合物的存在形態(tài)沒(méi)有特別限定，可以使用任意晶型或無(wú)定型固體，本發(fā)明的式(I)所示化合物I型結(jié)晶的制備方法為：

(1)將式(I)所示化合物固體加熱溶解于適量的溶劑中，冷卻析晶；

(2)過(guò)濾、洗滌、干燥。

在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑選自碳原子數(shù)小于等于5的醇類、酮類、酯類、腈類、醚類的有機(jī)溶劑中的任意一種或幾種；或選自所述有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；優(yōu)選所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、異丙醚；或乙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/異丙醚。

進(jìn)一步地，最優(yōu)選的單一溶劑為異丙醚。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的混合有機(jī)溶劑為乙酸乙酯/異丙醚的混合溶劑，二者比例沒(méi)有特別限制，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，二者體積比為1：10至10：1，更優(yōu)選1：5至1：1。

在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的制備方法包括如下步驟：

將式(I)所示化合物固體加熱溶解乙酸乙酯中，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至油狀物，于加熱攪拌條件下，加入異丙醚，冷卻攪拌析晶，過(guò)濾，干燥。其中，所述的乙酸乙酯和異丙醚的加入體積比優(yōu)選為1：10至10：1，更優(yōu)選1：5至1：1，最優(yōu)選4：5。其中，所述的減壓濃縮所得油狀物的體積為乙酸乙酯加入體積的1/5至1/2，優(yōu)選1/4。

重結(jié)晶的方法沒(méi)有特別限定，可以用通常的重結(jié)晶操作方法進(jìn)行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機(jī)溶劑中加熱溶解后慢慢冷卻析晶，結(jié)晶完成后，經(jīng)過(guò)濾干燥，即可得到所需要的結(jié)晶。需特別說(shuō)明的是，所濾取的結(jié)晶體通常在減壓下，在30～100℃左右，優(yōu)選在40～60℃加熱條件下進(jìn)行減壓真空干燥，就能達(dá)到去除重結(jié)晶溶劑的效果。

通過(guò)差示掃描熱分析(DSC)、X-衍射圖譜測(cè)定，對(duì)得到的式(I)所示化合物結(jié)晶體進(jìn)行了晶型研究，同時(shí)對(duì)所得結(jié)晶的溶劑殘留進(jìn)行了檢測(cè)。

按照本發(fā)明的方法制備的式(I)所示化合物I型結(jié)晶不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國(guó)家藥典規(guī)定的有關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品殘留溶劑的限量要求，因而本發(fā)明的結(jié)晶可以較好地作為醫(yī)藥活性成分使用。

經(jīng)研究表明，本發(fā)明制備的式(I)所示化合物的I型結(jié)晶在光照、高溫、高濕的條件下穩(wěn)定性良好，且在研磨、壓力和受熱等條件下，晶型穩(wěn)定性良好，能夠滿足生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存的藥用要求，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可重復(fù)可控，能夠適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明另一方面提供了含有式(I)所示化合物I型結(jié)晶的藥物組合物，在某些實(shí)施方式中，藥用組合物包含式(I)所示化合物結(jié)晶和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的式(I)所示化合物的I型結(jié)晶或本發(fā)明的藥物組合物在制備治療與GPR40激動(dòng)劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途；所述疾病優(yōu)選糖尿病。

附圖說(shuō)明

圖1是式(I)所示化合物I型結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖譜。

圖2是式(I)所示化合物I型結(jié)晶的DSC圖譜。

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。

實(shí)驗(yàn)所用的測(cè)試儀器

1、DSC譜

儀器型號(hào)：Mettler Toledo DSC 1Staree System

吹掃氣：氮?dú)?/p>

升溫速率：10.0℃/min

溫度范圍：40～250℃

2、X-射線衍射譜

儀器型號(hào)：Bruker D8Focus X-射線粉末衍射儀

射線：?jiǎn)紊獵u-Kα射線(λ＝1.5406)

掃描方式：θ/2θ，掃描范圍：2～40^o

電壓：40KV，電流：40mA

實(shí)施例1

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按WO2013104257A1公開方法制備)，加入4ml乙酸乙酯加熱溶解，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至油狀物(約1ml)，于加熱攪拌條件下，加入5ml異丙醚，再自然冷卻攪拌析晶，過(guò)濾，干燥，得到產(chǎn)物928mg，收率92.8％。X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中4.96(17.79)，12.11(7.30)，13.12(6.75)，14.84(5.97)，16.02(5.53)，16.61(5.33)，18.20(4.87)，19.67(4.51)，20.83(4.26)，21.81(4.07)，22.29(3.99)，22.76(3.91)，24.36(3.65)，24.88(3.58)，25.45(3.50)26.16(3.40)，27.17(3.28)，27.94(3.19)，32.10(2.79)，33.00(2.71)，34.39(2.61)和37.39(2.40)處有特征峰。DSC譜圖見圖2，在133℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為I晶型。

實(shí)施例2

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml甲醇，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體813mg，收率為81.3％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例3

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml乙醇，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體820mg，收率為82.0％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例4

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml異丙醇，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體833mg，收率為83.3％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例5

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入3ml乙酸乙酯，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體473mg，收率為47.3％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例6

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入5ml丙酮，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體537mg，收率為53.7％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例7

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml乙腈，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體741mg，收率為74.1％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例8

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml異丙醚，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體813mg，收率為81.3％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例9

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入16ml甲基叔丁基醚，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體602mg，收率為60.2％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例10

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入7ml 90％乙醇，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體823mg，收率為82.3％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例11

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入9ml丙酮/水(1:1)，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體670mg，收率為67.0％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例12

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入3ml乙酸乙酯/異丙醚(1:1)，加熱溶清，繼續(xù)回流10分鐘，冷卻，析晶，抽濾，干燥得固體525mg，收率為52.5％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例13

取(1.0g，2.1mmol)式(I)所示化合物(按實(shí)施例1制備)加入到25ml單口瓶中，加入4.8ml乙酸乙酯，加熱回流溶清，然后加入4ml預(yù)熱好的正己烷，加熱繼續(xù)回流10min，冷卻，攪拌析晶，抽濾，干燥得固體862mg，收率為86.2％。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射和DSC圖譜經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為I晶型。

實(shí)施例14

將實(shí)施例1所得的I型結(jié)晶產(chǎn)物樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)，加熱(40℃，60℃)，高濕(RH75％，RH90％)條件下樣品的穩(wěn)定性。考察取樣時(shí)間為5天和10天，HPLC檢測(cè)純度見表1。

表1、式(I)所示化合物I晶型樣品的穩(wěn)定性比較

穩(wěn)定性考察結(jié)果表明式(I)所示化合物I型結(jié)晶在敞口放置的條件下，經(jīng)光照、高溫和高濕條件下的穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)，光照、高濕、高溫對(duì)其影響不大。

實(shí)施例15

將按實(shí)施例1方法制得的式(I)所示化合物I型結(jié)晶進(jìn)行研磨、加熱及壓片處理，研究結(jié)果表明晶型穩(wěn)定，詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)參見下表2。

表2、式(I)所示化合物I晶型特殊穩(wěn)定性研究