本發(fā)明涉及樹豆酮酸A結(jié)構(gòu)類似物及其組合物，還涉及所述化合物在降糖降脂方面的應(yīng)用。發(fā)明背景糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一種與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的全身性慢性分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足而引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂。其主要特點(diǎn)是高血糖和尿糖，臨床上常伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)病變及眼部病變?nèi)绨變?nèi)障、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥。隨著生活水平的不斷提高，糖尿病的患病率呈快速上升趨勢(shì)，已成為危害人類健康的第三大慢性病。而中國(guó)已經(jīng)躍居成為世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，2013年中國(guó)糖尿病患者人數(shù)就高達(dá)1.14億，每百人中就有近10個(gè)人是糖尿病患者。2010年全球糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)344.3億美元，近五年復(fù)合增長(zhǎng)率為12.7％，顯著高于其他疾病用藥市場(chǎng)同期增速。2013年中國(guó)糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)173.3億元，預(yù)計(jì)2018年糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到341.4億元。因此，糖尿病的防治是國(guó)際糖尿病界研究的重大課題，尋找有效治療糖尿病及其并發(fā)癥的方法及手段刻不容緩。糖尿病在臨床上分為1型和2型，其中2型糖尿病占整個(gè)糖尿病患者比例的90％以上。胰島素抵抗是2型糖尿病的重要病因和顯著特征。改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性是治療2型糖尿病的有效手段之一。近年來獻(xiàn)報(bào)道PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)抑制劑同樣能改善胰島素抵抗，具有顯著的降血糖作用同時(shí)又能避免水鈉潴留、體重增加、心血管毒性等一系列副作用Antidiabeticactionsofanon-agonistPPARγligandblockingCdk5-mediatedphosphory-lation[J].Nature,477:477-481.AnERK/Cdk5axiscontrolsthediabetogenicactionsofPPARγ[J].Nature,517:391-393.Design,synthesis,andbiologicalevaluationofindolebiphenylcarboxylicacidsasPPARγantagonists[J].ACSMedicinalChemistryLetter,6(9):998-1003.)。由此說明PPARγ抑制劑將是胰島素增敏劑研究的一個(gè)極具潛力的研究方向。PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)屬于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶家族，通過對(duì)胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化作用，對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，使胰島素受體無法與胰島素結(jié)合，進(jìn)而引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病。是公認(rèn)的一個(gè)新穎的糖尿病和肥胖癥治療靶點(diǎn)(PTP1Basadrugtarget:recentdevelopmentsinPTP1Binhibitordiscovery[J].Drugdiscoverytoday,12(9-10):373-381.Naturalandsemisyntheticproteintyrosinephosphatase1B(PTP1B)inhibitorsasanti-diabeticagents[J].RSCAdvances,5(60):48822-48834.)。PTP1B抑制劑在體內(nèi)外藥理實(shí)驗(yàn)中，均可以促進(jìn)胰島素抵抗和脂肪代謝異常的改善，是胰島素增敏劑的另一個(gè)重要研究方向。研究發(fā)現(xiàn)從樹豆葉中提取分離的化合物樹豆酮酸A具有PPARγ和PTP1B抑制劑活性，并能在蛋白水平抑制PTP1B的表達(dá)，具有顯著的胰島素增敏活性。鑒于此，樹豆酮酸A在治療糖尿病及其他心血管疾病方面有巨大的潛力，因而受到廣泛關(guān)注，比如，專利CN102670576A中提到樹豆酮酸A可治療或改善糖尿病伴高脂血癥。但目前樹豆酮酸A主要采用注射給藥，而患者對(duì)注射給藥的方式依從性差。改善其溶解性也是目前樹豆酮酸A的研究方向。本發(fā)明以樹豆酮酸A作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行多位點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到多個(gè)系列類似物，經(jīng)人肝HepG2細(xì)胞促葡萄糖消耗活性試驗(yàn)測(cè)試，結(jié)果表明所合成類似物具有很好的促糖消耗活性。經(jīng)PAMPA(平行人造膜滲透性測(cè)定法)測(cè)定其口服給藥后體內(nèi)的吸收，結(jié)果表明所合成的類似物具有較好的吸收。因此，本發(fā)明所保護(hù)樹豆酮酸A類似物具有應(yīng)用于2型糖尿病治療方面的巨大潛力。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明首次合成了大量具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)骨架的新型化合物，并對(duì)合成得到的樹豆酮酸類類似物進(jìn)行藥理作用活性篩選；同時(shí)，本發(fā)明的目的在于公開了一類樹豆酮酸類類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療糖尿病方面的用途；本發(fā)明的另一目的在于公開包含此類樹豆酮酸類類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(I)或式(II)所示的結(jié)構(gòu)，或如式(I)或式(II)所示的結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：其中，R1是H、羥基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下結(jié)構(gòu)式：R2和R3各自獨(dú)立地為H、烯丙基、異戊烷基、或丙基，或R2和R3各自獨(dú)立地代表以下結(jié)構(gòu)式：且R1、R2和R3中至少有一個(gè)為(a)～(l)所代表的任一結(jié)構(gòu)式；各R4獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、R7-S(＝O)2O-、或R7a-S(＝O)2NH-；R5是羥基、烷氧基、或-NR6R6a；Z是O或NR6；各R6和R6a獨(dú)立地為H、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳基烷基；各R7和R7a獨(dú)立地為H、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳基烷基；和n是0、1、2、3或4；其中，式(I)所代表化合物不為：6-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸，和4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸；式(II)所代表化合物不為：8-羥基-6-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-異苯并吡喃-1-酮，和6,8-二甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-異苯并吡喃-1-酮。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的化合物，其中，R1是H、羥基、甲氧基或乙氧基，或R1代表以下結(jié)構(gòu)式：在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的化合物，其中，各R4獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、或C1-4烷氧基。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的化合物，其中，R5是羥基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的化合物，其中，各R6和R6a獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9雜芳基、或C1-9雜芳基C1-4烷基；各R7和R7a獨(dú)立地為H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9雜芳基、或C1-9雜芳基C1-4烷基。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物，以及藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述的附加治療劑選自DPP-IV抑制劑的抗糖尿病藥物、雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、αP2抑制劑、PPARα/γ雙激活劑、SGLT-2抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖-6-磷酸酶抑制劑、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸或其衍生物、膽汁酸螯合物或其組合。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅素他汀或其組合。另一方面，本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明所述化合物或藥物組合物來制備用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油三酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血或中性粒細(xì)胞減少。所述藥學(xué)上可接受的鹽是指其羧基或氨基與相應(yīng)的堿反應(yīng)所形成的鹽，這些鹽選自：鉀鹽，鈉鹽等，其制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的常規(guī)方法。本發(fā)明所公開的藥物組合物包含本發(fā)明所述的化合物，以及藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。所述“組合物”是指通過將一種以上物質(zhì)或組分混合而成的產(chǎn)品；所述“藥學(xué)上可以接受的載體”是指藥學(xué)上可以接受的物質(zhì)，組合物或載體，如：填充劑，賦形劑，稀釋劑。術(shù)語“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。其中一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，等等。所述烷氧基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“鹵素原子”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。術(shù)語“取代或未取代的氨基”表示異戊烯基、香葉基、烷基基團(tuán)通過氮原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說明，所述烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子。其中一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，等等。所述烷基基團(tuán)可以獨(dú)立地未被取代或被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。下面簡(jiǎn)寫詞的使用貫穿本發(fā)明：CDC13氘代氯仿DMFN,N'-二甲基甲酰胺FBS胎牛血清THF四氫呋喃DMFN,N-二甲基甲酰胺LDA二異丙基氨基鋰h小時(shí)mL毫升mol摩爾g克V體積本發(fā)明所公開的樹豆酮酸類類似物選自如下化合物：具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：2,4-二羥基-6-甲基苯甲酸乙酯氮?dú)獗Ｗo(hù)下，60％氫化鈉(8.00g，0.20mol)混懸于無水THF(200mL)中，冰浴下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.00g，0.20mol)，加畢室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)液冷卻至-78℃，緩慢加入2.5mol/L正丁基鋰(80mL，0.20mol)。隨后，緩慢升溫至回流反應(yīng)12h。冷卻至室溫，用20％冷凍12mol/L鹽酸淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，30℃以下減壓濃縮得到褐色油狀物，加入飽和碳酸氫鈉(150mL)靜置1d后酸化，用乙酸乙酯萃取(200mL×5)，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(200mL×3)洗、水(200mL×3)洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕褐色固體7.50g。柱層析V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1得14.12g白色固體，收率71.8％。實(shí)施例2:2-羥基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯取2,4-二羥基-6-甲基苯甲酸乙酯(8.50g，0.04mol)，溶于干燥的丙酮(120mL)中，加入無水碳酸鉀(23.91g，0.17mol)、碘甲烷(3.20mL，0.05mol)，室溫反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用丙酮洗滌，后將濾液常壓蒸餾，蒸餾后的物質(zhì)用乙酸乙酯(100mL)溶解，后用水(100mL×3)洗，飽和氯化鈉(100mL×3)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕色固體。以V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:3進(jìn)行柱層析，得6.47g白色固體，收率71％。實(shí)施例3：2-異戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯取2-羥基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(6.47g，0.03mol)，溶于DMF(30mL)中，加入無水碳酸鉀(16.98g，0.12mol)、異戊烯基溴(4.26mL，0.03mol)，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)畢加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用水(100mL×3)洗，飽和氯化鈉溶液(100mL×3)洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝30:1進(jìn)行柱層析，得5.45g無色油狀物，收率63.6％。實(shí)施例4：6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-異戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1)取新制無水THF(40mL)，加入到帶有橡膠塞，溫度計(jì)的150mL三頸瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-78℃，注射器加入2mol/L二異丙基氨基鋰(LDA)溶液(8.51mL,0.01mol)，攪拌10min，控溫-78℃滴加溶有(3.95g，0.01mol)2-異戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯的THF溶液(6mL)，加畢，繼續(xù)攪拌10min，維持溫度緩慢滴加溶有(3.14g，0.01mol)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶液(6mL)，加畢，繼續(xù)反應(yīng)1h。加入20％冷凍12mol/L鹽酸淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用水(100mL×3)洗、飽和氯化鈉(100mL×3)洗、硫酸鈉干燥，減壓濃縮，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1柱層析，得2.00g黃色固體。收率35.2％。實(shí)施例5：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸乙酯(化合物2和化合物3)取化合物1(1.32g，0.003mol)，用干燥二氯甲烷(10ml)溶解，溶劑加入蒙脫土k10(5.00g)，室溫反應(yīng)。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液抽濾，濾餅用二氯甲烷(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1柱層析，得6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物2)0.32g，收率24.2％；得6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸乙酯(化合物3)0.30g，收率22.7％?；衔?：ESI-MS:m/z423.1[M+Na]+?；衔?：ESI-MS:m/z423.1[M+Na]+。實(shí)施例6：3-(4-氟苯基)-7-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物4)取化合物2(0.05g，0.12mmol)，用DMF(2mL)溶解，溶劑加入無水碳酸鉀(0.07g，0.49mmol)，室溫反應(yīng)，得固體0.04g，收率90.9％。ESI-MS:m/z377.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.23(s,1H),7.82–7.77(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(s,1H),6.51(s,1H),5.03(s,1H),3.89(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.83(s,3H),1.67(s,3H)。實(shí)施例7：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物5)取化合物2(0.06g，0.15mmol)，用乙醇(3mL)、水(4mL)溶解，加入氫氧化鉀(0.04g，0.75mmol)，回流5h，反應(yīng)畢，用20％鹽酸淬滅反應(yīng)，析出固體，抽濾，干燥得固體0.04g，收率71.7％。ESI-MS:m/z395.1[M+Na]+。實(shí)施例8：3-(4-氟苯基)-5-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物6)以化合物3替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率90.0％。ESI-MS:m/z377.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.16(s,1H),7.83–7.76(m,2H),7.17–7.07(m,2H),6.80(s,1H),6.43(s,1H),5.19(s,1H),3.92(d,J＝0.9Hz,3H),3.38(d,J＝7.1Hz,2H),1.78(s,3H),1.66(s,3H)。實(shí)施例9：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸(化合物7)以化合物3替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.2％。ESI-MS:m/z395.1[M+Na]+。實(shí)施例10：3-(4-氟苯基)-7-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物8)取化合物2(0.1g，0.25mmol)，用DMF(3mL)溶解，溶劑加入無水碳酸鉀(0.13g，0.99mmol)，碘甲烷(0.02mL，0.3mmol)室溫反應(yīng)，得固體0.07g，收率79.3％。實(shí)施例11：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-3-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物9)以化合物8替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率70.0％。實(shí)施例12：3-(4-氟苯基)-5-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物10)以化合物8替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。實(shí)施例13：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-5-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物11)以化合物10替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。實(shí)施例14：6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-異戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物12)以4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率48.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),4.29(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.76(s,3H),1.71(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。實(shí)施例15：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸乙酯(化合物13和化合物14)以化合物12替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物13收率35.1％，化合物14收率25.0％?；衔?3：ESI-MS:m/z439.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.49–7.47(m,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.20(s,1H),4.54(s,2H),4.06(q,J＝8.8Hz,2H),3.83(d,J＝1.6Hz,3H),3.34(d,J＝7.0Hz,2H),1.76(s,3H),1.65(s,3H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)?；衔?4：ESI-MS:m/z439.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.69–11.65(m,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),6.45(s,1H),4.90(s,1H),4.62(s,2H),4.11–4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.20(d,J＝6.2Hz,2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),0.93–0.84(m,3H)。實(shí)施例16：3-(4-氯苯基)-7-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物15)以化合物13替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.6％。實(shí)施例17：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物16)以化合物13替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率72.0％。實(shí)施例18：3-(4-氯苯基)-5-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物17)以化合物14替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率99.7％。ESI-MS:m/z393.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.22(s,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.52(s,1H),5.03(s,1H),3.89(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.83(d,J＝0.7Hz,3H),1.67(d,J＝1.2Hz,3H)。實(shí)施例19：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸(化合物18)以化合物14替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率70.8％。ESI-MS:m/z411.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.09(s,1H),7.56(t,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(t,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.91(t,J＝8Hz,1H),4.31(d,J＝0.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.28(dd,J＝44.0,11.7Hz,2H),3.13(dd,J＝47.7,11.7Hz,2H),1.67(s,3H),1.63(s,3H)。實(shí)施例20：3-(4-氯苯基)-7-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物19)以化合物13替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率82.0％。實(shí)施例21：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-3-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物20)以化合物19替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率75.2％。實(shí)施例22：3-(4-氯苯基)-5-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物21)以化合物14替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率82.3％。實(shí)施例23：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-5-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物22)以化合物21替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率72.0％。實(shí)施例24：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-異戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物23)以2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率42.0％。ESI-MS:m/z925.2[2M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),6.39(d,J＝2.3Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.49(d,J＝6.6Hz,2H),4.27(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.74(s,3H),1.69(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。實(shí)施例25：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸乙酯(化合物24和化合物25)以化合物23替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物24收率30.0％，化合物25收率24.6％?；衔?4：ESI-MS:m/z925.0[2M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.63(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.20(s,1H),4.58(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.35(d,J＝7.1Hz,2H),1.77(s,3H),1.67(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)?；衔?5：ESI-MS:m/z925.0[2M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.46(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.47(s,1H),4.92(s,1H),4.69(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.26(d,J＝6.0Hz,2H),1.61(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。實(shí)施例26：3-(2,4-二氯苯基)-7-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物26)以化合物24替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.5％。ESI-MS:m/z833.0[2M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.16(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.47(s,1H),5.20(s,1H),3.94(s,3H),3.41(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(s,3H),1.68(s,3H)。實(shí)施例27：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物27)以化合物24替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.6％。ESI-MS:m/z446.0[M+Na]+。實(shí)施例28：3-(2,4-二氯苯基)-5-異戊烯基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物28)以化合物25替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率96.6％。ESI-MS:m/z833.0[2M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.21(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.58(s,1H),5.04(s,1H),3.92(s,3H),3.42(d,J＝6.7Hz,2H),1.78(s,3H),1.67(s,3H)。實(shí)施例29：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸(化合物29)以化合物25替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.6％。實(shí)施例30：3-(2,4-二氯苯基)-7-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物30)以化合物24替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。實(shí)施例31：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-3-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物31)以化合物30替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.5％。實(shí)施例32：3-(2,4-二氯苯基)-5-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物32)以化合物25替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率81.0％。實(shí)施例33：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-5-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物33)以化合物32替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率78.0％。實(shí)施例34：6-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-異戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物34)以N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率42.2％。實(shí)施例35：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-3-異戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-異戊烯基苯甲酸乙酯(化合物35和化合物36)以化合物34替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物35收率41.1％，化合物36收率38.0％。實(shí)施例36：3-苯基-7-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物37)以化合物35替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率84.0％。HRMS(M+H)+：351.16。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.85(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),5.15(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.42(d,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。實(shí)施例37：6-(2-苯基-2氧代乙基)-3-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物38)以化合物37替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率71.5％。HRMS(M-H)-：367.16。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.09(s,1H),8.04(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),7.62-7.49(m,1H),7.51-7.39(m,2H),6.61(d,J＝6.7Hz,1H),5.15(dd,J＝6.7,5.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.86(dd,J＝6.9,3.7Hz,6H),3.33(t,J＝14.4Hz,2H),1.84-1.70(m,3H),1.72-1.60(m,3H)。實(shí)施例38：3-苯基-5-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物39)以化合物36替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。HRMS(M+H)+：351.16。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.92-7.78(m,2H),7.51-7.35(m,3H),6.96(s,1H),6.50(s,1H),5.06(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.48(d,J＝6.8Hz,2H),1.85(d,J＝0.7Hz,3H),1.68(d,J＝1.1Hz,3H)。實(shí)施例39：6-(2-苯基-2氧代乙基)-5-異戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物40)以化合物39替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率70.0％。實(shí)施例40：6-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-香葉氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物41)以N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，以2-香葉氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯代替2-異戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率48.0％。實(shí)施例41：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸乙酯(化合物42和化合物43)以化合物41替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物42收率35.0％，化合物43收率33.3％。實(shí)施例42：3-苯基-7-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物44)以化合物42替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率93.0％。實(shí)施例43：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸(化合物45)以化合物42替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率70.0％。實(shí)施例44：3-苯基-5-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物46)以化合物43替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率88.0％。實(shí)施例45：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸(化合物47)以化合物43替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率71.2％。實(shí)施例46：3-苯基-7-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物48)以化合物42替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率84.0％。實(shí)施例47：6-(2-苯基-2氧代乙基)-3-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物49)以化合物48替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率89.5％。實(shí)施例48：3-苯基-5-異戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物50)以化合物43替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率83.3％。實(shí)施例49：6-(2-苯基-2氧代乙基)-5-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物51)以化合物50替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率90.0％。實(shí)施例50：6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-香葉氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物52)以2-香葉氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯代替2-異戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率42.0％。實(shí)施例51：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸乙酯(化合物53和化合物54)以化合物52替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物53收率28.3％，化合物54收率24.0％。實(shí)施例52：3-(4-氟苯基)-7-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物55)以化合物53替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率95.0％。實(shí)施例53：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸(化合物56)以化合物53替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率70.0％。實(shí)施例54：3-(4-氯苯基)-5-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物57)以化合物54替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率92.0％。實(shí)施例55：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸(化合物58)以化合物54替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率72.0％。實(shí)施例56：3-(4-氟苯基)-7-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物59)以化合物53替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率79.0％。實(shí)施例57：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-3-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物60)以化合物59替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率86.7％。實(shí)施例58：3-(4-氟苯基)-5-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物61)以化合物54替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率81.0％。實(shí)施例59：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-5-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物62)以化合物61替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率88.0％。實(shí)施例60：6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-香葉氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物63)以4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例40的方法制備得標(biāo)題化合物，收率45.8％。實(shí)施例61：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸乙酯(化合物64和化合物65)以化合物63替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物64收率38.5％，化合物65收率36.0％。實(shí)施例62：3-(4-氯苯基)-7-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物66)以化合物64替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.0％。實(shí)施例63：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸(化合物67)以化合物64替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率85.0％。實(shí)施例64：3-(4-氯苯基)-5-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物68)以化合物65替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率96.0％。實(shí)施例65：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸(化合物69)以化合物65替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。實(shí)施例66：3-(4-氯苯基)-7-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物70)以化合物64替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率76.0％。實(shí)施例67：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-3-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物71)以化合物70替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率90.0％。實(shí)施例68：3-(4-氯苯基)-5-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物72)以化合物65替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率79.2％。實(shí)施例69：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-5-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物73)以化合物72替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率92.0％。實(shí)施例70：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-香葉氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物74)以2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例40的方法制備得標(biāo)題化合物，收率40.0％。實(shí)施例71：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸乙酯(化合物75和化合物76)以化合物74替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物75收率40.0％，化合物76收率36.0％。實(shí)施例72：3-(2,4-二氯苯基)-7-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物77)以化合物75替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率96.0％。實(shí)施例73：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-3-香葉基-4-甲氧基苯甲酸(化合物78)以化合物75替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率97.0％。實(shí)施例74：3-(2,4-二氯苯基)-5-香葉基-6-甲氧基-8-羥基苯并吡喃-1-酮(化合物79)以化合物76替代化合物2，按照實(shí)施例6的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率98.0％。實(shí)施例75：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羥基-4-甲氧基-5-香葉基苯甲酸(化合物80)以化合物76替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率95.0％。實(shí)施例76：3-(2,4-二氯苯基)-7-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物81)以化合物75替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率83.0％。實(shí)施例77：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-3-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物82)以化合物81替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率81.0％。實(shí)施例78：3-(2,4-二氯苯基)-5-香葉基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物83)以化合物76替代化合物2，按照實(shí)施例10的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率80.0％。實(shí)施例79：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-5-香葉基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物84)以化合物83替代化合物2，按照實(shí)施例7的方法制備得到標(biāo)題化合物，收率78.0％。實(shí)施例80：2-苯基-5-甲氧基-7-異戊烯氧基-8-羥基喹啉(化合物85)以苯甲腈代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照實(shí)施例4的方法制備得標(biāo)題化合物，收率59.0％。EI-MS:m/z335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.68(s,3H),1.70(s,3H),3.81(s,3H),4.63(d,J＝2.0Hz,2H),5.48-5.51(m,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(s,1H),7.34-7.43(m,3H),7.57-7.60(m,2H)。實(shí)施例81：2-苯基-5-甲氧基-6-異戊烯基-7,8-二羥基喹啉和2-苯基-4-異戊烯基-5-甲氧基-7,8-二羥基喹啉(化合物86和化合物87)以化合物85替代化合物1，按照實(shí)施例5的方法制備得到標(biāo)題化合物，化合物86收率48.0％，化合物87收率43.2％。化合物86：EI-MS:m/z335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.61(s,3H),1.76(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),5.01-5.05(m,1H),6.47(s,1H),6,78(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.48(m,3H),7.58-7.61(m,2H),10.0(s,1H),12.6(s,1H)。化合物87：EI-MS:m/z335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.62(s,3H),1.75(s,3H),3.34(d,J＝6.8Hz,1H),3.84(s,3H),5.17-5.20(m,1H),6.41(s,1H),6,65(d,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.62-7.64(m,2H),10.6(s,1H),12.4(s,1H)。通過以下實(shí)驗(yàn)來說明本發(fā)明通式Ⅰ、Ⅱ代表的化合物在治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。生物活性測(cè)定：HepG2細(xì)胞是一種與人肝細(xì)胞表型極為相似的肝胚胎瘤細(xì)胞株，它基本保留了正常肝細(xì)胞的胰代謝反應(yīng)，能全面模擬肝細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境中葡萄糖的攝入和消耗。降糖藥物可增加HepG2細(xì)胞的葡萄糖消耗量。因此，可利用受試藥物影響HepG2細(xì)胞葡萄糖消耗能力，評(píng)價(jià)其胰島素增敏活性。將HepG2細(xì)胞用含10％胎牛血清的高糖型DMEM培養(yǎng)基于37℃、5％CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育，隔天更換新鮮培養(yǎng)液，2～3天傳代1次。實(shí)驗(yàn)時(shí)，HepG2細(xì)胞接種于96孔板，并設(shè)無細(xì)胞空白對(duì)照孔。待細(xì)胞生長(zhǎng)至70～80％融合，棄去原培養(yǎng)基，用PBS緩沖液洗2遍，換上含0.2％BSA、1nM胰島素的無血清1640培養(yǎng)液，分組加藥。設(shè)無細(xì)胞空白對(duì)照組、無受試藥物正常對(duì)照組、二甲雙胍陽性對(duì)照組(終濃度為10μmol/L)和不同受試化合物對(duì)照組，每組設(shè)3個(gè)以上復(fù)孔。作用24h后，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定每孔培養(yǎng)液的葡萄糖含量。完成葡萄糖含量測(cè)定后，細(xì)胞用10％三氯醋酸固定1小時(shí)，用雙蒸水洗滌并干燥后，每孔加入100μlSRB溶液(4mg/mL)，室溫染色20分鐘，再用1％醋酸洗滌，干燥。每孔加入100μl10mMTris溶液使SRB溶解。于515nm處用酶標(biāo)儀檢，來反映細(xì)胞增殖狀況，以校正細(xì)胞接種數(shù)目及化合物毒性等綜合因素造成的實(shí)驗(yàn)誤差。最后計(jì)算各組葡萄糖消耗量與空白對(duì)照組比較的增加百分率，再計(jì)算樣品促進(jìn)葡萄糖的消耗量即可評(píng)價(jià)受試化合物的降糖活性。取如表1所示的化合物進(jìn)行HepG2細(xì)胞活性測(cè)試，并與二甲雙胍作對(duì)比，結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物增加葡萄糖消耗的最大作用比二甲雙胍更強(qiáng)。表1.受試化合物對(duì)人肝HepG2細(xì)胞24h葡萄糖消耗的影響(n＝3)，作用濃度10-5MPAMPA作為藥物被動(dòng)滲透模型，其主要結(jié)構(gòu)是將兩塊96孔(孔徑為0.45μm)的濾板將卵磷脂等磷脂溶液夾在板中間的疏水性支架上，形成仿生細(xì)胞膜，上層的藥物供體溶液池和下層的藥物接受溶液池組裝成三明治式的結(jié)構(gòu)，利用這種裝置研究藥物的滲透特性。取如表2所示的化合物進(jìn)行PAMPA測(cè)試，并與樹豆酮酸A作對(duì)比，結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物滲透性比樹豆酮酸A更好。表2.受試化合物的藥物滲透性系數(shù)(Pe)化合物樹豆酮酸A化合物10化合物37Pe×10-6㎝/s0.11±0.152.40±0.380.21±0.15本發(fā)明化合物在生物活性篩選試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的胰島素增敏活性，因此可用于制備抗糖尿病藥物，也為開發(fā)安全性較高的抗2型糖尿病胰島素增敏劑奠定了一定的基礎(chǔ)。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，任何未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3