以引用方式并入任何優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)例如在與本申請(qǐng)一起提交的申請(qǐng)數(shù)據(jù)表或請(qǐng)求中標(biāo)識(shí)了國外或國內(nèi)優(yōu)先權(quán)要求的任何和所有申請(qǐng)，根據(jù)37cfr1.57和細(xì)則4.18和20.6以引用方式并入本文。本申請(qǐng)涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本文公開的是核苷酸類似物、包括一種或多種核苷和/或核苷酸類似物的藥物組合物以及合成它們的方法。本文還公開了單獨(dú)用核苷和/或核苷酸類似物、或者用它們與一種或多種其它治療劑的聯(lián)合療法治療疾病和/或病癥的方法。
背景技術(shù)：
：核苷類似物是一類已被證實(shí)既能在體外又能在體內(nèi)發(fā)揮抗病毒和抗癌活性的化合物，因此成為治療病毒感染的廣泛研究主題。核苷類似物通常是治療上無活性的化合物，其通過宿主或病毒酶轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的活性抗代謝物，活性抗代謝物繼而可抑制參與病毒或細(xì)胞增殖的聚合酶?；罨ㄟ^多種機(jī)制發(fā)生，諸如添加一個(gè)或多個(gè)磷酸基團(tuán)和/或與其它代謝過程組合。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文所公開的一些實(shí)施方案涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文公開的一些實(shí)施方案涉及改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的方法，該方法可包括向識(shí)別為感染小核糖核酸病毒的受試者施用有效量的一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者包括一種或多種式(i)的化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的其它實(shí)施方案涉及使用一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制造用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的藥物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者包括一種或多種式(i)的化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染。本文公開的一些實(shí)施方案涉及改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的方法，該方法可使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的其它實(shí)施方案涉及使用本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)制造用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的藥物，其可包括使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可通過使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物，改善和/或治療小核糖核酸病毒感染。本文公開的一些實(shí)施方案涉及抑制小核糖核酸病毒復(fù)制的方法，該方法可使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所述的其它實(shí)施方案涉及使用本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)制造用于抑制小核糖核酸病毒復(fù)制的藥物，其可包括使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可通過使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物，抑制小核糖核酸病毒的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，小核糖核酸病毒可選自鼻病毒、甲型肝炎病毒、柯薩奇病毒和腸道病毒。具體實(shí)施方式小核糖核酸病毒(picornaviridae)家族內(nèi)的病毒為無包膜的正義單鏈球形rna病毒，帶有一個(gè)二十面體衣殼。小核糖核酸病毒基因組長約7-8千堿基，并且具有一個(gè)ires(內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)，internalribosomalentrysite)。這些病毒在3’末端聚腺苷酸化，并且在5’末端具有一個(gè)vpg蛋白取代帽子。小核糖核酸病毒(picornaviridae)家族內(nèi)的病毒屬包括口蹄疫病毒(aphthovirus)、aquamavirus、禽肝病毒(avihepatovirus)、心病毒(cardiovirus)、cosavirus、dicipivirus、腸道病毒(enterovirus)、馬鼻炎病毒(erbovirus)、肝病毒(hepatovirus)、嵴病毒(kobuvirus)、megrivirus、雙?？虏《?parechovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、賽利病毒(salivirus)、薩佩羅病毒(sapelovirus)、塞內(nèi)卡病毒(senecavirus)、捷申病毒(teschovirus)和震顫病毒(tremovirus)。腸道病毒通過糞口途徑傳播和/或經(jīng)由呼吸道飛沫空氣傳播，并且是高傳染性的。腸道病毒屬包括多個(gè)種屬，包括：腸道病毒a、腸道病毒b、腸道病毒c、腸道病毒d、腸道病毒e、腸道病毒f、腸道病毒g、腸道病毒h、腸道病毒j、鼻病毒a、鼻病毒b和鼻病毒c。在前述腸道病毒的種屬中有以下血清型：脊髓灰質(zhì)炎病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、埃柯病毒和腸道病毒。鼻病毒引起常見的感冒。鼻病毒的得名是因?yàn)樗鼈兺ㄟ^呼吸途徑傳播并在鼻中復(fù)制。一個(gè)人一生中可能感染多種鼻病毒，這是因?yàn)閷?duì)每個(gè)血清型的免疫發(fā)展。因此，每個(gè)血清型可引起一次新感染。甲型肝炎感染是甲型肝炎病毒感染的結(jié)果。肝病毒通過糞口途徑傳播。傳播可發(fā)生在人與人之間，通過攝入受污染的食物或水、或者直接接觸感染者來傳播。雙?？虏《景ㄈ穗p埃柯病毒1(?？虏《?2)、人雙埃柯病毒2(?？虏《?3)、人雙?？虏《?、人雙?？虏《?、人雙?？虏《?和人雙埃柯病毒6。定義除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。除非另有說明，否則本文引用的所有專利、申請(qǐng)、已公開的申請(qǐng)和其它公開均以引用方式全文并入。在本文的術(shù)語存在多個(gè)定義的情況下，除非另有說明，否則以該部分中的術(shù)語為準(zhǔn)。如本文所用，任何“r”基團(tuán)(諸如但不限于r1a、r2a、r3a、r4a、r5a、r6a、r7a、r8a、r9a、r10a、r11a、r12a、r13a、r14a、r15a、r16a、r17a、r18a、r19a、r20a、r21a、r22a、r23a、r24a、r25a、r26a、r27a、r28a、r29a、r30a、r31a、r32a、r33a、r34a、r35a、r36a、r37a和r38a)表示可連接到所指示的原子的取代基。r基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如果兩個(gè)“r”基團(tuán)被描述為“結(jié)合在一起”，則r基團(tuán)和它們所連接的原子可形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)。例如但不限于，如果nrarb基團(tuán)的ra和rb被表示為“結(jié)合在一起”，則意味著它們彼此共價(jià)結(jié)合形成環(huán)：此外，作為替代，如果兩個(gè)“r”基團(tuán)被描述為與它們所連接的原子“結(jié)合在一起”形成環(huán)，則r基團(tuán)不限于前面定義的變量或取代基。每當(dāng)基團(tuán)被描述為“任選地被取代”時(shí)，該基團(tuán)可以是未被取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)所指示的取代基取代。同樣，當(dāng)基團(tuán)被描述為“未被取代或被取代”，如果是被取代，則取代基可選自一個(gè)或多個(gè)所指示的取代基。如果沒有指示取代基，則意味著所指示的“任選地被取代的”或“被取代的”基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，該一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)單獨(dú)且獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環(huán)基(烷基)、羥基、烷氧基、?；⑶杌?、鹵素、硫代羰基、o-氨甲?；?、n-氨甲?；?、o-硫代氨甲?；?、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、s-磺酰胺基、n-磺酰胺基、c-羧基、o-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、疊氮基、硝基、甲硅烷基、亞氧硫基、亞磺酰基、磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲磺酰基、三鹵代甲磺酰氨基、氨基、單取代的氨基基團(tuán)和雙取代的氨基基團(tuán)。如本文所用，“ca至cb”(其中“a”和“b”為整數(shù))是指烷基、烯基或炔基基團(tuán)中的碳原子數(shù)，或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團(tuán)的環(huán)中的碳原子數(shù)。也就是說，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)、環(huán)烯基的環(huán)、芳基的環(huán)、雜芳基的環(huán)或雜環(huán)基的環(huán)可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)個(gè)碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基團(tuán)是指具有1至4個(gè)碳的所有烷基基團(tuán)，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果沒有指定有關(guān)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)的“a”和“b”，則假定為這些定義中描述的最寬范圍。如本文所用，“烷基”是指包含完全飽和的(無雙鍵或三鍵)烴基團(tuán)的直鏈或支鏈烴鏈。烷基基團(tuán)可具有1至20個(gè)碳原子(在本文中出現(xiàn)時(shí)，諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指給定范圍中的每個(gè)整數(shù)；例如，“1至20個(gè)碳原子”是指該烷基基團(tuán)可由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等組成，至多包含20個(gè)碳原子，但本發(fā)明的定義還涵蓋在未指定數(shù)值范圍的情況下出現(xiàn)的術(shù)語“烷基”)。烷基基團(tuán)也可以是具有1至10個(gè)碳原子的中等大小的烷基。烷基基團(tuán)也可以是具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基?；衔锏耐榛鶊F(tuán)可被指定為“c1至c4烷基”或類似的指定。僅以舉例的方式，“c1至c4烷基”表示烷基鏈中存在一至四個(gè)碳原子，即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基團(tuán)包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“烯基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烷基基團(tuán)。烯基基團(tuán)的示例包括聯(lián)烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“炔基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的烷基基團(tuán)。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。如本文所用，“環(huán)烷基”是指完全飽和的(無雙鍵或三鍵)單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系。當(dāng)環(huán)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)構(gòu)成時(shí)，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。環(huán)烷基基團(tuán)可在環(huán)中含有3至10個(gè)原子，或者在環(huán)中含有3至8個(gè)原子。環(huán)烷基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。典型的環(huán)烷基基團(tuán)包括但決不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如本文所用，“環(huán)烯基”是指在至少一個(gè)環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系；但是，如果存在一個(gè)以上的環(huán)，則雙鍵不能遍及所有環(huán)形成完全離域π電子體系(否則該基團(tuán)將是本文所定義的“芳基”)。當(dāng)環(huán)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)構(gòu)成時(shí)，這些環(huán)可以稠合的方式連接在一起。環(huán)烯基可在環(huán)中含有3至10個(gè)原子，或者在環(huán)中含有3至8個(gè)原子。環(huán)烯基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有環(huán)的完全離域π電子體系的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)系(包括其中兩個(gè)碳環(huán)共享化學(xué)鍵的稠環(huán)系)。芳基基團(tuán)中的碳原子數(shù)可以變化。例如，芳基基團(tuán)可以是c6至c14芳基基團(tuán)、c6至c10芳基基團(tuán)或c6芳基基團(tuán)。芳基基團(tuán)的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如，1至5個(gè)雜原子)的單環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系(具有完全離域π電子體系的環(huán)系)，雜原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。雜芳基基團(tuán)的環(huán)中的原子數(shù)可以變化。例如，雜芳基基團(tuán)可在環(huán)中含有4至14個(gè)原子，在環(huán)中含有5至10個(gè)原子，或者在環(huán)中含有5至6個(gè)原子。另外，術(shù)語“雜芳基”包括其中兩個(gè)環(huán)(諸如，至少一個(gè)芳基環(huán)和至少一個(gè)雜芳基環(huán)，或至少兩個(gè)雜芳基環(huán))共享至少一個(gè)化學(xué)鍵的稠環(huán)系。雜芳基環(huán)的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。雜芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系，其中碳原子與1至5個(gè)雜原子一起構(gòu)成所述環(huán)系。雜環(huán)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)以完全離域π電子體系不會(huì)遍及所有環(huán)發(fā)生的這種方式定位的不飽和鍵。雜原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。雜環(huán)還可含有一個(gè)或多個(gè)羰基或硫代羰基官能團(tuán)，以便使該定義包括氧代-體系和硫代-體系，諸如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酰亞胺、環(huán)狀硫代酰亞胺和環(huán)狀氨基甲酸酯。當(dāng)環(huán)由兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)構(gòu)成時(shí)，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。另外，雜環(huán)或雜脂環(huán)中的任何氮可以是季銨化的。雜環(huán)基或雜脂環(huán)基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。這類“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”基團(tuán)的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,4-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、1,3-氧硫雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊二烯、1,3-二硫戊環(huán)、1,4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1,4-噻嗪、2h-1,2-噁嗪、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、嗎啉、環(huán)氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氫吡喃、4h-吡喃、四氫噻喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞砜、噻嗎啉砜以及它們的苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氫喹啉和3,4-亞甲基二氧基苯基)。如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通過低級(jí)亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的芳基基團(tuán)。芳烷基的低級(jí)亞烷基和芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于芐基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。如本文所用，“雜芳烷基”和“雜芳基(烷基)”是指通過低級(jí)亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的雜芳基基團(tuán)。雜芳烷基的低級(jí)亞烷基和雜芳基基團(tuán)可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它們的苯并稠合類似物?！半s脂環(huán)基(烷基)”和“雜環(huán)基(烷基)”是指通過低級(jí)亞烷基基團(tuán)連接作為取代基的雜環(huán)或雜脂環(huán)基團(tuán)。雜脂環(huán)基(烷基)的低級(jí)亞烷基和雜環(huán)基可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氫-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2h-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)?！暗图?jí)亞烷基基團(tuán)”是形成鍵以通過其末端碳原子連接分子片段的直鏈-ch2-系鏈基團(tuán)。示例包括但不限于亞甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基(-ch2ch2ch2-)和亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。低級(jí)亞烷基基團(tuán)可通過以下方式被取代：用根據(jù)定義“被取代的”所列出的取代基來替代低級(jí)亞烷基基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫。如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r是本文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“?；笔侵竿ㄟ^羰基基團(tuán)連接作為取代基的氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)。示例包括甲酰基、乙?；?、丙?；?、苯甲?；捅；?。酰基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“羥烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基基團(tuán)替代的烷基基團(tuán)。示例性羥烷基基團(tuán)包括但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基和2,2-二羥乙基。羥烷基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替代的烷基基團(tuán)(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基)。這類基團(tuán)包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟異丁基。鹵代烷基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“鹵代烷氧基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替代的烷氧基基團(tuán)(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基和三鹵代烷氧基)。這類基團(tuán)包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可以是被取代的或未被取代的。“亞氧硫基”基團(tuán)是指其中r可以是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-sr”基團(tuán)。亞氧硫基可以是被取代的或未被取代的。“亞磺?；被鶊F(tuán)是指其中r可與相對(duì)于亞氧硫基所定義的相同的“-s(＝o)-r”基團(tuán)。亞磺?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！盎酋；被鶊F(tuán)是指其中r可與相對(duì)于亞氧硫基所定義的相同的“so2r”基團(tuán)?；酋；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！皁-羧基”基團(tuán)是指其中r可以是本文所定義的氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rc(＝o)o-”基團(tuán)。o-羧基可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“酯”和“c-羧基”是指其中r可與相對(duì)于o-羧基所定義的相同的“-c(＝o)or”基團(tuán)。酯和c-羧基可以是被取代的或未被取代的?！傲虼驶被鶊F(tuán)是指其中r可與相對(duì)于o-羧基所定義的相同的“-c(＝s)r”基團(tuán)。硫代羰基可以是被取代的或未被取代的。“三鹵代甲磺?；被鶊F(tuán)是指其中每個(gè)x均為鹵素的“x3cso2-”基團(tuán)?！叭u代甲磺酰胺基”基團(tuán)是指其中每個(gè)x均為鹵素并且ra為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“x3cs(o)2n(ra)-”基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“氨基”是指-nh2基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“羥基”是指-oh基團(tuán)?！扒杌被鶊F(tuán)是指“-cn”基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“疊氮基”是指-n3基團(tuán)。“異氰酸基”基團(tuán)是指“-nco”基團(tuán)。“氰硫基”基團(tuán)是指“-cns”基團(tuán)?！爱惲蚯杌被鶊F(tuán)是指“-ncs”基團(tuán)?！棒驶被鶊F(tuán)是指c＝o基團(tuán)?！皊-磺酰胺基”基團(tuán)是指其中ra和rb可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-so2n(rarb)”基團(tuán)。s-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的?！皀-磺酰胺基”基團(tuán)是指其中r和ra可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rso2n(ra)-”基團(tuán)。n-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的?！皁-氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中ra和rb可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-oc(＝o)n(rarb)”基團(tuán)。o-氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。“n-氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中r和ra可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“roc(＝o)n(ra)-”基團(tuán)。n-氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的?！皁-硫代氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中ra和rb可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-oc(＝s)-n(rarb)”基團(tuán)。o-硫代氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！皀-硫代氨甲?；被鶊F(tuán)是指其中r和ra可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“roc(＝s)n(ra)-”基團(tuán)。n-硫代氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！癱-酰胺基”基團(tuán)是指其中ra和rb可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-c(＝o)n(rarb)”基團(tuán)。c-酰胺基可以是被取代的或未被取代的?！皀-酰胺基”基團(tuán)是指其中r和ra可獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rc(＝o)n(ra)-”基團(tuán)。n-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，術(shù)語“鹵素原子”或“鹵素”是指元素周期表第7列中放射性穩(wěn)定的原子中的任一個(gè)，諸如氟、氯、溴和碘。當(dāng)未指定取代基(例如，鹵代烷基)的數(shù)目時(shí)，可存在一個(gè)或多個(gè)取代基。例如，“鹵代烷基”可包括一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括一個(gè)或多個(gè)相同或不同的含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)原子的烷氧基基團(tuán)。如本文所用，除非另有說明，否則任何保護(hù)基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫符合其通用用法、公認(rèn)縮寫形式或iupac-iub委員會(huì)的生物化學(xué)命名規(guī)則(參見biochem.11:942-944(1972))。術(shù)語“核苷”本文以本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的一般意義使用，并且是指經(jīng)由n-糖苷鍵附接到雜環(huán)堿基或其互變異構(gòu)體上(例如經(jīng)由嘌呤-堿基的9-位點(diǎn)或嘧啶-堿基的1-位點(diǎn)附接)的任選地被取代的戊糖部分或修飾戊糖部分構(gòu)成的化合物。示例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脫氧核糖部分的脫氧核糖核苷。修飾戊糖部分為其中氧原子已經(jīng)用碳原子取代和/或碳原子已經(jīng)用硫或氧原子取代的戊糖部分?！昂塑铡笔强删哂腥〈鷫A基和/或糖部分的單體。另外，可將核苷結(jié)合到較大的dna和/或rna聚合物和低聚物中。在一些示例中，核苷可為核苷類似物藥物。術(shù)語“核苷酸”本文以本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的一般意義使用，并且是指具有結(jié)合到戊糖部分上的磷酸酯的核苷，例如在5’-位點(diǎn)。如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)堿基”是指任選地被取代的含氮雜環(huán)基，其可附接到任選地被取代的戊糖部分或修飾的戊糖部分。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)堿基可選自任選地被取代的嘌呤-堿基、任選地被取代的嘧啶-堿基和任選地被取代的三唑-堿基(例如1,2,4-三唑)。術(shù)語“嘌呤-堿基”本文以本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的一般意義使用，并且包括它的互變異構(gòu)體。相似地，術(shù)語“嘧啶-堿基”本文以本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的一般意義使用，并且包括它的互變異構(gòu)體。任選地被取代的嘌呤-堿基的非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、別黃嘌呤、7-烷基鳥嘌呤(例如7-甲基鳥嘌呤)、可可堿、咖啡因、尿酸和異鳥嘌呤。嘧啶-堿基的示例包括但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氫尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。任選地被取代的三唑-堿基的示例是1,2,4-三唑-3-酰胺。雜環(huán)堿基的其它非限制性示例包括二氨基嘌呤、8-氧-n6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧-n6-甲基腺嘌呤)、7-脫氮黃嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮腺嘌呤、n4,n4-橋亞乙基胞嘧啶、n6,n6-橋亞乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-鹵代尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假異胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、以及在美國專利5,432,272和7,125,855中描述的其它雜環(huán)堿基，這些專利以引用方式并入本文用于公開附加的雜環(huán)堿基的限制性目的。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)堿基可任選地用胺或烯醇保護(hù)基團(tuán)取代。術(shù)語“-n-連接的氨基酸”是指通過主鏈氨基或單取代的氨基基團(tuán)連接到所表示的部分的氨基酸。當(dāng)氨基酸連接在-n-連接的氨基酸中時(shí)，作為主鏈氨基或單取代的氨基基團(tuán)的一部分的氫中的一個(gè)不存在，并且氨基酸通過氮連接。n連接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“-n-連接的氨基酸酯衍生物”是指其中主鏈羧酸基團(tuán)已被轉(zhuǎn)換為酯基團(tuán)的氨基酸。在一些實(shí)施方案中，酯基團(tuán)具有選自烷基-o-c(＝o)-、環(huán)烷基-o-c(＝o)-、芳基-o-c(＝o)-和芳基(烷基)-o-c(＝o)-的式。酯基團(tuán)的非限制性列表包括以下基團(tuán)的被取代的和未被取代的型式：甲基-o-c(＝o)-、乙基-o-c(＝o)-、正丙基-o-c(＝o)-、異丙基-o-c(＝o)-、正丁基-o-c(＝o)-、異丁基-o-c(＝o)-、叔丁基-o-c(＝o)-、新戊基-o-c(＝o)-、環(huán)丙基-o-c(＝o)-、環(huán)丁基-o-c(＝o)-、環(huán)戊基-o-c(＝o)-、環(huán)己基-o-c(＝o)-、苯基-o-c(＝o)-、芐基-o-c(＝o)-和萘基-o-c(＝o)-。n連接的氨基酸酯衍生物可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“-o-連接的氨基酸”是指通過來自其主鏈羧酸基團(tuán)的羥基連接到所表示的部分的氨基酸。當(dāng)氨基酸連接在-o-連接的氨基酸中時(shí)，作為來自其主鏈羧酸基團(tuán)的羥基的一部分的氫不存在，并且氨基酸通過氧連接。o連接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，術(shù)語“氨基酸”是指任何氨基酸(標(biāo)準(zhǔn)氨基酸和非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸兩者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合適的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。本文所用的術(shù)語“干擾素”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。幾種類型的干擾素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，諸如i型干擾素、2型干擾素和3型干擾素。示例的非限制性列表包括：α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、γ-干擾素、λ-干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、x-干擾素、共有序列干擾素和去唾液酸-干擾素。干擾素可以是被聚乙二醇化的。1型干擾素的示例包括干擾素α1a、干擾素α1b、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2a(pegasys，roche)、重組干擾素α2a(roferon，roche)、吸入干擾素α2b(aerx，aradigm)、聚乙二醇化干擾素α2b(albuferon，humangenomesciences/novartis；pegintron，schering)、重組干擾素α2b(introna，schering)、聚乙二醇化干擾素α2b(peg-intron，schering；viraferonpeg，schering)、干擾素β-1a(rebif，serono,inc.和pfizer)、共有序列干擾素α(infergen，valeantpharmaceutical)。2型干擾素示例包括干擾素γ1、干擾素γ2和聚乙二醇化干擾素γ，3型干擾素的示例包括干擾素λ1、干擾素λ2和干擾素λ3。術(shù)語“硫代磷酸酯”和“硫代膦酸酯”是指通式的化合物、其質(zhì)子化形式(例如，)以及其互變異構(gòu)體(諸如，)。如本文所用，術(shù)語“磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括其質(zhì)子化形式(例如，)。如本文所用，術(shù)語“單磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括質(zhì)子化形式。如本文所用，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”和“多個(gè)保護(hù)基團(tuán)”是指添加到分子中以防止分子中的現(xiàn)有基團(tuán)經(jīng)受不希望的化學(xué)反應(yīng)的任何原子或原子團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)部分的示例在“t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》第3版，johnwiley&sons，1999”和“j.f.w.mcomie，《protectivegroupsinorganicchemistry》，plenumpress，1973”中有所描述，這兩本書以引用方式并入本文用于公開合適的保護(hù)基團(tuán)的限制性目的?？梢砸欢ǚ绞竭x擇保護(hù)基團(tuán)部分，使得它們?cè)谀承┓磻?yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且在方便的階段可使用本領(lǐng)域已知的方法將它們輕松移除。保護(hù)基團(tuán)的非限制性列表包括芐基、被取代的芐基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(boc)、乙?；虍惗□；?、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基)、被取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、被取代的乙基醚、被取代的芐基醚、四氫吡喃基醚、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三-異-丙基硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、無環(huán)縮酮(例如，二甲基縮醛)、環(huán)縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷和本文所述的那些)、無環(huán)縮醛、環(huán)縮醛(例如，本文所述的那些)、無環(huán)半縮醛、環(huán)半縮醛、環(huán)二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊環(huán))、原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基團(tuán)(例如，三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(mmtr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(tmtr)和本文所述的那些)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對(duì)所施用的生物體不會(huì)引起顯著刺激并且不會(huì)消除化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在一些實(shí)施方案中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥用鹽可通過使化合物與無機(jī)酸(諸如，氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與有機(jī)酸(諸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與堿反應(yīng)形成鹽(諸如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)堿的鹽(如二環(huán)己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、c1至c7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及具有氨基酸(如精氨酸和賴氨酸)的鹽)而獲得。除非另有明確說明，否則本申請(qǐng)中所用的術(shù)語和短語以及其變型，特別是所附權(quán)利要求中所用的術(shù)語和短語以及其變型應(yīng)被解釋為與限制性相反的開放式。作為前述的示例，術(shù)語“包括(including)”應(yīng)當(dāng)被理解為“包括但沒有限制”、“包括但不限于”等；本文所用的術(shù)語“包含”與“包括”、“含有”或“其特征在于”同義并且是包括性的或開放式的，并且不排除另外的未列舉要素或方法步驟；術(shù)語“具有”應(yīng)當(dāng)被解釋為“至少具有”；術(shù)語“包括(includes)”應(yīng)當(dāng)被解釋為“包括但不限于”；術(shù)語“示例”被用來提供討論中的項(xiàng)的示例性示例，而不是其窮舉性或限制性列表；并且使用如“優(yōu)選地”、“優(yōu)選的”、“所需的”或“期望的”的術(shù)語以及類似含義的詞語不應(yīng)被理解為暗示某些特征對(duì)于結(jié)構(gòu)或功能是關(guān)鍵的、必要的或甚至重要的，而是僅旨在強(qiáng)調(diào)可能或可能不在具體實(shí)施方案中使用的替代或另外的特征。此外，術(shù)語“包含”應(yīng)被解釋為與短語“至少具有”或“至少包括”同義。當(dāng)在過程的上下文中使用時(shí)，術(shù)語“包含”是指該過程至少包括所列舉的步驟，但可包括另外的步驟。當(dāng)在化合物、組合物或裝置的上下文中使用時(shí)，術(shù)語“包含”是指該化合物、組合物或裝置至少包括所列舉的特征或組分，但也可包括另外的特征或組分。同樣，與連接詞“和”聯(lián)系在一起的一組項(xiàng)不應(yīng)被解讀為要求這些項(xiàng)中的每一個(gè)均存在于該分組中，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。類似地，與連接詞“或”聯(lián)系在一起的一組項(xiàng)不應(yīng)被解讀為在該組中要求相互排他性，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。對(duì)于本文中使用的基本上任何復(fù)數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從復(fù)數(shù)轉(zhuǎn)換成單數(shù)和/或從單數(shù)轉(zhuǎn)換成復(fù)數(shù)，只要適合于上下文和/或應(yīng)用即可。為清楚起見，各種單數(shù)/復(fù)數(shù)置換可在本文中明確表述。不定冠詞“一”或“一個(gè)”不排除多個(gè)。單個(gè)處理器或其它單元可滿足權(quán)利要求中所列舉的若干項(xiàng)的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中列舉某些措施這一不爭(zhēng)事實(shí)并不表示不能有利地使用這些措施的組合。權(quán)利要求中的任何參考標(biāo)記不應(yīng)被解釋為限制范圍。應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的任何化合物中，如果沒有明確指出絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，則每個(gè)中心可獨(dú)立地具有r-構(gòu)型或s-構(gòu)型，或它們的混合物。因此，本文提供的化合物可以是對(duì)映體純的、對(duì)映體富集的、外消旋混合物、非對(duì)映體純的、非對(duì)映體富集的或立體異構(gòu)體混合物。另外，應(yīng)當(dāng)理解，在本文所述的具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(其產(chǎn)生可被定義為e或z的幾何異構(gòu)體)的任何化合物中，每個(gè)雙鍵可獨(dú)立地為e或z，或它們的混合物。同樣，應(yīng)當(dāng)理解，在所述的任何化合物中，還包括所有互變異構(gòu)形式。例如，包括磷酸酯和硫代磷酸酯基團(tuán)的所有互變異構(gòu)體。硫代磷酸酯的互變異構(gòu)體的示例包括以下各項(xiàng)：此外，包括本領(lǐng)域已知的雜環(huán)堿基的所有互變異構(gòu)體，包括天然和非天然嘌呤堿基和嘧啶堿基的互變異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，如果本文公開的化合物具有未填充的化合價(jià)時(shí)，則該化合價(jià)要用氫或其同位素(例如，氫-1(氕)和氫-2(氘))來填充。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的化合物可用同位素標(biāo)記。此外，用同位素諸如氘進(jìn)行取代可提供由更大的代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療優(yōu)勢(shì)，例如延長體內(nèi)半衰期或降低劑量要求。在化合物結(jié)構(gòu)中表示的每種化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結(jié)構(gòu)中，可明確地公開或理解氫原子存在于化合物中。在化合物中可存在氫原子的任何位置，氫原子可以是氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文提及化合物包括所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規(guī)定。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的方法和組合包括結(jié)晶形式(也稱為多晶型，其包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列)、無定形相、鹽、溶劑合物和水合物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)以溶劑化形式存在。在其它實(shí)施方案中，本文所述的化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑，并且可用藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)在結(jié)晶的過程中形成。當(dāng)溶劑為水時(shí)，形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時(shí)，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般來講，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。在提供值范圍的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，上限和下限以及該范圍的上限和下限之間的每個(gè)中間值均包括在實(shí)施方案中。化合物本文所公開的一些實(shí)施方案涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：b1a可為任選地被取代的雜環(huán)堿基或具有受保護(hù)的氨基基團(tuán)的任選地被取代的雜環(huán)堿基；ra可為氫或氘；r1a可選自氫、任選地被取代的?；?、任選地被取代的o連接的氨基酸、ra1和ra2可獨(dú)立地為氫或氘；r2a可為未被取代的c1-4烷基、未被取代的c2-4烯基、未被取代的c2-4炔基、c1-6鹵代烷基、c1-6疊氮烷基或c1-6氨基烷基；r3a可選自氫、氘、鹵代基、oh、-oc(＝o)r”a和任選地被取代的o連接的氨基酸；r4a可為氫或氘；r5a可為氫、氘、鹵素、n3、oh、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c2-6烯基和任選地被取代的c2-6炔基；r6a、r7a和r8a可獨(dú)立地選自不存在、氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c3-24烯基、任選地被取代的c3-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的*-(cr15ar16a)p-o-c1-24烷基、任選地被取代的*-(cr17ar18a)q-o-c1-24烯基、和或者r6a可為并且r7a可為不存在或氫；或者r6a和r7a能合在一起形成選自以下的部分：任選地被取代的和任選地被取代的其中r6a和r7a所連接的氧、磷和該部分形成六元至十元環(huán)系；r9a可獨(dú)立地選自任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基、nr31ar32a、任選地被取代的n連接的氨基酸和任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物；r10a和r11a可獨(dú)立地為任選地被取代的n連接的氨基酸或任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物；r12a和r13a可獨(dú)立地為不存在或氫；r14a可為o-、oh或甲基；每個(gè)r15a、每個(gè)r16a、每個(gè)r17a和每個(gè)r18a可獨(dú)立地為氫、任選地被取代的c1-24烷基或烷氧基；r19a、r20a、r22a和r23a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；r21a和r24a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基、任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基和r25a、r26a和r30a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；r27a和r28a可獨(dú)立地為-c≡n或任選地被取代的取代基，所述任選地被取代的取代基選自c2-8有機(jī)基羰基、c2-8烷氧基羰基和c2-8有機(jī)基氨基羰基；r29a可選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基和任選地被取代的c3-6環(huán)烯基；r31a和r32a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基和任選地被取代的芳基(c1-4烷基)；r”a可為任選地被取代的c1-24烷基；m和t可獨(dú)立地為0或1；p和q可獨(dú)立地選自1、2和3；s可為0、1、2或3；r和u可獨(dú)立地為1或2；y可為3、4或5；并且z1a、z2a、z3a和z4a可獨(dú)立地為o(氧)或s(硫)。在一些實(shí)施方案中，r1a可為在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為氫。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a均可不存在。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可不存在。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為氫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解當(dāng)r6a和/或r7a不存在時(shí)，相關(guān)的氧將帶有負(fù)電荷。例如，當(dāng)r6a不存在時(shí)，與r6a相關(guān)的氧將具有負(fù)電荷。在一些實(shí)施方案中，z1a可為o(氧)。在其它實(shí)施方案中，z1a可為s(硫)。在一些實(shí)施方案中，r1a可為單磷酸。在其它實(shí)施方案中，r1a可為單硫代磷酸酯。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，r6a和r7a中的一個(gè)可為氫，并且r6a和r7a中的另一個(gè)可選自任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c3-24烯基、任選地被取代的c3-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的一個(gè)可為氫，并且r6a和r7a中的另一個(gè)可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a均可獨(dú)立地選自任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c3-24烯基、任選地被取代的c3-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為任選地被取代的c3-24烯基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可獨(dú)立地為以下任選地被取代的型式：十四碳烯基、十四烷基、棕櫚烯基、棕櫚基、十六碳烯基、油基、反油基、異油基、亞油基、α-亞麻基、花生四烯?；?、二十碳五烯?；?、瓢兒菜基、二十二碳六烯?；⑿刘；?、辛基、月桂基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷?；投榛?。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為*-(cr15ar16a)p-o-c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為*-(cr15ar16a)p-o-c1-24烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r15a和每個(gè)r16a均可為氫。在其它實(shí)施方案中，r15a和r16a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r15a和r16a中的至少一個(gè)可為烷氧基(例如苯甲酰氧基)。在一些實(shí)施方案中，p可為1。在其它實(shí)施方案中，p可為2。在其它實(shí)施方案中，p可為3。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為*-(cr17ar18a)q-o-c2-24烯基。在其它實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為*-(cr17ar18a)q-o-c2-24烯基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r17a和每個(gè)r18a均可為氫。在其它實(shí)施方案中，r17a和r18a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的c1-24烷基。在一些實(shí)施方案中，q可為1。在其它實(shí)施方案中，q可為2。在其它實(shí)施方案中，q可為3。當(dāng)r6a和r7a中的至少一個(gè)為*-(cr15ar16a)p-o-c1-24烷基或*-(cr17ar18a)q-o-c2-24烯基時(shí)，c1-24烷基可選自辛?；?、辛基、月桂基、十四烷基、棕櫚基、硬脂基、花生基、二十二烷基、二十四烷?；?、和二十六烷基，并且c2-24烯基可選自十四碳烯基、棕櫚烯基、十六碳烯基、油基、反油基、異油基、亞油基、α-亞麻基、花生四烯?；?、二十碳五烯酰基、瓢兒菜基、和二十二碳六烯酰基。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，r6a和r7a中的至少一個(gè)可選自和并且r6a和r7a中的另一個(gè)可選自不存在、氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為或在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為當(dāng)r6a和r7a中的一個(gè)或兩個(gè)為時(shí)，r19a和r20a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；并且r21a可選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基、任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基和在一些實(shí)施方案中，r19a和r20a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r19a和r20a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的c1-24烷基或任選地被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，r21a可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r21a可為任選地被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，r21a可為任選地被取代的-o-c1-24烷基或任選地被取代的-o-芳基。在一些實(shí)施方案中，r21a可為任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基或任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為當(dāng)r6a和r7a中的一個(gè)或兩個(gè)為時(shí)，r22a和r23a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；r24a可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基、任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基和并且z4a可獨(dú)立地為o(氧)或s(硫)。在一些實(shí)施方案中，r22a和r23a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r22a和r23a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的c1-24烷基或任選地被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，r24a可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r24a可為任選地被取代的芳基。在其它實(shí)施方案中，r24a可為任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基或任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基。在其它實(shí)施方案中，r24a可為在一些實(shí)施方案中，z4a可為o(氧)。在其它實(shí)施方案中，z4a可為s(硫)。在一些實(shí)施方案中，s可為0。在其它實(shí)施方案中，s可為1。在其它實(shí)施方案中，s可為2。在其它實(shí)施方案中，s可為3。在一些實(shí)施方案中，s可為0，并且r24a可為在一些實(shí)施方案中，u可為1。在其它實(shí)施方案中，u可為2。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的一個(gè)或兩個(gè)可為異丙氧基羰氧基甲基(poc)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的一個(gè)或兩個(gè)可為新戊酰氧基甲基(pom)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可均為異丙氧基羰氧基甲基基團(tuán)，并且形成雙(異丙氧基羰氧基甲基)(雙(poc))前藥。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可均為新戊酰氧基甲基基團(tuán)，并且形成雙(新戊酰氧基甲基)(雙(pom))前藥。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可均為其中r27a和r28a可獨(dú)立地為-c≡n或任選地被取代的取代基，所述任選地被取代的取代基選自c2-8有機(jī)基羰基、c2-8烷氧基羰基和c2-8有機(jī)基氨基羰基；r29a可選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基和任選地被取代的c3-6環(huán)烯基；并且r可為1或2。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為任選地被取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的芳基。例如r6a和r7a均可為任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。當(dāng)被取代時(shí)，被取代的芳基可被1、2、3或多于3個(gè)取代基取代。當(dāng)存在超過兩個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同的或不同的。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r6a和r7a中的至少一個(gè)為被取代的苯基時(shí)，被取代的苯基可為對(duì)位、間位或鄰位被取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。例如r6a和r7a均可為任選地被取代的芐基。當(dāng)被取代時(shí)，被取代的芐基可被1、2、3或多于3個(gè)取代基取代。當(dāng)存在超過兩個(gè)取代基時(shí)，取代基可為相同的或不同的。在一些實(shí)施方案中，芳基(c1-6烷基)的芳基基團(tuán)可為對(duì)位、間位或鄰位被取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為在一些實(shí)施方案中，r25a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r25a可為任選地被取代的c1-24烷基。在其它實(shí)施方案中，r25a可為任選地被取代的芳基，例如任選地被取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，r25a可為c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實(shí)施方案中，t可為0。在其它實(shí)施方案中，t可為1。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的一個(gè)或兩個(gè)可為s-酰硫乙基(sate)。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a均可為在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a中的至少一個(gè)可為在一些實(shí)施方案中，r30a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r30a可為任選地被取代的c1-24烷基。在一些實(shí)施方案中，r30a可為c1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在其它實(shí)施方案中，r30a可為任選地被取代的芳基，例如任選地被取代的苯基或任選地被取代的萘基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可均為二氧雜環(huán)戊二烯酮基團(tuán)并形成二氧雜環(huán)戊二烯酮前藥。在一些實(shí)施方案中，r1a可為r6a可為r7a可為不存在或氫；r12a和r13a可獨(dú)立地為不存在或氫；r14a可為o-、oh或甲基；并且m可為0或1。在一些實(shí)施方案中，m可為0，并且r7a、r12a和r13a可獨(dú)立地為不存在或氫。在其它實(shí)施方案中，m可為1，并且r7a、r12a和r13a可獨(dú)立地為不存在或氫；并且r14a可為o-或oh。在其它實(shí)施方案中，m可為1，并且r7a、r12a和r13a可獨(dú)立地為不存在或氫；并且r14a可為甲基。本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解當(dāng)r6a為時(shí)，r7a為不存在或氫并且m為0，r1a可為二磷酸，此時(shí)z1a為氧或α-硫代磷酸鹽時(shí)，z1a為硫。同樣地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解當(dāng)r6a為r7a為不存在或氫，m為1并且r14a為o-或oh時(shí)，r1a可為三磷酸鹽，此時(shí)z1a為氧或α-三磷酸腺苷，z1a為硫。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a能合在一起形成任選地被取代的例如r1a可為任選地被取代的當(dāng)被取代時(shí)，環(huán)可被取代1、2、3或3或更多次。當(dāng)用多個(gè)取代基取代時(shí)，取代基可為相同的或不同的。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，環(huán)可用任選地被取代的芳基基團(tuán)和/或任選地被取代的雜芳基進(jìn)行取代。合適雜芳基的示例為吡啶基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a能合在一起形成任選地被取代的其中r33a可為任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基或任選地被取代的雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可形成環(huán)狀1-芳基-1,3-丙酯(hepdirect)前藥部分。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a能合在一起形成任選地被取代的其中r6a和r7a所連接的氧、磷和該部分形成六元至十元環(huán)系。任選地被取代的的示例包括在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可形成環(huán)水楊醇(cyclosaligenyl)(cyclosal)前藥。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可為相同的。在一些實(shí)施方案中，r6a和r7a可為不同的。在一些實(shí)施方案中，z1a可為o(氧)。在其它實(shí)施方案中，z1a可為s(硫)。在一些實(shí)施方案中，r1a可為在一些實(shí)施方案中，r8a可選自不存在、氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基和任選地被取代的c3-6環(huán)烯基；并且r9a可獨(dú)立地選自任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基和任選地被取代的c3-6環(huán)烯基。在一些實(shí)施方案中，r8a可為氫，并且r9a可為任選地被取代的c1-6烷基。合適的c1-6烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在其它實(shí)施方案中，r8a可為氫，并且r9a可為nr30ar31a，其中r30和r31可獨(dú)立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的c2-24烯基、任選地被取代的c2-24炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基和任選地被取代的c3-6環(huán)烯基。在一些實(shí)施方案中，r8a可為不存在或氫；并且r9a可為任選地被取代的n連接的氨基酸或任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物。在其它實(shí)施方案中，r8a可為任選地被取代的芳基；并且r9a可為任選地被取代的n連接的氨基酸或任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物。在其它實(shí)施方案中，r8a可為任選地被取代的雜芳基；并且r9a可為任選地被取代的n連接的氨基酸或任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物。在一些實(shí)施方案中，r9a可選自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸以及它們的酯衍生物。任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物的示例包括任選地被取代的以下型式：丙氨酸異丙酯、丙氨酸環(huán)己酯、丙氨酸新戊酯、纈氨酸異丙酯和亮氨酸異丙酯。在一些實(shí)施方案中，r9a可具有結(jié)構(gòu)其中r34a可選自氫、任選地被取代的c1-6-烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的鹵代烷基；r35a可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；并且r36a可為氫或任選地被取代的c1-4烷基；或者r35a和r36a能合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。當(dāng)r35a被取代時(shí)，r35a可被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實(shí)施方案中，r35a可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實(shí)施方案中，r35a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r35a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的c1-6烷基。任選地被取代的c1-6-烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實(shí)施方案中，r34a可為甲基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r34a可為乙基或新戊基。在其它實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。任選地被取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的環(huán)己基。在其它實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的芳基，例如苯基和萘基。在其它實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的芐基。在一些實(shí)施方案中，r34a可為任選地被取代的c1-6鹵代烷基如cf3。在一些實(shí)施方案中，r36a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r36a可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r36a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r35a和r36a能合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。任選地被取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。取決于為r35a和r36a選擇的基團(tuán)，r35a和r36a所連接的碳可為手性中心。在一些實(shí)施方案中，r35a和r36a所連接的碳可為(r)-手性中心。在其它實(shí)施方案中，r35a和r36a所連接的碳可為(s)-手性中心。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，z2a可為o(氧)。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，z2a可為s(硫)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，式(i)的化合物可為磷酰胺前藥，諸如芳基磷酰胺前藥。在一些實(shí)施方案中，r1a可為在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可為任選地被取代的n連接的氨基酸或任選地被取代的n連接的氨基酸酯衍生物。在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可獨(dú)立地選自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸以及它們的酯衍生物。在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可為以下任選地被取代的型式：丙氨酸異丙酯、丙氨酸環(huán)己酯、丙氨酸新戊酯、纈氨酸異丙酯和亮氨酸異丙酯。在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可獨(dú)立地具有結(jié)構(gòu)其中r37a可選自氫、任選地被取代的c1-6-烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的鹵代烷基；r38a可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；并且r39a可為氫或任選地被取代的c1-4烷基；或者r38a和r39a能合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。當(dāng)r38a被取代時(shí)，r38a可被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實(shí)施方案中，r38a可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實(shí)施方案中，r38a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r38a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的c1-6烷基。任選地被取代的c1-6-烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實(shí)施方案中，r37a可為甲基或異丙基。在一些實(shí)施方案中，r37a可為乙基或新戊基。在其它實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。任選地被取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的環(huán)己基。在其它實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的芳基，例如苯基和萘基。在其它實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的芳基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的芐基。在一些實(shí)施方案中，r37a可為任選地被取代的c1-6鹵代烷基如cf3。在一些實(shí)施方案中，r39a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r39a可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r39a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r38a和r39a能合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。任選地被取代的c3-6環(huán)烷基的示例包括以下任選地被取代的變體：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。取決于為r38a和r39a選擇的基團(tuán)，r38a和r39a所連接的碳可為手性中心。在一些實(shí)施方案中，r38a和r39a所連接的碳可為(r)-手性中心。在其它實(shí)施方案中，r38a和r39a所連接的碳可為(s)-手性中心。合適的基團(tuán)的示例包括以下：在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可為相同的。在一些實(shí)施方案中，r10a和r11a可為不同的。在一些實(shí)施方案中，z3a可為o(氧)。在其它實(shí)施方案中，z3a可為s(硫)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)r1a為時(shí)，式(i)的化合物可為磷酰二胺前藥。在一些實(shí)施方案中，r1a可為氫。在一些實(shí)施方案中，r1a可為任選地被取代的?；?。在其它實(shí)施方案中，r1a可為-c(＝o)r40a，其中r40a可選自任選地被取代的c1-12烷基、任選地被取代的c2-12烯基、任選地被取代的c2-12炔基、任選地被取代的c3-8環(huán)烷基、任選地被取代的c5-8環(huán)烯基、任選地被取代的c6-10芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r40a可為被取代的c1-12烷基。在其它實(shí)施方案中，r40a可為未被取代的c1-12烷基。在其它實(shí)施方案中，r1a可為任選地被取代的o連接的氨基酸。合適的o連接的氨基酸的示例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些實(shí)施方案中，o連接的氨基酸可具有結(jié)構(gòu)其中r41a可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；r42a可為氫或任選地被取代的c1-4-烷基；或者r41a和r42a可結(jié)合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)r1a為任選地被取代的o連接的氨基酸時(shí)，式(i)的r1ao-的氧是任選地被取代的o連接的氨基酸的一部分。例如，當(dāng)r1a為時(shí)，用“*”表示的氧是式(i)的r1ao-的氧。當(dāng)r41a被取代時(shí)，r41a可被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實(shí)施方案中，r41a可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實(shí)施方案中，r41a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r41a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r42a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r42a可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r42a可為甲基。取決于為r41a和r42a選擇的基團(tuán)，r41a和r42a所連接的碳可為手性中心。在一些實(shí)施方案中，r41a和r42a所連接的碳可為(r)-手性中心。在其它實(shí)施方案中，r41a和r42a所連接的碳可為(s)-手性中心。合適的的示例包括以下：各種取代基可存在于戊糖環(huán)的4’-位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，r2a可為未被取代的c1-4烷基。未被取代的c1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在其它實(shí)施方案中，r2a可為未被取代的c2-4烯基，諸如乙烯基、丙烯基和丁烯基。在其它實(shí)施方案中，r2a可為未被取代的c2-4炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。在其它實(shí)施方案中，r2a可為鹵代烷基。鹵代烷基示例為-(ch2)1-6鹵素和-chf2。在一些實(shí)施方案中，鹵代烷基可為-(ch2)1-6f或-(ch2)1-6cl。在其它實(shí)施方案中，r2a可為c1-6疊氮烷基。例如r2a可為疊氮甲基、疊氮乙基、疊氮丙基、疊氮丁基、疊氮戊基或疊氮己基。在一些實(shí)施方案中，r2a可為c1-6氨基烷基。例如r2a可為氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基或氨基己基。連接到戊糖環(huán)的3'-位的基團(tuán)可變化。在一些實(shí)施方案中，r3a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r3a可為氘。在其它實(shí)施方案中，r3a可為鹵代基。在其它實(shí)施方案中，r3a可為oh。在一些實(shí)施方案中，r3a可為任選地被取代的o連接的氨基酸。合適的o連接的氨基酸的示例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些實(shí)施方案中，o連接的氨基酸可具有結(jié)構(gòu)其中r43a可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；r44a可為氫或任選地被取代的c1-4烷基；或者r43a和r44a可結(jié)合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。當(dāng)r43a被取代時(shí)，r43a可被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實(shí)施方案中，r43a可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實(shí)施方案中，r43a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r43a可為甲基。在一些實(shí)施方案中，r44a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r44a可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，r44a可為甲基。取決于為r43a和r44a選擇的基團(tuán)，r43a和r44a所連接的碳可為手性中心。在一些實(shí)施方案中，r43a和r44a所連接的碳可為(r)-手性中心。在其它實(shí)施方案中，r43a和r44a所連接的碳可為(s)-手性中心。在其它實(shí)施方案中，r3a可為-oc(＝o)r”a，其中r”a可為任選地被取代的c1-24烷基。在一些實(shí)施方案中，r”a可為被取代的c1-8烷基。在其它實(shí)施方案中，r”a可為未被取代的c1-8烷基。在其它實(shí)施方案中，r3a可為任選地被取代的-o-酰基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為-oc(＝o)r45a，其中r45a可選自任選地被取代的c1-12烷基、任選地被取代的c2-12烯基、任選地被取代的c2-12炔基、任選地被取代的c3-8環(huán)烷基、任選地被取代的c5-8環(huán)烯基、任選地被取代的c6-10芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，r45a可為被取代的c1-12烷基。在其它實(shí)施方案中，r45a可為未被取代的c1-12烷基。在一些實(shí)施方案中，連同r3a一起附接到3’-位點(diǎn)上的、在式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中所示的氫，可為氫的同位素如氘。多種取代基也可存在于戊糖環(huán)的2’-位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，r4a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r4a可為氘。合適的的示例包括以下：在一些實(shí)施方案中，r5a可為氫。在其它實(shí)施方案中，r5a可為氘。在其它實(shí)施方案中，r5a可為鹵素，例如氟或氯。在其它實(shí)施方案中，r5a可為n3。在一些實(shí)施方案中，r5a可為oh。在其它實(shí)施方案中，r5a可為任選地被取代的c1-6烷基。例如在一些實(shí)施方案中，r5a可為被鹵素取代的c1-4烷基，諸如被氟取代的c1-4烷基或被氯取代的c1-4烷基。在其它實(shí)施方案中，r5a可為任選地被取代的c2-6炔基。在其它實(shí)施方案中，r5a可為任選地被取代的c2-6炔基。在一些實(shí)施方案中，r5a可為未被取代的c1-6烷基，例如例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實(shí)施方案中，r5a可為未被取代的c2-6烯基。在其它實(shí)施方案中，r5a可為未被取代的c2-6炔基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh并且r4a可為氫。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為氫。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為未被取代的c1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為被取代的c1-4烷基如被鹵素取代的c1-4烷基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為未被取代的c2-4炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為氯。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為氟。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為疊氮基。在一些實(shí)施方案中，r3a可為oh，r4a可為氫并且r5a可為oh。多種取代基也可存在于戊糖環(huán)的5’-位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，ra1和ra2均可為氫。在其它實(shí)施方案中，ra1可為氫和并且ra2可為氘。在其它實(shí)施方案中，ra1和ra2均可為氘。對(duì)于1’-位點(diǎn)，在一些實(shí)施方案中，ra可為氫。在其它實(shí)施方案中，ra可為氘。多種任選地被取代的雜環(huán)堿基可附接到戊糖環(huán)上。在一些實(shí)施方案中，胺和/或氨基中的一個(gè)或多個(gè)可受到合適的保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)。例如氨基可通過將胺和/或氨基轉(zhuǎn)化成酰胺或氨基甲酸酯而被保護(hù)。在一些實(shí)施方案中，具有一個(gè)或多個(gè)受保護(hù)的氨基基團(tuán)的任選地被取代的雜環(huán)堿基或任選地被取代的雜環(huán)堿基可具有以下結(jié)構(gòu)之一：其中：ra2可選自氫、鹵素和nhrj2，其中rj2可選自氫、-c(＝o)rk2和-c(＝o)orl2；rb2可為鹵素或nhrw2，其中rw2可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c2-6烯基、任選地被取代的c3-8環(huán)烷基、-c(＝o)rm2和-c(＝o)orn2；rc2可為氫或nhro2，其中ro2可選自氫、-c(＝o)rp2和-c(＝o)orq2；rd2可選自氫、氘、鹵素、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c2-6烯基和任選地被取代的c2-6炔基；re2可選自氫、羥基、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c3-8環(huán)烷基、-c(＝o)rr2和-c(＝o)ors2；rf2可選自氫、鹵素、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c2-6烯基和任選地被取代的c2-6炔基；y2和y3可獨(dú)立地為n(氮)或cri2，其中ri2可選自氫、鹵素、任選地被取代的c1-6-烷基、任選地被取代的c2-6-烯基和任選地被取代的c2-6-炔基；rg2可為任選地被取代的c1-6烷基；rh2可為氫或nhrt2，其中rt2可獨(dú)立地選自氫、-c(＝o)ru2和-c(＝o)orv2；并且rk2、rl2、rm2、rn2、rp2、rq2、rr2、rs2、ru2和rv2可獨(dú)立地選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c3-6環(huán)烯基、c6-10芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(c1-6烷基)、雜芳基(c1-6烷基)和雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實(shí)施方案中，如上文所示的結(jié)構(gòu)可通過用取代基取代一個(gè)或多個(gè)氫進(jìn)行修飾，取代基選自為“被取代的”定義提供的取代基列表。在一些實(shí)施方案中，b1a可為在其它實(shí)施方案中，b1a可為在其它實(shí)施方案中，b1a可為例如在其它實(shí)施方案中，b1a可為例如或在一些實(shí)施方案中，rd2可為氫。在其它實(shí)施方案中，b1a可為在一些實(shí)施方案中，rb2可為nh2。在其它實(shí)施方案中，rb2可為nhrw2，其中rw2可為-c(＝o)rm2或-c(＝o)orn2。在其它實(shí)施方案中，b1a可為在一些實(shí)施方案中，b1a可為在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物可具有以下結(jié)構(gòu)：或上述物質(zhì)藥學(xué)上可接受的鹽。在本段落的一些實(shí)施方案中，b1a可為任選地被取代的嘌呤堿基。在本段落的其它實(shí)施方案中，b1a可為任選地被取代的嘧啶堿基。在本段落的一些實(shí)施方案中，b1a可為鳥嘌呤。在本段落的其它實(shí)施方案中，b1a可為胸腺嘧啶。在本段落的其它實(shí)施方案中，b1a可為胞嘧啶。在本段落的其它實(shí)施方案中，b1a可為尿嘧啶。在本段落的一些實(shí)施方案中，b1a可為腺嘌呤。在本段落的一些實(shí)施方案中，r1a可為氫。在本段落的其它實(shí)施方案中，r1a可為任選地被取代的酰基。在本段落的其它實(shí)施方案中，r1a可為單-、二-或三-磷酸。在本段落的其它實(shí)施方案中，r1a可為磷酰胺前藥，例如芳基磷酰胺前藥。在本段落的一些實(shí)施方案中，r1a可為丙烯酰氧基烷基磷酸酯前藥。在本段落的其它實(shí)施方案中，r1a可為s-酰硫乙基(sate)前藥。在其它實(shí)施方案中，r1a可為磷酰二胺前藥。在本段落的其它實(shí)施方案中，r1a可為環(huán)狀1-芳基-1,3-丙酯(hepdirect)前藥部分。在本段落的一些實(shí)施方案中，r1a可為環(huán)水楊醇(cyclosaligenyl)(cyclosal)前藥。在本段落的一些實(shí)施方案中，r3a可為oh。在本段落的一些實(shí)施方案中，r3a可為任選地被取代的o連接的氨基酸，例如本文所述的那些中的一個(gè)。合適的式(i)的化合物的示例包括但不限于如下物質(zhì)：或上述物質(zhì)藥學(xué)上可接受的鹽。合適的式(i)的化合物的其它示例包括但不限于如下物質(zhì)：或上述物質(zhì)藥學(xué)上可接受的鹽。合成式(i)的化合物和本文所述的那些化合物可以多種方式制備。一些式(i)的化合物可市售獲得和/或利用已知的合成方法制備。式(i)的化合物的一般合成路線、以及用于合成式(i)的化合物的起始物質(zhì)的一些示例如本文所示并描述。如本文所示并描述的路線僅為例示性的并且不旨在、也不應(yīng)理解為以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠識(shí)別對(duì)公開的合成路線的修改并能夠基于本公開設(shè)計(jì)替代路線；所有此類修改和替代路線在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。方案1如方案1所示，其中4’-位點(diǎn)是鹵代烷基的式(i)的化合物可由核苷制備，例如式(a)的核苷。在方案1中、ra、r3a、r4a、r5a、和b1a可分別與如本文所述的式(i)的ra、r3a、r4a、r5a、和b1a相同，并且pg1是合適的保護(hù)基團(tuán)。羥烷基基團(tuán)可利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的條件，在戊糖環(huán)的4’-位點(diǎn)形成。用于形成羥烷基的合適條件的示例包括使用2-碘?；郊姿?ibx)甲醛水溶液和硼氫化鈉。式(b)的化合物可使用合適的劑轉(zhuǎn)化成鹵代烷基，例如使用咪唑、三苯基膦和碘轉(zhuǎn)化成碘化物；使用二乙氨基三氟化硫(dast)轉(zhuǎn)化成氟化物；或者使用三苯基膦和四氯化碳在二氯乙烯(dce)中轉(zhuǎn)化成氯化物。方案2式(i)的化合物，其中r2a為c1-6疊氮烷基，其可由核苷制備，例如式(a)的核苷。在方案2中，ra、r3a、r4a、r5a和b1a可與如本文所述的式(i)的ra、r3a、r4a、r5a和b1a相同，pg2可為合適的保護(hù)基團(tuán)并且lg1可為合適的離去基團(tuán)。核苷的5’-位點(diǎn)可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法氧化成醛。合適的氧化條件包括但不限于莫發(fā)特氧化(moffattoxidation)、斯文氧化(swernoxidation)和科里-金氧化(corey-kimoxidation)；并且合適的氧化劑包括但不限于dess-martin過碘烷(dess-martinperiodinane)、ibx(2-碘?；郊姿?、tpap/nmo(過釕酸四內(nèi)胺/n-甲基嗎啉n-氧化物)、斯文(swern)氧化劑、pcc(氯鉻酸吡啶鎓)、pdc(重鉻酸吡啶鎓)、高碘酸鹽鈉、科林試劑(collin’sreagent)、硝酸鈰銨can、na2cr2o7水溶液、硅藻土上的ag2co3、甘醇二甲醚水溶液中的熱hno3、o2-吡啶cucl、pb(oac)4-吡啶和過氧化苯甲酰-nibr2。羥甲基基團(tuán)可伴隨將醛還原成醇被加成到戊糖環(huán)的4’-位點(diǎn)。羥甲基基團(tuán)可經(jīng)由使用甲醛和堿如氫氧化鈉的縮合反應(yīng)進(jìn)行加成。在加成羥甲基基團(tuán)后，帶有4’-羥甲基基團(tuán)的中間化合物的還原可使用還原劑進(jìn)行。合適的還原劑的示例包括但不限于nabh4和lialh4。合適的離去基團(tuán)例如三氟甲磺酸酯基可通過置換連接4’-位點(diǎn)的羥甲基基團(tuán)的氫形成，并且連接5’-位點(diǎn)的氧可受到合適的保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)(例如通過用堿、b1a、或獨(dú)立的保護(hù)基團(tuán)環(huán)化)。離去基團(tuán)可使用金屬疊氮化物試劑如疊氮化鈉，用疊氮基團(tuán)置換。在4’-位點(diǎn)的c1-6疊氮烷基可還原成c1-6氨基烷基?？衫帽绢I(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種還原劑/條件。例如疊氮基團(tuán)可經(jīng)由氫化(例如h2-pd/c或hco2nh4-pd/c)、施陶丁格反應(yīng)(staudingerreaction)、nabh4/cocl2·6h2o、fe/nh4cl或zn/nh4cl被還原成氨基。方案3方案4具有連接戊糖環(huán)的5’-位點(diǎn)的含磷基團(tuán)的式(i)的化合物可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方法制備。方法的示例如方案3和4所示。在方案3和4中，ra、r2a、r3a、r4a、r5a和b1a可與如本文所述的式(i)的ra、r2a、r3a、r4a、r5a和b1a相同。含磷前體可與核苷連接，例如式(b)的化合物。如方案3所示，在連接含磷前體后，任何離去基團(tuán)可在合適條件下裂解，例如水解。另外的含磷基團(tuán)可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法加成，例如使用焦磷酸鹽。在一些實(shí)施方案中，醇化物可利用有機(jī)金屬試劑如格氏(grignard)試劑，由式(c)的化合物產(chǎn)生。醇化物可連接含磷前體。合適的格氏(grignard)試劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，并且包括但不限于烷基鎂化氯和烷基鎂化溴。在一些實(shí)施方案中可使用合適的堿。合適的堿的示例包括但不限于胺堿，諸如烷基胺(包括單烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如三乙胺))、任選地被取代的吡啶(例如可力丁)以及任選地被取代的咪唑(例如n-甲基咪唑)。另選地，可將含磷前體加成到核苷上并形成亞磷酸鹽。亞磷酸鹽可使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的條件經(jīng)氧化形成磷酸鹽。合適的條件包括但不限于間氯過氧苯甲酸(mcpba)和碘作為氧化劑并且水作為氧供體。當(dāng)式(i)的化合物具有為硫的z1a、z2a或z3a時(shí)，硫可以本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方式加成。在一些實(shí)施方案中，硫可為含磷前體的一部分，例如或另選地，硫可使用硫化劑加成。合適的硫化劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，并且包括但不限于元素硫、勞森試劑(lawesson’sreagent)、環(huán)八硫、3h-1,2--苯并二硫醇-3-酮-1,1-二氧化物(班氏試劑，beaucage’sreagent)、3-((n,n-二甲氨基亞甲基)氨基)-3h-1,2,4-噻唑-5-硫酮(ddtt)和雙(3-三乙氧基硅)丙基-四硫化物(test)。合適的含磷前體可市售獲得或通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的合成方法制備。含磷前體的通式結(jié)構(gòu)的示例如方案3和4所示。在本文所述的任何化合物的合成期間，如果需要，連接戊糖環(huán)的任何羥基和在b1a上存在的任何-nh和/或nh基團(tuán)可受到一個(gè)或多個(gè)合適保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)。本文描述了合適的保護(hù)基團(tuán)。例如當(dāng)r3a為羥基基團(tuán)時(shí)，r3a可受到三芳基甲基基團(tuán)或甲硅烷基基團(tuán)的保護(hù)。同樣地，在b1a上存在的任何-nh和/或nh2基團(tuán)可例如用三芳基甲基和甲硅烷基基團(tuán)保護(hù)。三芳基甲基基團(tuán)的示例包括但不限于三苯基、單甲氧基三苯基(mmtr)，4,4'-二甲氧基三苯基(dmtr)、4,4',4"-三甲氧基三苯基(tmtr),。4,4',4"-三-(苯甲酰氧基)三苯基(tbtr)、4,4',4"-三(4,5-二氯鄰苯二甲酰亞氨基)三苯基(cptr)、4,4',4"-三(乙酰丙氧基)三苯基(tltr)、對(duì)-甲氧苯基-1-萘基苯基甲基、二-鄰-甲氧苯基-1-萘基甲基、對(duì)-甲苯基二苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4'-二甲氧基三苯基、9-苯基呫噸-9-基(pixyl)、9-(p-甲氧基苯基)呫噸-9-基(mox)、4-癸基氧基三苯甲基、4-十六烷基氧基三苯甲基、4,4'-雙十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷基氧基苯基)呫噸-9-基、1,1'-雙-(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、4,4',4"-雙-(叔丁基苯基)甲基(tttr)和4,4'-二-3，5-己二烯氧基三苯甲基。合適的甲硅烷基的示例包括但不限于三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三異丙基甲硅烷基(tips)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三異丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)知道連接戊糖環(huán)的基團(tuán)和在b1a上存在的任何-nh和/或nh2基團(tuán)可受到多種保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)，并且存在的任何保護(hù)基團(tuán)可交換成其它保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的選擇和交換在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。任何保護(hù)基團(tuán)可通過在本領(lǐng)域中已知的方法去除，例如用酸(例如，礦物酸或有機(jī)酸)、堿或氟化物源去除。藥物組合物本文所述的一些實(shí)施方案涉及藥物組合物，其可包括有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。術(shù)語“藥物組合物”是指本文公開的一種或多種化合物與其它化學(xué)組分(諸如，稀釋劑或載體)的混合物。藥物組合物有助于將化合物施用于生物體。藥物組合物也可通過使化合物與無機(jī)或有機(jī)酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸和水楊酸)反應(yīng)而獲得。一般將根據(jù)特定的預(yù)期施用途徑來調(diào)整藥物組合物。術(shù)語“生理上可接受的”定義為不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載體、稀釋劑或賦形劑。如本文所用，“載體”是指促進(jìn)化合物并入細(xì)胞或組織中的化合物。例如但不限于，二甲基亞砜(dmso)是促進(jìn)許多有機(jī)化合物攝入受試者的細(xì)胞或組織中的常用載體。如本文所用，“稀釋劑”是指藥物組合物中缺乏藥理活性但可能是藥學(xué)上必需或需要的成分。例如，稀釋劑可用于增加對(duì)于制備和/或施用而言質(zhì)量太小的強(qiáng)效藥物的體積。稀釋劑還可以是用于溶解待通過注射、攝入或吸入而施用的藥物的液體。本領(lǐng)域中稀釋劑的常見形式是緩沖水溶液，諸如但不限于模擬人類血液組成的磷酸鹽緩沖鹽水。如本文所用，“賦形劑”是指添加到藥物組合物中以為組合物提供(但不限于)體積、稠度、穩(wěn)定性、結(jié)合能力、潤滑性、崩解能力等的惰性物質(zhì)?！跋♂寗笔且环N類型的賦形劑。本文所述的藥物組合物可按原樣或以藥物組合物施用于人類患者，在以藥物組合物施用時(shí)，它們與其它活性成分(如在聯(lián)合治療中)或載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合混合。合適的制劑取決于所選擇的施用途徑。本文所述的化合物的配制和施用技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文公開的藥物組合物可以本身已知的方式(例如，通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制錠方法)制備。此外，含有有效量的活性成分以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期的目的。用于本文公開的藥物組合中的許多化合物可作為鹽與藥學(xué)上相容的抗衡離子一起提供。本領(lǐng)域存在多種施用化合物的技術(shù)，包括但不限于口服遞送、直腸遞送、局部遞送、氣霧劑遞送、注射遞送和腸胃外遞送，腸胃外遞送包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、髓內(nèi)注射、囊內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射和眼內(nèi)注射。還可以局部方式而非系統(tǒng)方式施用化合物，例如通常通過將化合物以貯庫或持續(xù)釋放制劑的形式直接注射到感染區(qū)域中。此外，可以靶向藥物遞送系統(tǒng)(例如，以用組織特異性抗體包覆的脂質(zhì)體)施用化合物。脂質(zhì)體將被靶向器官并且被器官選擇性攝取。如果需要，組合物可存在于包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可包含一種或多種含有活性成分的單位劑量。包裝可例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可附有施用說明書。包裝或分配器裝置還可附有與管理藥物的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式的容器有關(guān)的注意事項(xiàng)，其中注意事項(xiàng)反映了該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)藥物施用于人類或獸類的形式。此類注意事項(xiàng)例如可以是經(jīng)美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的處方藥的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。還制備了在相容的藥物載體中配制的包含本文所述的化合物的組合物，將該組合物放置在合適的容器中并且標(biāo)記用于治療指定的病癥。使用方法：本文公開的一些實(shí)施方案涉及治療和/或改善小核糖核酸病毒感染的方法，該方法可包括向感染小核糖核酸病毒的受試者施用有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物。本文公開的其它實(shí)施方案涉及治療和/或改善小核糖核酸病毒感染的方法，該方法可包括向識(shí)別為感染病毒的受試者施用有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或包括本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物。本文所述的一些實(shí)施方案涉及使用本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)制造用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的藥物，其可包括向感染小核糖核酸病毒的受試者施用有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)。本文所述的其它實(shí)施方案涉及本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其可通過向感染小核糖核酸病毒的受試者施用有效量的本文所述的一種或多種化合物，用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染。本文公開的一些實(shí)施方案涉及改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的方法，該方法可包括使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及使用本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)制造用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染的藥物，其可包括使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其可通過使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物，用于改善和/或治療小核糖核酸病毒感染。本文公開的一些實(shí)施方案涉及抑制小核糖核酸病毒復(fù)制的方法，該方法可包括使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)、或者包括本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物組合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及使用本文所述的一種或多種化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)制造用于抑制小核糖核酸病毒復(fù)制的藥物，其可包括使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物。本文所述的其它實(shí)施方案涉及本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)，其可通過使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的所述化合物，用于抑制小核糖核酸病毒的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠抑制小核糖核酸病毒的rna依賴的rna聚合酶，并且從而抑制rna的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，小核糖核酸病毒的聚合酶可通過使感染小核糖核酸病毒的細(xì)胞接觸本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)而被抑制。在一些實(shí)施方案中，小核糖核酸病毒可選自口蹄疫病毒、腸道病毒、鼻病毒、肝病毒和雙?？虏《尽Ｔ谀c道病毒屬中存在腸道病毒的多個(gè)種屬，包括腸道病毒a、腸道病毒b、腸道病毒c、腸道病毒d、腸道病毒e、腸道病毒f、腸道病毒g、腸道病毒h、腸道病毒j。每個(gè)腸道病毒種屬包括多個(gè)血清型。腸道病毒血清型的示例包括以下：脊髓灰質(zhì)炎病毒1、脊髓灰質(zhì)炎病毒2、脊髓灰質(zhì)炎病毒3、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?、?？虏《?1、?？虏《?2、?？虏《?3、?？虏《?4、?？虏《?5、埃柯病毒16、埃柯病毒17、?？虏《?8、?？虏《?9、?？虏《?0、埃柯病毒21、?？虏《?4、?？虏《?5、?？虏《?6、?？虏《?7、?？虏《?9、?？虏《?0、埃柯病毒31、?？虏《?2、?？虏《?3、腸道病毒68、腸道病毒69、腸道病毒70、腸道病毒71和維柳伊斯克人腦脊髓炎病毒。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療腸道病毒感染。例如通過給感染腸道病毒的受試者施用和/或通過使感染腸道病毒的細(xì)胞接觸有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制腸道病毒的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠有效地抗腸道病毒，并且從而改善腸道病毒感染的一個(gè)或多個(gè)癥狀。在一些實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒a。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒b。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒c。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒d。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒e。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒f。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒g。在一些實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒h。在其它實(shí)施方案中，腸道病毒可為腸道病毒j?？滤_奇病毒分為組a和組b。組a柯薩奇病毒引起弛緩性癱瘓，而組b柯薩奇病毒引起痙攣性癱瘓。識(shí)別出組a的超過20種血清型(cv-a1、cv-a2、cv-a3、cv-a4、cv-a5、cv-a6、cv-a7、cv-a8、cv-a9、cv-a10、cv-a11、cv-a12、cv-a13、cv-a14、cv-a15、cv-a16、cv-a17、cv-a18、cv-a19、cv-a20、cv-a21、cv-a22和cv-a23)和組b的6種血清型(cv-b1、cv-b2、cv-b3、cv-b4、cv-b5和cv-b6)。目前未批準(zhǔn)對(duì)柯薩奇病毒感染的特定療法。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療柯薩奇病毒感染。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制柯薩奇病毒的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠有效地抗柯薩奇病毒，這通過改善柯薩奇病毒感染的一個(gè)或多個(gè)癥狀而被證明。在一些實(shí)施方案中，柯薩奇病毒感染可通過給感染柯薩奇病毒的受試者施用和/或通過使感染柯薩奇病毒的細(xì)胞接觸有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而被改善、治療和/或抑制。在一些實(shí)施方案中，柯薩奇病毒可為柯薩奇病毒a。在其它實(shí)施方案中，柯薩奇病毒可為柯薩奇病毒b。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療由柯薩奇a病毒引起的手足口病。在腸道病毒屬中的其它種屬包括鼻病毒a、鼻病毒b和鼻病毒c。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療鼻病毒感染。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制鼻病毒的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可有效地抗鼻病毒的多個(gè)血清型。例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于改善和/或治療鼻病毒的2、5、10、20、40、60、80或更多個(gè)血清型。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可有效地抗鼻病毒，并且從而改善鼻病毒感染的一個(gè)或多個(gè)癥狀。在一些實(shí)施方案中，鼻病毒感染可通過給感染鼻病毒的受試者施用和/或通過使感染鼻病毒的細(xì)胞接觸有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而被改善、治療和/或抑制。在一些實(shí)施方案中，鼻病毒可為鼻病毒a。在其它實(shí)施方案中，鼻病毒可為鼻病毒b。在其它實(shí)施方案中，鼻病毒可為鼻病毒c。腸道病毒另一個(gè)種屬是肝病毒。甲型肝炎是肝病毒的血清型。已知甲型肝炎的多個(gè)人類基因型ia、ib、iia、iib、iiia和iiib。基因型i是最常見的。迄今，無治療甲型肝炎感染的特定療法。相反，治療本質(zhì)上是支持性的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療肝病毒感染，例如甲型肝炎病毒感染。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制肝病毒(例如甲型肝炎病毒)的復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠治療和/或改善甲型肝炎的基因型i。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有效地抗超過一個(gè)甲型肝炎的基因型，例如2、3、4、5或6個(gè)甲型肝炎的基因型。在一些實(shí)施方案中，肝病毒感染可通過給感染肝病毒的受試者施用和/或通過使感染肝病毒的細(xì)胞接觸有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而被改善、治療和/或抑制。雙?？虏《臼悄c道病毒另一個(gè)種屬。雙?？虏《镜难逍桶ㄈ穗p埃柯病毒1(?？虏《?2)、人雙?？虏《?(埃柯病毒23)、人雙埃柯病毒3、人雙埃柯病毒4、人雙埃柯病毒5和人雙?？虏《?。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療雙?？虏《靖腥尽Ｔ谝恍?shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制雙?？虏《镜膹?fù)制。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有效地抗超過一個(gè)雙?？虏《镜难逍?。在一些實(shí)施方案中，雙?？虏《靖腥究赏ㄟ^給感染雙?？虏《镜氖茉囌呤┯煤?或通過使感染雙?？虏《镜募?xì)胞接觸有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而被改善、治療和/或抑制。小核糖核酸病毒的其它屬包括以下：aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、馬鼻炎病毒、嵴病毒、megrivirus、賽利病毒、薩佩羅病毒、塞內(nèi)卡病毒、捷申病毒和震顫病毒。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可改善和/或治療小核糖核酸病毒感染，引起該感染的病毒選自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、馬鼻炎病毒、嵴病毒、megrivirus、賽利病毒、薩佩羅病毒、塞內(nèi)卡病毒、捷申病毒和震顫病毒。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可抑制小核糖核酸病毒的復(fù)制，該病毒選自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、馬鼻炎病毒、嵴病毒、megrivirus、賽利病毒、薩佩羅病毒、塞內(nèi)卡病毒、捷申病毒和震顫病毒。本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可通過給感染病毒的受試者施用有效量的本文所述的化合物和/或通過使感染病毒的細(xì)胞接觸有效量的本文所述的化合物而改善、治療和/或抑制選自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、馬鼻炎病毒、嵴病毒、megrivirus、賽利病毒、薩佩羅病毒、塞內(nèi)卡病毒、捷申病毒和震顫病毒的病毒。在一些實(shí)施方案中，有效量式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括有效量的一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，可有效地治療超過一個(gè)小核糖核酸病毒屬。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可用于改善和/或治療超過一個(gè)小核糖核酸病毒的種屬。例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于改善和/或治療2、3、4、5、或更多個(gè)腸道病毒的種屬。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可有效地治療本文所述的小核糖核酸病毒的多個(gè)血清型。例如本文所述的化合物(一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)可有效地治療2、5、10、15或更多個(gè)柯薩奇病毒的血清型。一種或多種式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療、改善和/或預(yù)防小核糖核酸病毒感染，它們可為在段落[0081]-[0127]中所述的任何實(shí)施方案中提供的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于確定治療小核糖核酸病毒感染的方法的有效性的各種指標(biāo)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適的指標(biāo)的示例包括但不限于病毒載量降低、病毒復(fù)制降低、血清轉(zhuǎn)換(病毒在患者血清中不可檢測(cè))的時(shí)間減少、臨床結(jié)果中的發(fā)病率或死亡率降低和/或疾病應(yīng)答的其它指標(biāo)。其它指標(biāo)包括一種或多種總體生活質(zhì)量健康指標(biāo)，諸如疾病持續(xù)時(shí)間減少、疾病嚴(yán)重度減輕、恢復(fù)至正常健康和正常活動(dòng)的時(shí)間減少、和一種或多種癥狀緩解時(shí)間減少。在一些實(shí)施方案中，與未治療受試者(小核糖核酸病毒)相比，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可導(dǎo)致一種或多種前述指標(biāo)的降低、緩解或積極指示。小核糖核酸病毒感染的效應(yīng)/癥狀在本文中描述并且包括但不限于發(fā)燒、起泡、皮疹、腦膜炎、結(jié)膜炎、急性出血性結(jié)膜炎(ahc)、喉嚨痛、鼻充血、流鼻涕、打噴嚏、咳嗽、食欲喪失、肌肉痛、頭痛、疲乏、惡心、黃疸、腦炎、皰疹性咽峽炎、心肌炎、心包炎、腦膜炎、博恩霍爾姆病(bornholmdisease)、肌痛、鼻充血、肌無力、食欲喪失、發(fā)燒、嘔吐、腹痛、腹部不適、尿色暗和肌肉痛。在一些實(shí)施方案中，與未治療受試者(小核糖核酸病毒)相比，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可導(dǎo)致與小核糖核酸病毒病毒感染相關(guān)聯(lián)的一種或多種癥狀的長度和/或嚴(yán)重度降低。表1提供相比于感染小核糖核酸病毒的未治療受試者，使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽獲得的百分比改善的一些實(shí)施方案。示例包括以下：在一些實(shí)施方案中，相比于未治療的感染受試者所經(jīng)歷的疾病持續(xù)時(shí)間，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致疾病持續(xù)時(shí)間降低約10％至約30％的范圍；并且在一些實(shí)施方案中，相比于未治療的感染受試者所經(jīng)歷的相同癥狀的嚴(yán)重度，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致癥狀(諸如本文所述的那些癥狀之一)的嚴(yán)重度降低25％。給副作用嚴(yán)重度和/或癥狀定量的方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。表1：如本文所用，“受試者”是指治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的動(dòng)物。“動(dòng)物”包括冷血和溫血脊椎動(dòng)物以及無脊椎動(dòng)物，例如魚類、貝類、爬行動(dòng)物、以及尤其是哺乳動(dòng)物。“哺乳動(dòng)物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、馬、靈長類動(dòng)物如猴、黑猩猩、和猿，尤其是人類。在一些實(shí)施方案中，受試者是人。如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”是指與未接受化合物的受試者相比，在接受化合物的受試者中更大程度地降低了病毒復(fù)制效率并且/或者抑制了病毒復(fù)制。預(yù)防形式的示例包括對(duì)已經(jīng)或可能暴露于感染劑例如小核糖核酸病毒(例如腸道病毒和/或鼻病毒)的受試者進(jìn)行預(yù)防性施用。如本文所用，術(shù)語“治療”和“治療性的”不一定是指疾病或病癥的完全治愈或消除。疾病或病癥的任何不希望病征或癥狀的任何程度的減輕都可被認(rèn)為是治療。此外，治療可包括可能使受試者的整體健康或外貌感覺惡化的行為。術(shù)語“治療有效量”和“有效量”用來指示引起所指示的生物或藥物應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量。例如，化合物的有效量可以是預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長被治療的受試者的生存所需的量。這種應(yīng)答可發(fā)生在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中，并且包括減輕被治療的疾病的病征或癥狀。鑒于本文提供的公開內(nèi)容，有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。作為劑量所需的本文公開的化合物的治療有效量將取決于施用途徑、被治療的動(dòng)物(包括人)的類型以及所考慮的特定動(dòng)物的身體特征?？烧{(diào)整劑量以獲得期望的效果，但劑量將取決于多種因素，諸如體重、飲食、并行藥物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到的其它因素。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，待施用的有用體內(nèi)劑量和具體的施用方式將根據(jù)年齡、體重、病痛的嚴(yán)重性和被治療的哺乳動(dòng)物種類、所使用的具體化合物以及使用這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水平(即實(shí)現(xiàn)所需效果所需的劑量水平)的確定可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法(例如，人類臨床試驗(yàn)和體外研究)來完成。劑量的范圍可比較廣泛，取決于所需效果和治療適應(yīng)證。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，劑量另選地可基于患者的表面積并且根據(jù)患者的表面積計(jì)算而得。盡管精確的劑量將基于各個(gè)藥物來確定，但在大多數(shù)情況下，可對(duì)劑量進(jìn)行一些概括。成人患者的每日劑量方案可為例如每種活性成分介于0.01mg和3000mg之間、優(yōu)選地介于1mg和700mg之間(例如，5至200mg)的口服劑量。根據(jù)受試者的需要，劑量可以是在一天或多天的過程中給予的單一劑量或一系列的兩個(gè)或更多個(gè)劑量。在一些實(shí)施方案中，化合物將被施用一個(gè)連續(xù)治療周期，例如一周或多周，或者數(shù)月或數(shù)年。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的施用頻率與標(biāo)準(zhǔn)治療劑的施用頻率相比可降低。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可每日施用一次。例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可每日施用一次于感染小核糖核酸病毒的受試者。在一些實(shí)施方案中，利用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療方案的總時(shí)間與利用標(biāo)準(zhǔn)治療的治療方案的總時(shí)間相比可減少。在已經(jīng)針對(duì)至少一些病癥建立化合物的人類劑量的情況下，可使用那些相同的劑量，或者介于所建立的人類劑量的約0.1％和500％之間、更優(yōu)選地介于約25％和250％之間的劑量。在未建立人類劑量的情況下(如新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的情況)，合適的人類劑量可根據(jù)ed50或id50值或者來源于體外或體內(nèi)研究的其它適當(dāng)值推斷而得，以上值通過在動(dòng)物中進(jìn)行毒性研究和功效研究獲得。在施用藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，劑量可以游離堿計(jì)算。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在某些情況下，可能需要以超過或甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過上述優(yōu)選劑量范圍的量施用本文公開的化合物，以便有效且積極地治療尤其是具有侵襲性疾病或感染?？蓡为?dú)調(diào)節(jié)劑量和間隔，以提供足以維持調(diào)節(jié)作用或最低有效濃度(mec)的活性部分血漿水平。每種化合物的mec將發(fā)生變化，但可根據(jù)體外數(shù)據(jù)估算而得。實(shí)現(xiàn)mec所需的劑量將取決于個(gè)體特征和施用途徑。然而，hplc測(cè)定或生物測(cè)定可用于確定血漿濃度。劑量間隔也可使用mec值確定。應(yīng)當(dāng)使用保持血漿水平高于mec持續(xù)10％至90％、優(yōu)選地30％至90％、最優(yōu)選地50％至90％的時(shí)間的方案施用組合物。在局部施用或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。應(yīng)當(dāng)注意，主治醫(yī)師將知道如何以及何時(shí)因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調(diào)節(jié)施用。相反，如果臨床應(yīng)答不充分(排除毒性)，主治醫(yī)師也將知道將治療調(diào)節(jié)至更高水平。在控制所關(guān)注的病癥中施用的劑量大小將隨待治療的病癥的嚴(yán)重性和施用途徑而變化。病癥的嚴(yán)重性可例如部分地通過標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估。此外，劑量和可能的劑量頻率也將根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重和應(yīng)答而變化。與上面討論的程序相當(dāng)?shù)某绦蚩捎糜讷F醫(yī)學(xué)?？墒褂靡阎椒▉碓u(píng)估本文公開的化合物的功效和毒性。例如，可通過測(cè)定對(duì)細(xì)胞系(諸如，哺乳動(dòng)物細(xì)胞系、優(yōu)選人類細(xì)胞系)的體外毒性來建立共享某些化學(xué)部分的具體化合物或化合物子集的毒理學(xué)。這類研究的結(jié)果通常會(huì)預(yù)測(cè)在動(dòng)物(諸如，哺乳動(dòng)物，或更具體為人類)中的毒性。另選地，可使用已知方法來測(cè)定具體化合物在動(dòng)物模型(諸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性?？墒褂枚喾N公認(rèn)的方法(諸如，體外方法、動(dòng)物模型或人類臨床試驗(yàn))來確定具體化合物的功效。當(dāng)選擇模型來確定功效時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過現(xiàn)有技術(shù)水平的指導(dǎo)來選擇合適的模型、劑量、施用途徑和/或方案。如本文所述，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可有一個(gè)或多個(gè)部分來中和磷酸根或硫代磷酸根的電荷。通過中和磷酸根或硫代磷酸根上的電荷，可由于化合物的親脂性提高而促進(jìn)細(xì)胞膜的滲透。一旦吸收且攝入細(xì)胞內(nèi)，則與磷連接的基團(tuán)可以容易地通過酯酶、蛋白酶和/或其它酶去除。在一些實(shí)施方案中，與磷連接的基團(tuán)可通過簡(jiǎn)單水解去除。在細(xì)胞內(nèi)，因此釋放的磷酸根然后可通過細(xì)胞酶代謝成二磷酸根或活性三磷酸根。同樣地，硫代磷酸根可代謝成α-硫代二磷酸根或α-硫代三磷酸根。此外，在一些實(shí)施方案中，改變本文所述化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)上的取代基可通過減少不期望效應(yīng)而有助于維持此類化合物的效力。在一些實(shí)施方案中，改變本文所述化合物(例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)上的取代基可導(dǎo)致5’-o-磷成為手性中心。在一些實(shí)施方案中，5’-o-磷可為(r)-構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，5’-o-磷可為(s)-構(gòu)型。兩種構(gòu)型的示例為：在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可為相對(duì)于5’-o-磷富集的(r)或(s)構(gòu)型。例如相對(duì)于5’-o-磷原子的(r)和(s)構(gòu)型之一的量相比于相對(duì)于5’-o-磷原子的(r)或(s)構(gòu)型的另一者的量可以>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。另外，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的硫代單磷酸酯的磷酸化可以是立體選擇性的。例如式(i)的化合物的硫代單磷酸酯可經(jīng)磷?；蕴峁│?硫代磷酸酯和/或α-硫代三磷酸酯化合物，它們可相對(duì)于5’-o-磷原子富集(r)或(s)構(gòu)型。例如，相對(duì)于α-硫代磷酸酯和/或α-硫代三磷酸酯化合物的5’-o-磷原子的(r)和(s)構(gòu)型之一的量相比于相對(duì)于5’-o-磷原子的(r)或(s)構(gòu)型的另一者的量可以>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可充當(dāng)rna合成的鏈終止劑。例如式(i)的化合物可在2’碳位置含有使得一旦化合物并入rna鏈中則觀察不到進(jìn)一步延長的部分。例如，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可含有非氫2'-碳修飾，諸如鹵素、疊氮、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c2-6烯基或任選地被取代的c2-6炔基。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有增強(qiáng)的代謝和/或血漿穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可更耐受水解和/或更耐受酶促轉(zhuǎn)化。例如，相比于結(jié)構(gòu)相同、但r1a為h，ra、r2a、r5a、ra1和ra2各自為氫并且r3a和r4a各自為oh的化合物，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有增強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性、增強(qiáng)的血漿穩(wěn)定性、可更耐受水解和/或可更耐受酶促轉(zhuǎn)化。在一些實(shí)施方案中、式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有改善的特性。示例特性的非限制性列表包括但不限于生物半衰期延長、生物利用度增加、效力增強(qiáng)、體內(nèi)反應(yīng)持續(xù)、給藥間隔時(shí)間增加、給藥量減少、細(xì)胞毒性降低、治療疾病病況所需量減少、病毒載量降低、血清轉(zhuǎn)化(即，病毒在患者血清中變得檢測(cè)不到)的時(shí)間減少、持續(xù)病毒性反應(yīng)增強(qiáng)、臨床結(jié)果中發(fā)病率或死亡率降低、受試者依從性提高、肝病況(諸如肝纖維化、肝硬化和/或肝癌)減輕以及與其它藥物的相容性。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可具有大于24小時(shí)的生物半衰期。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的生物半衰期可大于結(jié)構(gòu)相同、但r1a為h，ra、r2a、r5a、ra1和ra2各自為氫并且r3a和r4a各自為oh的化合物的生物半衰期。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗病毒活性可強(qiáng)于結(jié)構(gòu)相同、但r1a為h，ra、r2a、r5a、ra1和ra2各自為氫并且r3a和r4a各自為oh的化合物的抗病毒活性。另外，在一些實(shí)施方案中，存在中和磷酸根或硫代磷酸根電荷的一個(gè)或多個(gè)部分，可通過抑制化合物的降解來提高其穩(wěn)定性。此外，在一些實(shí)施方案中，存在中和磷酸根或硫代磷酸根電荷的一個(gè)或多個(gè)部分，可使得化合物更耐受體內(nèi)裂解且提供持久延長的效力。在一些實(shí)施方案中，中和磷酸根或硫代磷酸根電荷的一個(gè)或多個(gè)部分可通過使化合物更親脂來促進(jìn)式(i)的化合物滲透細(xì)胞膜。在一些實(shí)施方案中，中和磷酸根或硫代磷酸根電荷的一個(gè)或多個(gè)部分可具有改善的口服生物利用度、改善的水性穩(wěn)定性和/或降低的副產(chǎn)物相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，出于比較目的，式(i)的化合物可與結(jié)構(gòu)相同、但r1a為h，ra、r2a、r5a、ra1和ra2各自為氫并且r3a和r4a各自為oh的化合物進(jìn)行比較。聯(lián)合療法在一些實(shí)施方案中，本文公開的化合物(諸如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)或包括本文所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與一種或多種用于治療、改善和/或抑制小核糖核酸病毒感染的額外藥劑聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種額外藥劑一起以單一藥物組合物的形式施用。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種額外藥劑以兩種或更多種單獨(dú)藥物組合物的形式施用。例如式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以一種藥物組合物的形式施用，且額外藥劑中的至少一種可以第二藥物組合物的形式施用。如果存在至少兩種額外藥劑，則額外藥劑中的一種或多種可在包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一藥物組合物中，并且其它額外藥劑中的至少一種可在第二藥物組合物中。當(dāng)使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種額外藥劑的藥物組合物時(shí)的給藥量和給藥時(shí)程在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)。例如當(dāng)實(shí)施使用本領(lǐng)域已知的給藥量和給藥時(shí)程的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)療法時(shí)，利用如本文所述的有效量和給藥方案，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可在該療法之外施用，或者取代聯(lián)合療法中的其中一種治療劑。式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種額外藥劑的施用順序可改變。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在所有額外藥劑之前施用。在其它實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在至少一種額外藥劑之前施用。在其它實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種額外藥劑同時(shí)施用。在其它實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用至少一種額外藥劑之后施用。在一些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用所有額外藥劑之后施用。在一些實(shí)施方案中，與一種或多種額外藥劑組合的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合可導(dǎo)致累加效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，與一種或多種額外藥劑聯(lián)合使用的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合可導(dǎo)致協(xié)同效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，與一種或多種額外藥劑聯(lián)合使用的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合可導(dǎo)致強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，與一種或多種額外藥劑組合的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合不是拮抗的。如本文所用，術(shù)語“拮抗的”是指化合物組合的活性小于組合中化合物活性的總和(當(dāng)各化合物的活性個(gè)別地(即作為單一化合物)測(cè)定時(shí))。如本文所用，術(shù)語“協(xié)同效應(yīng)”是指化合物組合的活性大于組合中化合物的個(gè)別活性的總和(當(dāng)各化合物的活性個(gè)別地測(cè)定時(shí))。如本文所用，術(shù)語“累加效應(yīng)”是指化合物組合的活性約等于組合中化合物的個(gè)別活性的總和(當(dāng)各化合物的活性個(gè)別地測(cè)定時(shí))。相比于當(dāng)施用一種或多種額外藥劑而不施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)實(shí)現(xiàn)相同治療結(jié)果所需的量，聯(lián)合使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種額外藥劑的潛在優(yōu)勢(shì)可以是有效治療本文所公開的疾病病況(例如小核糖核酸病毒病毒感染)的一種或多種額外藥劑的所需量降低。聯(lián)合使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種額外藥劑的另一潛在優(yōu)勢(shì)是，相比于化合物作為單一療法施用時(shí)產(chǎn)生的屏障，使用兩種或更多種具有不同作用機(jī)制的化合物可對(duì)耐藥性病毒株的發(fā)展產(chǎn)生更高的屏障。聯(lián)合使用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種額外藥劑的其它優(yōu)勢(shì)可包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和其一種或多種額外藥劑之間的交叉抗性很小至無交叉抗性；用于消除式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種額外藥劑的途徑不同；式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種額外藥劑之間的重疊毒性很小至無重疊毒性；對(duì)細(xì)胞色素p450的影響很小至無顯著影響；式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種額外藥劑之間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用很小至無藥物動(dòng)力學(xué)相互作用；實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)的受試者百分比大于化合物作為單一療法施用時(shí)的受試者百分比和/或?qū)崿F(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)的治療時(shí)間短于化合物作為單一療法施用時(shí)的治療時(shí)間。對(duì)于治療小核糖核酸病毒病毒感染，可與式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物聯(lián)合使用的額外藥劑的示例包括但不限于利巴韋林(ribavirin)和干擾素(包括本文所述的那些)。實(shí)施例在以下實(shí)施例中進(jìn)一步詳細(xì)公開了其它實(shí)施方案，這些實(shí)施例不旨在以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。實(shí)施例1化合物14的制備向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的250-ml3-頸圓底燒瓶中加入尿嘧啶(500mg，4.46mmol，1.99當(dāng)量)的ch3cn(15ml)溶液。加入n,o-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺(2.7g，13.27mmol，5.93當(dāng)量)。將溶液在80℃油浴中攪拌0.5h。滴加14-1(1g，2.24mmol，1.00當(dāng)量)的ch3cn(5ml)溶液，同時(shí)在rt(室溫)下攪拌。滴加四氯化錫(1.2g，4.62mmol，2.06當(dāng)量)，同時(shí)在rt下攪拌。將溶液在80℃油浴中攪拌0.5h。加入碳酸氫鈉水溶液(200ml)猝滅反應(yīng)并用ea(乙酸乙酯)(2×200ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層在無水硫酸鈉上干燥。在減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ea:pe(2:1)進(jìn)行純化。獲取的化合物14-2(1.1g，99％)為白色固體。ms(esi):m/z499[m+h]+。向100ml圓底燒瓶中加入14-2(3.7g，7.42mmol，1.00當(dāng)量)的meoh(30ml)溶液。加入甲醇鈉(30％的meoh溶液，1ml)。將溶液在30℃下攪拌6小時(shí)。使用乙酸將ph值調(diào)節(jié)至7。在減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ch2cl2:meoh(20:1)進(jìn)行純化。獲取的化合物14-3(3.2g,94％)為白色固體。ms(esi):m/z:457[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml3-頸圓底燒瓶中加入14-3(4.16g，9.11mmol，1.00當(dāng)量)的dmf溶液(40ml)。在0℃，在攪拌下加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(4.16g，27.33mmol，2.00當(dāng)量)，隨后滴加芐基氯甲基醚(2.14g，13.66mmol，1.50當(dāng)量)。將溶液在0℃冰浴中攪拌2h。通過加入meoh(5ml)來猝滅該反應(yīng)。溶液用ch2cl2(200ml)稀釋，用水(2×50ml)和nacl水溶液(1×50ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ea:pe(1:3)進(jìn)行純化。獲取的化合物14-4(4.05g,76％)為淺黃色油。ms(esi):m/z:577[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml2-頸圓底燒瓶中加入14-4(1g，1.73mmol，1.00當(dāng)量)和4-二甲氨基吡啶(1.06g，8.68mmol，5.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(20ml)。滴加三氟甲磺酰氯(1.06g，3.76mmol，2.00當(dāng)量)，同時(shí)在0℃下攪拌。將溶液在25℃下攪拌3小時(shí)。用冷的碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用ch2cl2(2×50ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用nacl(5ml)水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并過濾。減壓濃縮溶液。獲得粗制三氟甲磺酸酯(～600mg)。向另一個(gè)用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入三氟甲磺酸酯(600mg，0.85mmol，1.00當(dāng)量)的dmf溶液(6ml)。加入15-冠醚-5(600mg，3.00當(dāng)量)和疊氮化鈉(330mg，5.08mmol，5.00當(dāng)量)。將溶液在25℃下攪拌16小時(shí)。溶液隨后用ch2cl2(50ml)稀釋，用水(25ml)和nacl(25ml)水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并過濾。在減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ea:pe(3:1)進(jìn)行純化。獲取的化合物14-5(230mg,21％)為一種油。.ms(esi):m/z:602[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入14-5(400mg，0.66mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(4ml)。滴加三氯乙烷(1m的二氯甲烷溶液，4ml)，同時(shí)在-78℃下攪拌。將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。通過加入meoh(4ml)來猝滅該反應(yīng)。減壓濃縮溶液。利用以下條件通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物(200mg)：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/碳酸氫銨(10mmol/l)，移動(dòng)相b:ch3cn；梯度：10分鐘內(nèi)5％b至25％b；檢測(cè)器，254nm。獲取的化合物14-6(52.6mg,26％)為白色固體。ms(esi):m/z:302[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入14-6(300mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)的吡啶溶液(3ml)。加入乙酸乙酯(300mg，2.94mmol，3.00當(dāng)量)。將溶液在25℃下攪拌16小時(shí)。在減壓濃縮后，殘留物用ch2cl2(50ml)稀釋，用1nhcl(25ml)和nacl(25ml)水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并過濾。在減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ea:pe(1:1)進(jìn)行純化。獲取的化合物14-7(305mg,78％)為白色固體。ms(esi):m/z:386[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入14-7(350mg，0.91mmol，1.00當(dāng)量)的mecn溶液(7ml)。加入n,n-二甲基吡啶-4-胺(150mg，1.23mmol，1.00當(dāng)量)、三乙胺(275mg，2.72mmol，3.00當(dāng)量)和2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(826mg，2.73mmol，3.00當(dāng)量)。將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。加入氫氧化銨(7ml，28％)，并且將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。在減壓濃縮后，利用以下條件通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物(1.3g)：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/碳酸氫銨(10mmol/l)，移動(dòng)相b:ch3cn；梯度：10分鐘內(nèi)5％b至15％b；檢測(cè)器，254nm。獲取的化合物14(60.4mg，22％)為白色固體。ms(esi):m/z:301[m+h]+。實(shí)施例2化合物2的制備向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml圓底燒瓶中加入14-4(2g，3.47mmol，1.00當(dāng)量)的thf溶液(60ml)。加入4-二甲氨基吡啶(2.12g，17.35mmol，5.00當(dāng)量)。隨后滴加三氟甲烷磺酰氯(1.17g，6.94mmol，2.00當(dāng)量)的thf溶液(5ml)，同時(shí)在0℃下攪拌。將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。用冷的碳酸氫鈉水溶液(20ml)猝滅反應(yīng)并用ch2cl2(2×100ml)進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層用1nhcl(50ml)和nacl(50ml)水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并過濾。在減壓濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱用ea:pe(1:3)進(jìn)行純化。獲取的化合物2-1(630mg,31％)為白色固體。ms(esi):m/z:595[m+h]+。向25ml圓底燒瓶中加入2-1(350mg，0.59mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2/meoh溶液(10ml，1:1)。加入碳載氫氧化鈀(350mg)?；旌衔镌趆2中，在25℃下攪拌16小時(shí)。濾除固體。減壓濃縮溶液。利用以下條件通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物(175mg)：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/碳酸氫銨(10mmol/l)，移動(dòng)相b:mecn；梯度：15分鐘內(nèi)5％b至25％b；檢測(cè)器，254nm。獲取的化合物2-2(58.9mg,34％)為白色固體。ms(esi):m/z:295[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入2-2(300mg，1.02mmol，1.00當(dāng)量)的吡啶(5ml)。加入乙酸酐(322mg，3.15mmol，3.00當(dāng)量)。將溶液在25℃下攪拌3小時(shí)。通過meoh(1ml)猝滅該反應(yīng)。溶液用ch2cl2(100ml)稀釋，用1nhcl(20ml)和nacl(20ml)水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥并過濾。減壓濃縮溶液以提供2-3(300mg，78％)的白色固體。ms(esi):m/z:379[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入2-3(300mg，0.79mmol，1.00當(dāng)量)的mecn溶液(5ml)。加入4-二甲氨基吡啶(96.8mg，0.79mmol，1.00當(dāng)量)和三乙胺(240mg，2.37mmol，3.00當(dāng)量)。加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(721mg，2.38mmol，3.00當(dāng)量)。在25℃下攪拌溶液2小時(shí)，并且隨后加入氫氧化銨(5ml，28％)。將溶液在25℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮溶液。利用以下條件通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物(1.1g)：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/氫氧化銨(10mmol/l)，移動(dòng)相b:mecn；梯度：10分鐘內(nèi)5％b至15％b；檢測(cè)器，254nm。獲取的化合物2(51.8mg，22％)為白色固體。ms(esi):m/z:294[m+h]+。實(shí)施例3化合物3的制備向3-1(8.67g，35.2mmol)的無水吡啶溶液(50ml)加入tbscl(5.84g，38.7mmol)。將反應(yīng)在20℃下攪拌超過18小時(shí)。減壓濃縮溶液，并且在ea和水之間分配殘留物。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥。減壓濃縮溶液以提供3-2(12g,95％)的白色泡沫。向3-2(12g，33.3mmol)的無水dcm溶液(100ml)加入agno3(11.8g，69.4mmol)和可力丁可力丁(12.6g，0.1mol)，并且在20℃下攪拌混合物。將混合物冷卻至0℃并加入mmtrcl(11.8g，38.2mmol)。在rt下攪拌18小時(shí)后，過濾固體。濾液用hcl溶液(0.1n)和鹽水洗滌。有機(jī)溶液在無水mgso4上干燥并在真空下濃縮以生成3-3，其直接用于下一步驟。粗制3-3溶解在thf(150ml)中并加入tbaf(10.8g，42mmol)。反應(yīng)在20℃下攪拌12小時(shí)。在低壓下蒸發(fā)混合物，并且通過硅膠直接純化殘留物以生成3-4(13.8g，81％，經(jīng)過2個(gè)步驟)，它是一種微黃色固體。向3-4(13g，25mmol)的dcm溶液(100ml)加入吡啶(6.9g，87mmol)。將溶液冷卻至0℃，并且隨后加入dess-martin過碘烷(13.5g，32mmol)作為單一部分。反應(yīng)在rt下攪拌18小時(shí)。用4％na2s2o3/4％na2co3水溶液(調(diào)節(jié)ph至～6)猝滅反應(yīng)。攪拌混合物15分鐘。分離有機(jī)層并用鹽水洗滌。減壓濃縮溶液，并且通過硅膠純化殘留物以提供3-5(9.5g，73％)，它是一種黃色油。向3-5(9.5g，18.4mmol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(50ml)加入37％的甲醛水溶液(10ml)和naoh水溶液(2n，20ml)，并且在rt下攪拌混合物過夜?；旌衔锢鋮s至0℃并用硼氫化鈉(3.5g，84mmol)處理。在rt下攪拌30分鐘后，通過nh4cl飽和水溶液猝滅反應(yīng)。殘留物溶解在ea(60ml)中。溶液用鹽水洗滌，并且在無水mgso4上干燥。加壓濃縮有機(jī)溶劑。殘留物通過硅膠純化以提供3-6(8.0g，83％)，它是一種黃色油?；衔?-6(5.0g，9.1mmol)與甲苯(2x)共蒸發(fā)。殘留物溶解在無水dcm(30ml)和吡啶(3.6g，45.5mmol)中。將溶液冷卻至-35℃，并在10分鐘內(nèi)滴加三氟甲磺酸酐(5.66g,20.1mmol)?；旌衔锞徛郎刂羠t并且隨后在rt下攪拌1.5小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)，并且用碳酸氫鈉洗滌混合物。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過硅膠純化以提供3-7(5.5g,75％)，它是一種黃色泡沫?；衔?-7(5.5g，6.77mmol)溶解在無水dmf(20ml)中。溶液冷卻至0℃并且隨后用nah(60％的礦物油溶液，0.3g，7.44mmol)處理?；旌衔镌趓t下攪拌1小時(shí)。加入licl(0.86g，20.3mmol)，并且攪拌混合物2小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物以提供粗制3-8，其直接用于下一步驟。向3-8的thf溶液(40ml)加入naoh(2.0n，5.5ml)，并且在rt下攪拌混合物2小時(shí)。在低壓下蒸發(fā)溶劑后，殘留物溶解在dcm(40ml)中。溶液用飽和nh4cl水溶液和鹽水洗滌。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過硅膠純化以提供3-9(3.75g，83％)。向3-9(3.75g，6.6mmol)和咪唑(0.676g，9.9mmol)的dcm溶液(30ml)加入tbscl(1.1g，7.3mmol)和agno3(1.68g，9.9mmol)，并且在rt下攪拌混合物過夜。在濾除固體后，濾液用飽和na2co3水溶液洗滌。有機(jī)層用飽和nh4cl水溶液洗滌，在無水mgso4上干燥并在低壓下濃縮。殘留物通過硅膠純化以提供3-10(2.7g,60％)，它是一種黃色固體。向3-10(2.25g，3.3mmol)的mecn溶液加入dmap(0.8g，6.6mmol)和tea(0.67g，6.6mmol)，并且在rt下攪拌混合物10分鐘。用tpscl(2.0g，6.6mmol)處理混合物并且隨后攪拌30分鐘。加入nh3·h2o(20ml)，并且攪拌溶液1小時(shí)。在低壓下蒸發(fā)混合物，并且通過硅膠純化殘留物以提供3-11(2.0g，88％)。在0℃下向3-11(2.6g，3.82mmol)和可力丁(1.4g，11.5mmol)的無水dcm溶液(40ml)加入dmtrcl(3.88g，11.5mmol)和agno3(1.95g，11.5mmol)?；旌衔镌趓t下，在n2下攪拌2小時(shí)。過濾混合物，并且在低壓下蒸發(fā)濾液。殘留物通過硅膠純化以提供3-12(2.8g,75％)，它是一種微黃色油。3-12(2.5g，2.54mmol)和tbaf(0.73g，2.8mmol)在thf中的混合物在rt下攪拌2小時(shí)。在低壓下蒸發(fā)混合物，并且通過硅膠純化殘留物以提供3-13(1.9g，86％)?；衔?-13(1.5g，1.53mmol)溶解在ch3cooh(80％，20ml)中。在60-70℃下攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)物用meoh猝滅，并將混合物在低壓下濃縮。殘留物通過硅膠純化以提供3(0.32g,70％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:293.9[m+h]+。實(shí)施例4化合物4的制備在25℃下向4-1(2.8g，5.21mmol)的dcm攪拌溶液(25ml)中加入吡啶(2.1g，26.07mmol)。溶液冷卻至-35℃，并且隨后滴加tf2o(3.2g，11.47mmol)?；旌衔镌?35℃～25℃下攪拌2小時(shí)。用h2o在25℃下猝滅反應(yīng)。用dcm萃取混合物。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，在無水mgso4上干燥，并且在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法pe:ea＝10:1至0:1)純化。獲取的化合物4-2(3.0g，71.5％)為黑褐色固體。向4-2(3.0g，3.72mmol)的dcm溶液(30ml)加入tea(755mg，7.45mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮混合物，并且殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝5:1至1:1)純化。獲取的化合物4-3(2.2g，69％)為黑褐色固體。向4-3(2g，3.02mmol)的dmf溶液(20ml)加入nan3(785mg，12.08mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時(shí)?；旌衔镉胑a(40ml)稀釋。溶液用鹽水洗滌，并且在無水mgso4上干燥。減壓濃縮有機(jī)層。粗制4-4(1.7g)用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。向4-4(1.7g，粗制)的thf溶液(17ml)加入naoh(2m，2ml)?；旌衔镌?5℃下攪拌5小時(shí)?；旌衔镉胔2o稀釋并用ea萃取(3×40ml)。將合并的有機(jī)層用nh4cl洗滌、過濾并減壓濃縮以生成殘留物。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝8:1至2:1)純化。獲取的化合物4-5(719mg，41.1％)為淺褐色固體。向4-5(719mg，1.25mmol)的ch2cl2(5ml)溶液加入咪唑(299mg，4.38mmol)和tbscl(472mg，3.13mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋并用ch2cl2(3×20ml)萃取。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝8:1至3:1)純化。獲取的化合物4-6(640mg，74.2％)為淺黃色固體。向4-6(640mg，0.93mmol)的mecn溶液(6ml)加入dmap(284mg，2.32mmol)、tea(235mg，2.32mmol)和2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(704mg，2.32mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌1小時(shí)。加入nh3·h2o(5ml)，并且混合物在25℃下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉胔2o稀釋并用ea(3x20ml)萃取。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝5:1至1:1)純化。獲取的化合物4-7(461mg，72.1％)為淺黃色固體。4-7(250mg，363.98mol)的hcooh(4ml)溶液在50℃下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮混合物，并且殘留物溶解在meoh(3ml)中。μ加入nh3/meoh(7m，1ml)，并且混合物在25℃下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮混合物，并且殘留物通過柱色譜法(dcm:meoh＝50:1至10:1)純化。獲取的化合物4(85mg，77％)為白色固體。ms(esi):m/z:301.1[m+h]+。實(shí)施例5化合物5的制備向5-1(2.00g，1.82mmol，1.00當(dāng)量)的無水dcm冰冷溶液(10.00ml)加入吡啶(1.44g，18.23mmol，10.00當(dāng)量)。在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(trifluoromethylsulfonyltrifluoromethanesulfonate)(1.18g，4.19mmol，2.30當(dāng)量)的dcm溶液(3.50ml)?；旌衔镌?℃下攪拌0.5小時(shí)。混合物減壓濃縮以提供殘留物。通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化殘留物，得到5-2(2.00g,67.61％)，為白色固體。在0℃下，在n2中向5-2(2.00g，1.23mmol，1.00當(dāng)量)的無水dmf溶液(10.00ml)加入nah(59mg，1.48mmol，1.20當(dāng)量)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)?；旌衔镌?℃下用licl(156mg，3.69mmol，3.00當(dāng)量)處理。反應(yīng)在20℃下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉胑a(50ml)稀釋，并且用飽和nh4cl溶液洗滌。溶液在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。殘留物溶解在thf(10.00ml)中。在20℃下用naoh溶液(1m，1.35ml，1.10當(dāng)量)處理混合物?；旌衔锵嗤瑴囟认聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)用ea(30ml)稀釋，并且用飽和nh4cl溶液洗滌。有機(jī)層在無水mgso4上干燥、過濾并減壓濃縮。通過柱色譜法(溶于pe的30％ea)純化殘留物，得到5-3(740mg,53.05％)，為白色固體。化合物5-3(300mg，529.10μmol，1.00當(dāng)量)溶解在80％chooh(10.00ml)中，并且混合物在20℃下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮混合物。通過柱色譜法(溶于dcm的5％meoh)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物。通過制備型-hplc(中性條件)純化粗產(chǎn)物，得到5(71mg，645.54％)，為白色固體。ms(esi):m/z:295[m+h]+。實(shí)施例6化合物6的制備在25℃下向6-1(2.9g，5.21mmol)的dcm溶液(25ml)中加入吡啶(2.1g，26.07mmol)。溶液冷卻至-35℃，并且隨后滴加tf2o(3.2g，11.47mmol)?；旌衔镌?35℃～25℃下攪拌2h。將反應(yīng)用h2o猝滅，并且用dcm(3×50ml)萃取。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝10:1至0:1)純化。獲取的化合物6-2(3.0，71.5％)為黑褐色固體。向6-2(3.0g，3.72mmol)的dcm溶液(30ml)加入tea(755mg，7.45mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮混合物，并且殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝5:1至1:1)純化。獲取的化合物6-3(2.2g，69％)為黑褐色固體。向6-3(730mg，1.10mmol)的dmf溶液(7ml)加入libr(287mg，3.30mmol)。混合物在25℃下攪拌16小時(shí)。減壓濃縮混合物。粗制6-4(653mg)用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。向6-4(653mg，1.10mmol)的thf溶液(6ml)加入naoh溶液(2m，600μl)?；旌衔镌?5℃下攪拌6小時(shí)。在低壓下蒸發(fā)溶劑后，殘留物溶解在ea(40ml)中并用飽和nh4cl溶液和鹽水洗滌。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝10:1至2.5:1)純化。獲取的化合物6-5(281mg,41.7％)為淺黃色固體。在25℃下向6-5(281mg，459μmol)的吡啶溶液(2.5ml)加入tbscl(121mg，804μmol)和咪唑(78mg，1.15mmol)。在60℃下攪拌混合物4小時(shí)?；旌衔镉盟♂尣⒂胏h2cl2(20ml)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝5:1至1:1)純化。獲取的化合物6-6(204mg，61.1％)為淺黃色固體。在25℃下向6-6(204mg，281μmol)的無水mecn溶液(1.5ml)加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(213mg，702μmol)、dmap(85mg，702μmol)和tea(71mg，702μmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌2小時(shí)。加入nh3πh2o(3ml)，并且攪拌混合物1小時(shí)?；旌衔镉胑a稀釋并且用水洗滌。在無水mgso4上干燥有機(jī)層并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(pe:ea＝10:1至0:1)純化。獲取的化合物6-7(180mg,88.3％)為淺黃色固體。6-7(180mg，248.36μmol)的hcooh溶液(1ml)在25～50℃下攪拌17小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物溶解在meoh(2ml)和nh3/meoh(7m，800μl)中。混合物在25℃下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物通過柱色譜法(dcm:meoh＝30:1至10:1)純化。獲取的化合物6(76mg，90.2％)為白色固體。ms(esi):m/z:677.1[2m+h]+。實(shí)施例7化合物7的制備在0℃下向7-1(1.0g，1.8mmol)的dcm溶液(10ml)滴加吡啶(1.4g，18.2mmol)和tf2o(1.1g，4.0mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。用h2o(30ml)在0℃下猝滅反應(yīng)。混合物用dcm(2×20ml)萃取。將合并的有機(jī)層在na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(10％的ea在pe中的溶液)純化以提供7-2(1.2g，1.4mmol，77％)，它是一種黃色固體。向7-2(1.2g，1.4mmol)的ch3cn溶液(5ml)加入tbaf(1m，7ml)。混合物在20℃下攪拌12小時(shí)。加入naoh(水溶液)(1m，3ml)，并且在20℃下攪拌混合物1小時(shí)。用飽和nh4cl溶液(40ml)在0℃下猝滅反應(yīng)?；旌衔镉胑toac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(75ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(10％的ea在pe中的溶液)純化以提供7-3(500mg，908μmol，63％)，它是一種白色固體。向7-3的dmf溶液(8ml)加入咪唑(99mg，1.5mmol)和tbscl(219mg，1.5mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時(shí)。用飽和nahco3水溶液(30ml)在20℃下猝滅反應(yīng)?；旌衔镉胑toa(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(10％的ea在pe中的溶液)純化以提供7-4(370mg，556μmol，77％)，它是一種白色固體。向7-4(370mg，557μmol)的ch3cn(2.6ml)溶液加入dmap(170mg，1.4mmol)、tea(141mg，1.4mmol)和tpscl(410mg，1.4mmol)。混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。加入nh3.h2o(2.3ml)，并且混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和的nahco3水溶液(20ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胔2o(10ml)稀釋并用etoac(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(10％的meoh在dcm中的溶液)以提供7-5(300mg，452μmol，81％)，它是一種白色固體?；衔?-5溶解在hcooh(80％)中，并且混合物在12℃下攪拌20小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物通過制備型-hplc(0.1％的nh4hco3在水和ch3cn中的溶液)純化以提供7(71mg，45％收率)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:278[m+h]+。實(shí)施例8化合物8的制備在0℃下向8-1(1.5g，2.4mmol)的dcm溶液(12ml)加入dess-martin(1.5g，3.6mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液:飽和nas2o3水溶液(30ml:30ml)在20℃下猝滅。混合物用etoac(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌、在na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供粗制8-2(1.50g)，其用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。向k2co3(1.7g，12.0mmol)和tsn3(943mg，4.9mmol)的ch3cn(10ml)溶液加入ch3coch2po(ome)2(793mg，4.9mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)。加入8-2(1.5g，2.4mmol)的meoh溶液(10ml)，并且混合物在20℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用h2o(70ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×70ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(15％的ea在pe中的溶液)純化以提供8-3(1.1g，1.8mmol，73％)，它是一種白色固體。向8-3(500mg，802μmol)的ch3cn溶液(4ml)加入tea(203mg，2.0mmol)、dmap(245mg，2.0mmol)和tpscl(592mg，2.0mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。加入nh3·h2o(3ml)，并且混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液(30ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌、在na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(10％的meoh在dcm中的溶液)純化以提供8-4(450mg，90％)，它是一種白色固體。向8-4(450mg，722μmol)的meoh溶液(20ml)加入nh4f(535mg，14.5mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物通過制備型-hplc(0.1％的nh4hco3在水和ch3cn中的溶液)純化以提供8(65mg，241μmol，33％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:270[m+h]+。實(shí)施例9化合物9的制備向9-1(20.0g，81.2mmol)的dmf溶液(160.0ml)加入咪唑(22.1g，324.9mmol)和tbscl(49g，324.9mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌12小時(shí)。溶液用ea(100ml)稀釋，并且用h2o和鹽水洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(5％的ea在pe中的溶液)純化以提供9-2(39.0g，粗制)，它是一種黃色固體。向9-2(20.0g，42.2mmol)的thf溶液(86.0ml)加入h2o(379.6mg，21.07mmol)和hoac(97.9g，1.6mol)，并且在80℃下攪拌溶液12小時(shí)。混合物用etoac稀釋并用鹽水洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(4％的ch3oh在dcm:ch3oh中的溶液)純化以提供9-3(12.2g，33.8mmol，80.3％)，它是一種黃色油。向9-3(13.0g，36.07mmol)的mecn溶液(180.0ml)加入ibx(20.2g，72.1mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)。濾除析出物，并且濃縮濾液以提供粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需純化，提供9-4(13.0g，粗制)。向9-4(13.0g，36.3mmol)的1,4-二氧戊環(huán)溶液(140.0ml)加入hcho(11.8g，145.1mmol)和naoh(2m，27.2ml)。混合物在25℃下攪拌2小時(shí)并且隨后用acoh中和至ph＝7?；旌衔镉胑toh(90.0ml)和nabh4(8.2g，217.6mmol)處理，并且隨后在25℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl溶液在0℃下猝滅，并且隨后用etoac稀釋。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(4％的ch3oh在dcm中的溶液)純化以提供9-5(7.9g，20.2mmol，55.8％)，它是一種白色固體。向9-5(7.0g，17.9mmol)的吡啶溶液(11.0ml)加入dcm(45.0ml)和dmtrcl(7.3g，21.5mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌40分鐘。反應(yīng)用ch3oh(50ml)在0℃下猝滅。減壓濃縮混合物以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的50％ea)純化以提供9-6(8.0g,64.4％)，它是一種白色固體。向9-6(9.0g，13.0mmol)的dcm溶液(150.0ml)加入咪唑(3.5g，51.9mmol)、agno3(6.6g，38.9mmol)和tbdpscl(27.0g，38.9mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌4小時(shí)。過濾混合物，并且濾液用鹽水洗滌、在無水mgso4上干燥并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的33％ea)純化以提供9-7(10.1g,83.5％)，它是一種白色固體。向9-7(12.0g，12.9mmol)的dcm溶液(40.0ml)加入tfa(1.5g，12.9mmol)和et3sih(5.8g，50.2mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液在25℃下猝滅，并且隨后用dcm稀釋。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。純化殘留物以提供以提供9-8(7.5g，92.5％)，它是一種白色固體。向9-8(1.1g，1.7mmol)的dcm溶液(8.0ml)加入dess-martin(1.5g，3.5mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和na2s2o3水溶液和飽和nahco3水溶液在25℃下猝滅，并且隨后用etoac(3×40ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物?；衔?-9(1.1g，crude)用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。在-78℃下，在n2中向pph3br(2.5g，7.1mmol)的thf溶液(5.0ml)加入n-buli(2.5m，2.8ml)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，在n2中滴加9-9(1.1g，1.8mmol)的thf溶液(5.0ml)?；旌衔镌?5℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液在25℃下猝滅，并且隨后用etoac稀釋。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化以提供9-10(700mg，63.3％)，它是一種白色固體。向9-10(350mg，0.56mmol)的mecn溶液(3.0ml)加入tpscl(363mg，1.2mmol)、et3n(124mg，1.2mmol)和dmap(150.5mg，1.2mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌3小時(shí)?；旌衔镉胣h3·h2o(9.1g，259.6mmol)在25℃下處理，并且隨后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液在25℃下猝滅，并且隨后用etoac稀釋。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化以提供9-11(270.0mg，77.3％)，它是一種白色固體。向9-11(270mg，0.4mmol)的meoh溶液(10.0ml)加入nh4f(320mg，8.6mmol)。在80℃下攪拌混合物10小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并且減壓濃縮濾液。殘留物通過制備型-hplc(中性條件)純化以提供9(54mg，46.0％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:272.1[m+h]+。實(shí)施例10化合物10的制備向10-1(350mg，0.56mmol)的meoh溶液(10.0ml)加入pd/c(0.1g)，該過程在n2中進(jìn)行。懸浮液脫氣并用h2(3x)吹掃?；旌衔镌趆2中，在25℃下攪拌2小時(shí)。過濾混合物，并減壓濃縮濾液。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟，無需純化。獲得的化合物10-2(340mg，96.8％)是一種白色固體。向10-2(340mg，0.54mmol)mecn的溶液(5.0ml)加入tpscl(361mg，1.2mmol)、dmap(146mg，1.2mmol)和et3n(121mg，1.2mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌3小時(shí)。混合物用nh3·h2o(4.5g，129.8mmol)在25℃下處理，并且隨后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液在25℃下猝滅。混合物用etoac稀釋。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化以提供10-3(270mg，79.5％)，它是一種白色固體。向10-3(270mg，0.43mmol)的meoh溶液(10.0ml)加入nh4f(319mg，8.6mmol)。在80℃下攪拌混合物10小時(shí)，并且然后減壓濃縮。殘留物通過制備型-hplc(中性條件)純化以提供10(78mg，66.2％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:274.1[m+h]+。實(shí)施例11化合物11的制備在0℃下向11-1(1.5g，2.4mmol)的dcm溶液(12ml)加入dess-martin(1.5g，3.6mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液:飽和nas2o3水溶液930ml:30ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供粗制11-2(1.50g)，其用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。在0℃下向11-2(1.0g，1.6mmol)的thf溶液(8ml)滴加ch3mgbr(3m，1.6ml)?；旌衔镌?℃下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液在0℃下猝滅。混合物用etoac(2×70ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的15％ea)純化以提供11-3(900mg，88％)，它是一種白色固體。向11-3(900mg，1.4mmol)的dcm溶液(10ml)加入dess-martin(1.1g，2.8mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用飽和na2s2o3水溶液:飽和nahco3水溶液(30ml:30ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×40ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(70ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供粗制11-4(850.00mg)，其用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。在0℃下向甲基-三苯基-溴化鏻鎓(3.4g，9.4mmol)的thf溶液(2.7ml)滴加t-buok(1m，9.3ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)。在20℃下加入11-4(850mg，1.3mmol)的thf溶液(3ml)。混合物在20℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(35ml)在20℃下猝滅。混合物用etoac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(70ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化以提供11-5(650mg，76％)，它是一種白色固體。11-5(500mg，782μmol)和pd/c(270mg)在etoac(20ml)中的混合物脫氣并用h2(3x)吹掃，并且隨后混合物在20℃下，在h2中攪拌。減壓過濾混合物。濾液減壓濃縮以提供粗制11-6(500.00mg)，其用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。在20℃下向11-6(500mg，780μmol)的ch3cn溶液(7ml)加入tea(197mg，1.9mmol)、dmap(238mg，1.9mmol)和tpscl(575mg，1.9mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。加入nh3·h2o(7ml)，并且混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液(30ml)在20℃下猝滅。混合物用etoac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的20％meoh)純化以提供11-7(400mg，80％)，它是一種白色固體。在80℃下向11-7(400mg，625μmol)的meoh溶液(10ml)加入nh4f(695mg，18.8mmol)。混合物在80℃下攪拌12小時(shí)。過濾并減壓濃縮混合物。殘留物通過制備型-hplc(溶于水和ch3cn的0.1％nh4hco3)純化以提供11(55mg，191μmol，21％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:288[m+h]+。實(shí)施例12化合物12的制備在0℃下向12-1(1.5g，2.4mmol)的dcm溶液(12ml)加入dess-martin(1.5g，3.6mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液:飽和nas2o3水溶液(30ml:30ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(80ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供粗制12-2(1.50g)，其用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化。向k2co3(1.7g，12.0mmol)和tsn3(943mg，4.9mmol)的ch3cn(10ml)溶液加入ch3coch2po(ome)2(793mg，4.9mmol)。混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。加入12-2(1.5g，2.4mmol)的meoh溶液(10ml)，并且混合物在20℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用h2o(70ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(70ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的15％ea)純化以提供12-3(1.1g，73％)，它是一種白色固體。向12-3(500mg，802μmol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(4ml)加入cubr(57mg，401μmol)、(ch2o)n(48mg，1.6mmol)和二異丙基胺(203mg，2.0mmol)。混合物在140℃下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(30ml)在15℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的15％ea)純化以提供12-4(350mg，68％)，它是一種黃色固體。向12-4(350mg，549μmol)的ch3cn溶液(3ml)加入tea(139mg，1.4mmol)、dmap(167mg，1.4mmol)和tpscl(405mg，1.4mmol)?；旌衔镌?5℃下攪拌2小時(shí)。加入nh3·h2o(3ml，并且混合物在15℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3水溶液(20ml)在15℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×20ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的15％meoh)純化以提供12-5(200mg，57％)，它是一種白色固體。在80℃下向12-5(200mg，316μmol)的meoh溶液(15ml)加入nh4f(350mg，9.5mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。過濾并減壓濃縮混合物。殘留物通過制備型-hplc(溶于水和ch3cn的0.1％nh4hco3)純化以提供12(40mg,44％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:284[m+h]+。實(shí)施例13化合物37的制備根據(jù)上文提供方案制備化合物37。ms(esi):m/z:283.1[m+h]+。實(shí)施例14化合物38和39的制備向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的500-ml3-頸圓底燒瓶中加入乙炔基三甲基硅烷(3.24g，32.99mmol，3.00當(dāng)量)的thf溶液(25ml)。在-78℃，在攪拌下滴加n-丁基鋰(13ml，32.99mmol，3.00當(dāng)量)。溶液在-78℃下攪拌20分鐘。在-78℃，在攪拌下向該溶液滴加38-1(5g，11.00mmol，1.00當(dāng)量)的thf溶液(25ml)。在-78℃，在攪拌下使溶液反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)通過加入飽和nh4cl溶液猝滅，用ea萃取。合并有機(jī)層、在無水硫酸鈉上干燥、過濾、并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱商購，用ea/pe(1:5-1:2)洗脫以提供40-2(2.5g，41％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:553[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-mt圓底燒瓶中加入40-2(400mg，0.72.mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(5ml)。在rt下加入4-二甲氨基吡啶(176.8mg，1.45mmol，1,99當(dāng)量)。隨后在rt下加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(132.6mg，1.08mmol，以及1.49當(dāng)量)，溶液在rt下攪拌1小時(shí)，并且隨后用ch2cl2稀釋。溶液用水洗滌、在無水硫酸鈉上干燥、過濾、并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2)/ch3oh(50:1-30:1)洗脫以提供38-2(200mg，43％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:639[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的250-ml圓底燒瓶中加入38-2(4.2g；6.58mmol；1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(50ml)。在rt下加入2，2'-偶氮二異丁腈(2.16g，13.15mmol，2.02當(dāng)量)和三丁基-3-甲錫烷(38.2g，131.70mmol，20,04當(dāng)量。溶液在110℃下攪拌1小時(shí)，并且隨后減壓濃縮，將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(100:1-50:1)洗脫以提供38-3(2.7g，77％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:537[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的250-ml圓底燒瓶中加入38-3(2.7g；5.03mmol；1.00當(dāng)量)的ch3oh溶液(30m[)。在rt下加入碳酸鉀(1.39g，9.98mmol，1.99當(dāng)量)。溶液在rt下攪拌1小時(shí)，并且濾除固體。減壓濃縮溶液。將殘留物施加到硅膠柱上，用ea/pe(1:10-1:1)洗脫以提供38-4(1.0g，43％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:465[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入38-4(200mg；0.43mmol；1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(1ml)。在-78℃，在攪拌下滴加三氯乙烷(0.12ml，5.00當(dāng)量)。溶液在rt下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)通過加入ch2cl2(0.5ml)猝滅。減壓濃縮混合物。粗產(chǎn)物(200mg)通過制備型-hplc(柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/0.05％tfa，移動(dòng)相b:acn；流量：20ml/min；梯度：10分鐘內(nèi)30％b至70％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供39(48.8mg，40％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:285[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入38-4(300mg；0.65mmol；1.00當(dāng)量)的mecn溶液(5ml)。在rt下加入4-二甲氨基吡啶(157mg，1.29mmol，1.99當(dāng)量)和三乙胺(196mg，1.94mmol，3.00當(dāng)量)。然后在rt下加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(587mg，1,94mmol，3.00當(dāng)量)。溶液在rt下攪拌1小時(shí)。在rt下加入氫氧化銨(3ml，28％)，并且隨后在rt下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮混合物。將殘留物施加到硅膠柱，用ch2cl2/ch3oh.(100:1-20:1)洗脫以提供38-5(205mg，68％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:464[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入38-5(200mg；0.43mmol；1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(2ml)。在-78℃，在攪拌下滴加三氯乙烷(0.12ml，5.00當(dāng)量)。溶液在rt下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用ch3oh猝滅。減壓濃縮混合物。粗產(chǎn)物(200mg)通過制備型-hplc(柱；xbridgec18，19*250mm，5um；移動(dòng)相a:水/10mmnh4hco3，移動(dòng)相b:acn；流量：30ml/min；梯度：6.5分鐘內(nèi)3％b至9.5％b；檢測(cè)器)純化以提供38(40.4mg，33％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z284[m+h]+。實(shí)施例15化合物40和41的制備向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的250-ml圓底燒瓶中加入40-1的溶液(13g；28.48mmol；1.00當(dāng)量)。40-1如kitano等人，tetrahedron(1997)53(39):13315-13322)提供的方法在mecn(130ml)中制備。在rt下加入2-碘?；郊姿?16g，57.14mmol，2.00當(dāng)量)，并且隨后在80℃下攪拌2小時(shí)。冷卻混合物，并且濾除固體。減壓濃縮溶液以提供40-2(11g，85％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:455[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml3-頸圓底燒瓶中加入40-2(1.8g，3.96mmol，1.00當(dāng)量)的thf溶液(20ml)，在-78℃，在攪拌下滴加甲基溴化鎂(1m的thf溶液，25ml，500當(dāng)量)。隨后溶液在-30℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)通過加入nh4cl水溶液(50ml)猝滅。溶液用ea(2×50ml)萃取。合并有機(jī)層、用nacl水溶液(1×25ml)洗滌、在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用pe/ea(1:1)洗脫以提供40-3和40-4(1.2g，64％，混合物，比率1:1)，它們是一種白色固體。ms(esi):m/z:471[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入40-3和40-4(混合物，比率1:1，1.2g，2.55mmol，1.00當(dāng)量)的mecn溶液(20ml)。加入4-二甲氨基吡啶(930mg，7.61mmol，3.00當(dāng)量)。然后在室溫，在攪拌下滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(635mg，5.18mmol，2.00當(dāng)量)。然后在rt下攪拌溶液1小時(shí)。溶液用ea(50ml)稀釋，并且隨后用碳酸氫鈉水溶液(1×25ml)和nacl水溶液(1×25ml)洗滌。溶液在無水硫酸鈉上干燥、過濾和減壓濃縮以提供40-5和40-6(1.2g，85％，混合物，比率1:1)，它們是一種黃色固體，ms(esi):m/z:557[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml圓底燒瓶中加入40-5和40-6(混合物，比率1:1，1.2g，2.16mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(12ml)。加入三-正丁基-氫化錫(12.1g，41.72mmol，20.00當(dāng)量)，隨后加入2,2'-偶氮二異丁腈(708mg，4.31mmol，2.00當(dāng)量)。溶液在110℃下攪拌1小時(shí)，并且隨后減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(50:1)洗脫。粗產(chǎn)物(1.2g)通過快速-hplc(柱.xb-c18，250*50mm，10um；移動(dòng)相a:水/10mmol/l三氟乙酸，移動(dòng)相b:乙腈；梯度：45分鐘內(nèi)5％b至40％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供40-7(600mg，61％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:455[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的10-ml圓底燒瓶中加入40-7(500mg，1.10mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(5ml)。在-78℃下加入三氯乙烷(1m的ch2cl2溶液，5ml)。溶液在-30℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用ch3oh(2ml)猝滅。減壓濃縮溶液。粗產(chǎn)物(250mg)通過制備型-hplc(柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/10mmol/l碳酸氫銨，移動(dòng)相b:乙腈；梯度：15分鐘內(nèi)5％b至15％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供40(76mg，25％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:275[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml圓底燒瓶中加入40-7(1g，2.20mmol，1.00當(dāng)量)的mecn溶液(20ml)。在室溫，在攪拌下加入4-二甲氨基吡啶(270mg，2.21mmol，1.00當(dāng)量)、三乙胺(670mg，6.62mmol，3.00當(dāng)量)和2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(2g，3,00當(dāng)量)，并且溶液在rt下攪拌2小時(shí)。加入nh4oh氫氧化物(20ml，8％)。使所得溶液在25℃下再攪拌2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。溶液用ea(50ml)稀釋，用水(1×25ml)和nacl水溶液(1×25ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(50:1)洗脫以提供40-8(600mg，60％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:454[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的50-ml圓底燒瓶中加入40-8(450mg，0.99mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液(5ml)。在-78℃，在攪拌下滴加三氯乙烷(1m的ch2cl2溶液，4.5ml)。然后在-30℃下攪拌溶液1小時(shí)。反應(yīng)用ch3oh(1ml)猝滅，并且隨后減壓濃縮。粗產(chǎn)物(150mg)通過制備型-hplc(柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相a:水/10mmol/l碳酸氫銨，移動(dòng)相b:乙腈；梯度：10分鐘內(nèi)5％b至85％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供41(73.5mg，27％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:274[m+h]+。實(shí)施例16化合物42和43的制備向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的2000-ml3-頸圓底燒瓶中加入dmso(600ml)、the(20ml)和三甲基碘化亞砜(43.5g，197,66mmol，3.00當(dāng)量)。在10℃下加入nah(5.41g，225.42mmol，2.00當(dāng)量)。溶液在rt下攪拌1小時(shí)。在0℃，在攪拌下滴加40-2(30g，66.01mmol，1,00當(dāng)量)的thf溶液(200ml)。使溶液在0℃下攪拌1小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)用nh4cl水溶液猝滅。溶液用ea(2×1000ml)萃取。合并有機(jī)層，用nacl水溶液(1×1000ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(30:1)洗脫以提供42-1(21.8g，70％)，它是一種黃色油。ms(esi):m/z:469[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的1000-ml圓底燒瓶中加入42-1(21.8g，46.53mmol，1.00當(dāng)量)的乙酸溶液(300ml)。在rt下加入乙酸鈉(35g，426.65mmol，2.00當(dāng)量)。溶液在120℃下攪拌3小時(shí)，并且隨后減壓濃縮。殘留物用ch2cl2(1000ml)稀釋、用碳酸氫鈉水溶液(1×500ml)和nacl水溶液(1×500ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(20:1)洗脫以提供42-2(14.8g，60％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:529[m+h]+。向用n2惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的500-ml圓底燒瓶中加入42-2(20g；37.84mmol；1.00當(dāng)量)的ch3oh溶液(200ml)。加入甲醇鈉(30％的ch3oh溶液，4ml)。溶液在rt下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)用乙酸猝滅。減壓濃縮混合物。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(20:1)洗脫以提供42-3(17.2g，93％)，它是一種黃色固體。ms(esi):m/z:487[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的500-ml3-頸圓底燒瓶中加入42-3(17g，34.94mmol，1.00當(dāng)量)的mecn溶液(200ml)。加入1,1’-硫代羰基二咪唑(10.45a，58.64mmol，3.00當(dāng)量)。溶液在40℃下攪拌3小時(shí)，并且隨后減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用pe/ea(1:1)洗脫以提供42-4(13g，70％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:529[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的500-ml圓底燒瓶中加入42-4(13g，24.60mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(130ml)。加入2,2'-偶氮二異丁腈(8g，48.72mmol，2.00當(dāng)量)和三丁基-3-甲錫烷(143g，493.02mmol，20.00當(dāng)量)。溶液在110℃下攪拌3小時(shí)，并且隨后減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(20:1)洗脫以提供42-5(8g，69％)和42-6(1g，8.6％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:471[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的500-ml3-頸圓底燒瓶中加入42-5(7.8g，16.58mmol，1.00當(dāng)量)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(5g，32,84mmol，2,00當(dāng)量)的thf溶液(80ml)。在0℃，在攪拌下滴加芐基氯甲基醚(3.9g，24.90mmol，1,50當(dāng)量)。溶液在0℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用ch3oh猝滅，并且隨后減壓濃縮。殘留物用ch2cl2(500ml)稀釋，用水(1×100ml)和nacl水溶液(1×100ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ch2cl2/ch3oh(20:1)洗脫以提供42-7(8.4g，86％)，它是一種黃色油。ms(esi):m/z:591[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml圓底燒瓶中加入42-7(4g，6.77mmol，1.00當(dāng)量)的甲苯溶液(40ml)。在0℃，在攪拌下滴加二乙氨基三氟化硫(3.8g，23.57mmol，2,00eq,)。溶液在60℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)用冷的碳酸氫鈉水溶液猝滅。溶液用ea(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，用nacl水溶液(1×50ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用pe/ea(1:1)洗脫以提供42-8(1.2g，30％)，它是一種黃色油。ms(esi):m/z:593[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入42-8(500mg，0.84mmol，1.00當(dāng)量)的ch2cl2溶液ml)。在-78℃，在攪拌下滴加三氯化硼(1m的ch2cl2溶液，5ml)。然后在-78℃--30℃下攪拌溶液3小時(shí)。反應(yīng)用ch3oh猝滅。減壓濃縮混合物。粗產(chǎn)物(220mg)通過制備型-hplc(柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相.a:水/10mmol/l碳酸氫銨，移動(dòng)相b:乙腈；梯度：15分鐘內(nèi)5％b至15％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供43(42.2mg，17％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:293[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的100-ml圓底燒瓶中加入43(500mg，1.71mmol，1.00當(dāng)量)的吡啶溶液(5ml)。加入乙酸乙酯(2ml)，并且溶液在rt下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮溶液。殘留物用ch2cl2(100ml)稀釋，用水(1×50ml)和nacl水溶液(1×50ml)洗滌，在無水硫酸鈉上干燥、過濾并減壓濃縮。將殘留物施加到硅膠柱上，用ea/pe(1:1)洗脫以提供42-9(500mg，78％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:377[m+h]+。向用ar惰性氣氛吹掃并維持該氣氛的25-ml圓底燒瓶中加入42-9(500mg，1.00當(dāng)量)、4-二甲氨基吡啶(162mg，1.33mmol，1.00當(dāng)量)和三乙胺(482mg，4.76mmol，3.00當(dāng)量)的mecn溶液(5ml)，加入2,4,6-三異丙基苯磺酰氯(1.2g，3.96mmol，3.00當(dāng)量)，并且在rt下攪拌溶液2小時(shí)。加入nh4oh(5ml，28％)，并且在rt下攪拌溶液2小時(shí)。減壓濃縮混合物。粗產(chǎn)物(200mg)通過制備型-hplc(柱，xbridgec18，19*150mm，5um；移動(dòng)相.a:水/10mmol/l，氫氧化銨，移動(dòng)相b:乙腈；梯度：15分鐘內(nèi)5％b至10％b；檢測(cè)器，254nm)純化以提供42(63.2mg，16％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:292[m+h]+。實(shí)施例17化合物44的制備向44-1(1g，3.03mmol，44-1如chen等人，bioorg.med.chem.lett.(2002)12(21):3093-3096提供的方法進(jìn)行制備)的無水mecn攪拌溶液(10ml)加入ibx(1.27g，4.55mmol)，該過程在室溫，在n2中進(jìn)行?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時(shí)。通過過濾去除固體，并且在低壓下濃縮濾液。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的5％至10％etoac)純化以提供44-2(875mg，crude)，它是一種無色油。在n2中，在-78℃下向44-2(870mg，2.65mmol)和二氟甲基苯基砜(712.5mg，3.71mmol)的無水thf攪拌溶液(10ml)滴加lihmds(1.0m的thf溶液，4.2ml)。在-78℃下攪拌3小時(shí)后，溶液在rt下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl(5ml)猝滅。分離有機(jī)相，并且水相用etoac(2×20ml)反萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮。殘留物通過硅膠色譜法(溶于pe的0.08％至2％etoac)純化以提供44-3(389mg，28.2％)，它是一種黃色油。在rt下，44-3(389mg，0.74mmol)和鎂(164mg，6.72.mmol)溶解在dmf(5ml)、h2o(0.5ml)和ch3cooh(448mg，7.5mmol)的混合物中?；旌衔镌趓t下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用冷水(2ml)猝滅，并且混合物通過硅藻土過濾。濾液用ea(2×10ml)萃取。將合并層用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥并濃縮以提供粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過柱色譜法(溶于pe的0.08％至1％ea)純化以提供44-4(95mg，33.42％)，它是一種淡黃色油。44-4(10g，26.3mmol)溶解在tbaf(1m，30ml的the溶液)中?；旌衔镌趓t下攪拌4小時(shí)，并且通過tlc檢查反應(yīng)?；旌衔镉胑a(2×250int)萃取。合并的有機(jī)層用(100ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法(溶于ea的2.5％至10％的pe)純化以提供粗產(chǎn)物(5.1g，75.3％)它是一種黃色油。在0℃下向粗產(chǎn)物(5g，18.78mmol)的干燥dcm溶液(50ml)加入tea(5.7g，56.34mmol)、dmap(46mg，0.375mmol)和bzcl(5.28g，37.6mmol)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)并且隨后在25℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用h2o(10ml)在0℃下猝滅，并且混合物用ch2cl2(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(2×50ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜法(溶于pe的2％至5％etoac)純化以提供44-5(5.1g，73.3％)，它是一種黃色油。44-5(5.1g，13.77mmol)的無水dcm攪拌溶液(80ml)用o3(15psi)在-78℃下起泡10分鐘，直至混合物變藍(lán)?；旌衔锶缓笥胦2起泡直至溶液變?yōu)闊o色。蒸發(fā)有機(jī)層以提供粗制44-6(4.66g，粗制)，它是一種黃色油。在0℃下向44-6(4.6g，13.36mmol)的dcm攪拌溶液(50ml)加入90％tea溶液(25ml)，并且隨后將混合物加熱至rt。攪拌混合物12小時(shí)，并且通過tlc檢查反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，混合物與甲苯(3x)共蒸發(fā)以提供粗制44-7(4g，粗制)，它是一種固體。在0℃下向44-7(4g，13.15mmol)的無水dcm溶液(60ml)加入tea(6.15g，65.7mmol，9.1ml)、dmap(8.03g，65.75mmol)和bzcl(9.24g，65.7米諾)。混合物在rt下攪拌12小時(shí)，并且隨后反應(yīng)用ch3oh(10ml)和水(30ml)在rt下猝滅?；旌衔镉胐cm(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用飽和nh4cl(3×30ml)和鹽水洗滌、在na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜法(溶于pe的2％至5％etoac)純化以提供44-8(4.6g，56.7％)，它是一種固體。將尿嘧啶(0.4g，3.57mmol)和(nh4)2so4(5mg)在hmds(6ml，28.55mmol)中的攪拌懸浮液加熱至120℃，保持2小時(shí)。在固體溶解后，混合物冷卻至rt并濃縮以提供殘留物(840mg，91.9％)。殘留物溶解在無水mecn(10ml)中，并且溶液用44-8(1.0g，1.6mmol)和tmsotf(3.6g，16.2mmol)在rt下處理?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)用飽和nahco3(10ml)猝滅并用etoac(2×25ml)萃取。有機(jī)層在無水na2so4上干燥并過濾。濾液在低壓下蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的10％至25％etoac)純化以提供44-9(0.83g，84.6％)，它是一種固體。44-9(1g，1.65mmol)用nh3/ch3oh(20ml，7m)在rt下處理。在rt下攪拌混合物12小時(shí)，并且然后在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的2％至5％ch3oh)純化以提供44-10(395mg，81.2％)，它是一種白色固體。在rt下，在n2中向44-10(800mg，2.72mmol)的無水dmf攪拌溶液(12ml)加入碳酸二苯酯(640mg，3mmol)和nahco3(57mg，680μmol)?；旌衔镌?40℃，在微波下攪拌1小時(shí)。減壓去除溶劑。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的1％至10％ch3oh)純化以提供44-11(540mg，72％)，它是一種褐色固體。44-11(540mg，1.96mmol)用hcl-二氧雜環(huán)己烷(15ml，4m)和h2o(15ml)的混合物處理?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)。減壓去除溶劑。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的1％至10％ch3oh)純化以提供44-12(545mg，94.5％)，它是一種黃色固體。在rt下，在n2中向44-12(545mg，1.85mmol)的dmf溶液(11ml)加入咪唑(3.27g，48.15mmol)、agno3(3.46g，20.3mmol)和tbscl(3.3g，22.2mmol)?；旌衔镌?00℃下攪拌6小時(shí)?；旌衔锢鋮s至rt，并且隨后用ea(50ml)稀釋?；旌衔镉霉柙逋吝^濾。濾液用ea60ml)稀釋并用水2×40ml)洗滌。減壓濃縮有機(jī)層。殘留物通過硅膠色譜法(溶于pe的3％至20％ea)純化以提供44-13(575mg，52.2％，它是一種白色固體。在rt下，向44-13(575mg，901μmol)的無水mecn攪拌溶液(8ml)加入dmap(220mg.1.80mmol)、tea(182mg，1.80mol)和tpscl(416mg，1.37mmol)?；旌衔镌趓t下攪拌2小時(shí)。混合物用nh3·h2o(10ml)處理，并且隨后攪拌混合物2小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物溶解在ea(30ml)中。溶液用鹽水(10ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的1％至2％ch3oh)純化以提供44-14(514mg，78％)，它是一種淡黃色油。在rt下，在n2中向44-14(514mg，807μmol)的ch3oh溶液(9ml)加入nh4f(898mg，24.2mmol)。混合物在90℃攪拌12小時(shí)?；旌衔锢鋮s至rt，并且濾除固體。減壓除去濾液。殘留物通過硅膠色譜法(溶于dcm的5％至20％ch3oh)純化以提供粗制44。粗制44通過制備型-hplc(中性)純化以提供純化的44(175mg，74％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:294[m+h]+和587[2m+h]+。實(shí)施例18化合物45的制備向45-1(5.0g，14.7mmol，45-1如rollandderavel等人，j.med.chem，(2015)58(4):1862-1878提供的方法進(jìn)行制備)的dcm溶液(100.0ml)加入吡啶(4.1g，51.4mmol)和tf2o(9.1g，32.3mmol)，該過程在0℃下進(jìn)行?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用h2o(200ml)在15℃下猝滅?；旌衔镉胐cm(2×220.0ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(400ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮以提供殘留物。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化以提供45-2(4.9g，55％)，它是一種黃色固體。45-2(4.9g，8.2mmol)溶解在tbaf(1m的thf溶液，81.1ml)中，并且混合物在15℃，在n2中攪拌30小時(shí)。反應(yīng)用h2o(100ml)在15℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(300ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的10％ch3oh)純化以提供45-3(2.2g,79％)，它是一種白色固體。45-3(1.0g，2.9mmol)溶解在hcooh(809/o的h2o溶液，30,0ml)中?；旌衔镌?5℃下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮混合物。殘留物溶解在ch3oh(80ml)中，并且攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的12％ch3oh)純化以提供45-4(600mg,74％)，它是一種白色固體。向45-4(500mg，1.8mmol)的dmf溶液(6.0ml)加入碳酸二苯酯(465mg，2,2mmol)和nahco3(76mg，905μmol)。混合物在140℃下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮混合物以去除dmf。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的12％ch3oh)純化以提供45-5(260mg,55％)，它是一種白色固體。向45-5(500mg，1.9mmol)在etoh(9.0ml)和h2o(1.0ml)中的溶液加入naoh(232mg，5.8mmol.)?；旌衔镌?5℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮混合物以去除etoh和h2o。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的12％ch3oh)純化以提供45-6(450mg,83％)，它是一種白色固體。向45-6(450mg，1.6mmol)的dmf溶液(1.0ml)加入agno3(3.5g，19.7mmol)、咪唑(2.8g，40,7mmol)和tbscl(3.0g，19.7mtnol)?；旌衔镌?00℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)用h2o(30ml)在20℃下猝滅?；旌衔镉胑toac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(60ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于pe的30％ea)純化以提供45-7(550mg,54％)，它是一種白色固體。向45-7(550mg，888μmol)的mecn溶液(7.0ml)加入tea(224mg，2.2mmol.)、dmap(271mg，2.2mmol)和tpscl(670mg，2.22mmol)。混合物在20℃下攪拌12小時(shí)?；旌衔镉胣h3·h2o(3.5ml，28％純度)處理，并且隨后在20℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用飽和nh4cl水溶液(30ml)在15℃下猝滅。混合物用h2o(30ml)稀釋并用etoac(2×30ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(60ml)洗滌、在無水na2so4上干燥、過濾并減壓濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的10％ch3oh)純化以提供45-8(500mg,91％)，它是一種白色固體。向45-8(200mg，324μmol)的ch3oh溶液(10ml)加入nh4f(370mg，9.7mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌12小時(shí)。過濾去除固體。在減壓下濃縮濾液。殘留物通過制備型-hplc(溶于水和mecn的0.1％nh4hco3)純化以提供45(35mg,40％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:551.1[2m+h]+。實(shí)施例19化合物46的制備向46-1(600mg，2.17mmol)的二氧雜環(huán)己烷溶液(20ml)加入bf3·et2o(338.79mg，2.39mmol)和libr(245mg，2.82mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)。混合物在低壓下濃縮，并且殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的10％ch3oh)純化以提供46-2(720mg，93.09％)，它是一種黃色固體。在n2中向46-2(700mg，1,96mmol)在ea(5ml)和etoh(5.00ml)中的溶液加入pd/c(300mg，10％純度)和naoac(234.76mg，2.86mmol)。懸浮液在真空下脫氣并用h+(3x)吹掃?；旌衔镌趆2(15psi)氣氛下，在rt下攪拌2小時(shí)。濾除固體，并且在低壓下濃縮濾液。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的5％ch3oh)純化以提供46-3(420mg,77.02％)，它是一種白色固體。向46-3(400mg，1.44mmol)的dmf溶液(8ml)加入咪唑(978.83mg，14.38mmol)和agno3(488.47mg，2.88mmol)，隨后加入tbscl(2.17g，14.38mmol)。混合物在80下攪拌2小時(shí)。濾除固體，并且在低壓下濃縮濾液。殘留物溶解在ea(20ml)中。溶液用鹽水和水(1:1，20ml)洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥、過濾并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(ea:pa＝2:1)純化以提供46-4(610mg,83.60％)，它是一種白色固體。向46-4(600mg，1.18mmol)的mecn溶液(1.00ml)加入2,4,6-三異丙烯基苯-1-磺酰氯(714.75mg，2,36mmol)、dmap(288.32mg，2.36mmol)和tea(238.81mg，2.36mmol)?；旌衔镌趓t下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉胣h3·h2o(2ml，28％純度)處理并攪拌1小時(shí)?；旌衔镉胑a(30ml)稀釋。溶液用飽和nh4cl溶液洗滌。有機(jī)層在無水na2so4上干燥、過濾并在低壓下濃縮。殘留物通過柱色譜法(溶于dcm的5％ch3oh)純化以提供46-5(420mg,70.38％)，它是白色固體。向46-5(420mg，830.47μmol)的ch3oh溶液(20ml)加入nh4f(153.80mg，4.15mmol)?；旌衔镌?0-100℃下攪拌24小時(shí)，并且隨后冷卻至rt。濾除固體。在低壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于dcm的5％ch3oh)純化殘留物，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過制備型-hplc(中性體系)純化以提供純化的46(81mg，35.18％)，它是一種白色固體。ms(esi):m/z:555.3[2m+h]+。實(shí)施例20三磷酸鹽將干燥的核苷(0.05mmol)溶于po(ome)3(0.7ml)和吡啶(0.3ml)的混合物中。在浴溫(42℃)下，將混合物在真空中蒸發(fā)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入n-甲基咪唑(0.009ml，0.11mmol)，然后加入pocl3(9μl，0.11mmol)，將混合物在室溫下保持20-40分鐘。反應(yīng)通過lcms控制，并通過出現(xiàn)相應(yīng)的5'-單磷酸核苷來監(jiān)測(cè)。在完成后，加入焦磷酸鹽的四丁基銨鹽(150mg)，然后加入dmf(0.5ml)，得到均勻溶液。在環(huán)境溫度下進(jìn)行1.5小時(shí)后，將反應(yīng)物用水(10ml)稀釋并加載到具有q瓊脂糖凝膠高性能(qsepharosehighperformance)的hiload16/10柱上。在溶于50mmtris-緩沖液(ph7.5)的0n至1nnacl的線性梯度中進(jìn)行分離。用75％至80％b洗脫三磷酸鹽。濃縮相應(yīng)的級(jí)分。通過rphplc在synergy4微米hydro-rp柱(phenominex)上實(shí)現(xiàn)脫鹽。使用溶于50mm三乙基乙酸銨緩沖液(ph7.5)的0％至30％甲醇的線性梯度進(jìn)行洗脫。合并相應(yīng)的級(jí)分，濃縮并凍干3次，以除去過量的緩沖液。實(shí)施例a小核糖核酸病毒測(cè)定將hela-ohio細(xì)胞(sigma-aldrich，st.louis，mo)置于96孔板內(nèi)的測(cè)定培養(yǎng)基(無酚紅或l-谷氨酰胺的mem，補(bǔ)充有1％fbs，1％青霉素/鏈霉素，2mmglutagro，以及1×mem非必需氨基酸，它們均來自cellgro，manassas，va)中，細(xì)胞密度為1.5×105個(gè)細(xì)胞/孔。測(cè)定發(fā)生在細(xì)胞貼壁24小時(shí)后。溶解在dmso中的化合物連續(xù)在測(cè)定培養(yǎng)基稀釋至2x的最終濃度。從細(xì)胞中抽出培養(yǎng)基，并將100μl帶有化合物的培養(yǎng)基一式三份地加入。人鼻病毒1b(atcc，manassas，va)在測(cè)定培養(yǎng)基中稀釋，并且將100μl加入細(xì)胞和化合物。選擇病毒接種物以在4天內(nèi)引起80-90％的細(xì)胞病變效應(yīng)。感染細(xì)胞在33℃，5％co2條件下培養(yǎng)4天。為了開發(fā)測(cè)定法，用100μl試劑(promega,madison，wi)替代100μl培養(yǎng)基，并在室溫下培養(yǎng)10分鐘。在victorx3多標(biāo)記讀板器上測(cè)量發(fā)光。式(i)的化合物在此測(cè)定中具有活性。示例性化合物的抗病毒活性在表2中示出，其中‘a(chǎn)’指示ec50<1μm，‘b’指示ec50≥1μm并<10μm，并且‘c’指示ec50≥10μm并<100μm。表2：化合物編號(hào)ec502b3a4a7a9a10b37a將hela-ohio細(xì)胞(sigma-aldrich，st.louis，mo)置于96孔板內(nèi)的測(cè)定培養(yǎng)基(無酚紅或l-谷氨酰胺的mem，補(bǔ)充有1％fbs，1％青霉素/鏈霉素，2mmglutagro，以及1×mem非必需氨基酸，它們均來自cellgro，manassas，va)中，細(xì)胞密度為1.5×105個(gè)細(xì)胞/孔。測(cè)定發(fā)生在細(xì)胞貼壁24小時(shí)后。溶解在dmso中的化合物連續(xù)在測(cè)定培養(yǎng)基稀釋至2x的最終濃度。從細(xì)胞中抽出培養(yǎng)基，并將100μl帶有化合物的培養(yǎng)基一式三份地加入。在感染前，細(xì)胞與稀釋化合物一起預(yù)培養(yǎng)24小時(shí)。人鼻病毒1b(atcc，manassas，va)在測(cè)定培養(yǎng)基中稀釋，并且將100μl加入細(xì)胞和化合物。選擇病毒接種物以在4天內(nèi)引起80-90％的細(xì)胞病變效應(yīng)。感染細(xì)胞在33℃，5％co2條件下培養(yǎng)4天。為了開發(fā)測(cè)定法，用100μl試劑(promega,madison，wi)替代100μl培養(yǎng)基，并在室溫下培養(yǎng)10分鐘。在victorx3多標(biāo)記讀板器上測(cè)量發(fā)光。式(i)的化合物在此測(cè)定中具有活性。示例性化合物的抗病毒活性在表3中示出，其中‘a(chǎn)’指示ec50<1μm，‘b’指示ec50≥1μm并<10μm，并且'c'指示ec50≥10μm并<100μm。表3：化合物編號(hào)ec5041b42c44c45b實(shí)施例b小核糖核酸病毒聚合酶抑制測(cè)定人鼻病毒16聚合酶(hrv16pol)的酶活性通過將含氚nmp摻入酸不溶的rna產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)量。hrv16pol測(cè)定反應(yīng)包含30nm重組酶，50nm雜聚rna，約0.5μci含氚ntp，0.1μm競(jìng)爭(zhēng)性冷ntp，40mmtris-hcl(ph7.0)，3mm二硫蘇糖醇，和0.5mmmgcl2。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)在30℃，在濃度提高的抑制劑存在下溫育2.5小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，rna用10％tca沉淀，并且酸不溶的rna產(chǎn)物在尺寸排阻96-孔板上過濾。在洗板后，加入閃爍液體并且根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，用triluxmicrobeta閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)放射標(biāo)記的rna產(chǎn)物。酶催化速率降低50％(ic50)時(shí)的化合物濃度通過將數(shù)據(jù)與非線性回歸擬合(s形擬合)進(jìn)行計(jì)算。ic50值來源于幾個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值，并且在表3中示出。式(i)的化合物在此測(cè)定中顯示活性。在下表中‘a(chǎn)’的值指示ic50<5μm，‘b’的值指示ic50<20μm，并且‘c’的值指示ic50值<100μm。表4：化合物編號(hào)ic5016c18b19a20c21a22b23a24a47a48a50b52a53a化合物編號(hào)ic5054a實(shí)施例c腸道病毒測(cè)定細(xì)胞helaohio細(xì)胞購自sigmaaldrich(stlouis，mo)并在mem中培養(yǎng)，該mem帶有g(shù)lutamax(gibco目錄號(hào)#41090)，補(bǔ)充有10％fbs(mediatech目錄號(hào)#35-011-cv)和1％青霉素/鏈霉素(mediatech目錄號(hào)#30-002-ci)，培養(yǎng)條件為37℃，5％co2。rd細(xì)胞購自atcc(manassas，va)并在dmem中培養(yǎng)，該dmem補(bǔ)充有10％fbs(mediatech目錄號(hào)#35-011-cv)和1％青霉素/鏈霉素(mediatech目錄號(hào)#30-002-ci)，培養(yǎng)條件為37℃，5％co2。抗腸道病毒活性的測(cè)定對(duì)于hrv16、ev68、和cvb3，hela-ohio細(xì)胞在平板中的密度為1.5×105個(gè)細(xì)胞/ml(1.5×104個(gè)細(xì)胞/孔)，板內(nèi)有測(cè)定培養(yǎng)基(無酚紅或l-谷氨酰胺的mem(gibco目錄號(hào)#51200)，補(bǔ)充有1％fbs，1％青霉素/鏈霉素(mediatech目錄號(hào)#30-002-ci)，和1％glutamax(gibco目錄號(hào)#35050))，平板為透明底黑色96孔板。對(duì)于ev71，rd細(xì)胞在平板中的密度為5×104個(gè)細(xì)胞/ml(5000個(gè)細(xì)胞/孔)，板內(nèi)有測(cè)定培養(yǎng)基(dmem，補(bǔ)充有2％fbs和1％青霉素/鏈霉素)。在24小時(shí)后，移除培養(yǎng)基并用在測(cè)定培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋的化合物取代。對(duì)于ec50測(cè)量，細(xì)胞在帶有病毒接種物的100μl測(cè)定培養(yǎng)基中感染，與未感染的對(duì)照細(xì)胞相比，該病毒接種物足以將感染的對(duì)照細(xì)胞的活力降低10倍。在2-6天后，細(xì)胞活力使用celltitergloluminescentcellviabilityassay(promega目錄號(hào)#g7572)來測(cè)量。感染ev-71和cvb3的細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)，而感染hrv-16或ev-68的細(xì)胞在33℃下培養(yǎng)。從每個(gè)孔中移除100μl培養(yǎng)基，并且加入100μlcelltiterglo試劑。平板在rt下溫育5分鐘，隨后使用perkinelmer多標(biāo)記計(jì)數(shù)器victor3v測(cè)量發(fā)光。ec50值使用xlfit測(cè)定。雖然為了清楚和理解的目的，已經(jīng)通過說明和實(shí)施例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述內(nèi)容，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離本公開的實(shí)質(zhì)的前提下可進(jìn)行多種和各種修改。因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本文公開的形式僅為示例性的并且不旨在限制本公開的范圍，而是還覆蓋與本發(fā)明的真實(shí)范圍和實(shí)質(zhì)一起出現(xiàn)的所有修改和替代形式。當(dāng)前第1頁12