本申請要求2015年7月23日提交的美國臨時申請?zhí)?2/196,044以及2014年12月16日提交的美國臨時申請?zhí)?2/092,537的權(quán)益，所述申請各自的內(nèi)容是以引用的方式整體并入本文中。1.領(lǐng)域本文提供了2-(叔丁基氨基)-4-((1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的藥物組合物、劑型及鹽。本文還提供了使用這些藥物組合物、劑型及鹽的方法。2.背景在過去20年里，已經(jīng)了解了異常蛋白質(zhì)磷酸化與疾病成因或后果之間的聯(lián)系。因此，蛋白質(zhì)激酶變成了一組極為重要的藥物靶。(參見cohen,nature,1:309-315(2002)；gaestel等人,curr.med.chem.14:2214-223(2007)；grimminger等人,nat.rev.drugdisc.9(12):956-970(2010))。在臨床上使用了各種蛋白質(zhì)激酶抑制劑來治療多種疾病，如癌癥和慢性炎癥性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病。(參見cohen,eur.j.biochem.,268:5001-5010(2001)；proteinkinaseinhibitorsforthetreatmentofdisease:thepromiseandtheproblems,handbookofexperimentalpharmacology,springerberlinheidelberg,167(2005))。jnk是與erk(細胞外調(diào)節(jié)激酶)和p38一起同屬于絲裂原活化蛋白質(zhì)激酶(mapk)家族的一種廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶。(kyriakisjm,sci.stke(48):pe1(2000)；whitmarshaj等人,sci.stke(1):pe1(1999)；schramekh,newsphysiol.sci.17:62-7(2002)；ichijoh,oncogene18(45):6087-93(1999))。mapk是使用磷酸化級聯(lián)，通過將包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的所選細胞內(nèi)蛋白磷酸化而使細胞對外部刺激物產(chǎn)生協(xié)調(diào)反應(yīng)，從而將信號從細胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞核的重要介體。另外，jnk還使非核蛋白，例如irs-1和bcl-2家族成員磷酸化。(davisrj,trendsbiochem.sci.9(11):470-473(1994)；segerr等人,fasebj.；9(9):726-35(1995)；fangergr等人,curr.opin.genet.dev.；7(1):67-74(1997))。有關(guān)蛋白質(zhì)激酶途徑的錯綜復(fù)雜以及各種蛋白質(zhì)激酶和激酶途徑之間的關(guān)系和相互作用的復(fù)雜性的說明突出顯示了開發(fā)能夠用作蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑、調(diào)控劑或抑制劑以對多種激酶或多種激酶途徑發(fā)揮有益活性的藥劑的重要性。2013年1月31日公布的美國專利公布號2013/0029987和國際公布號wo2012/145569(各自的完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中)公開了化學(xué)名是2-(叔丁基氨基)-4-((1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(或者名為2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)的化合物及其互變異構(gòu)體。有關(guān)藥物化合物配方的鑒別和選擇很復(fù)雜，因為配方的變化可能影響多個物理和化學(xué)特性，由此可能在安全性、加工、穩(wěn)定性、溶解性及生物利用率等重要藥理學(xué)特征方面提供益處或缺點。值得注意的是，藥物化學(xué)配方中使用的各種賦形劑會對制造過程帶來明顯影響，其中如可流動性(例如，共混物流動)、硬度、可壓縮性、粘性、成膜性及封蓋性(capping)等特征將受所用賦形劑的特性和量影響。本申請第2部分中提到的任何引用或標(biāo)識不應(yīng)解釋為承認(rèn)提到的內(nèi)容是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。3.概述本文提供了包含以下的藥物組合物和劑型：名稱是2-(叔丁基氨基)-4-((1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(或者名為2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)(化合物1)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、固體形式、多晶型物、水合物、包合物或溶劑化物(在本文中統(tǒng)稱為“化合物a”)。本文另外提供了化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯硫酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲烷硫酸鹽(甲磺酸鹽)、苯硫酸鹽(苯磺酸鹽)、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽。本文另外提供了使用化合物a的藥物組合物和劑型治療或預(yù)防如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的疾病或病癥的方法。本文還提供了用于治療如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的疾病或病癥的方法中的化合物a的藥物組合物。本文還提供了用于治療如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的疾病或病癥的方法中的化合物a的劑型。本文還提供了用于預(yù)防如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的疾病或病癥的方法中的化合物a的藥物組合物。本文還提供了用于預(yù)防如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的疾病或病癥的方法中的化合物a的劑型。在一些實施方案中，所述疾病或病癥包括但不限于，間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在其它實施方案中，如本文所描述，所述疾病或病癥包括但不限于，肝纖維化病癥，或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化病癥的代謝綜合征。在一個實施方案中，該疾病或病癥是肝纖維化病癥。在另一個實施方案中，該疾病或病癥是糖尿病。在另一個實施方案中，該疾病或病癥是導(dǎo)致肝纖維化病癥的代謝綜合征。另提供了制備、分離及表征所述的鹽的方法。參照詳述和實施例可以更完整地了解本發(fā)明的實施方案，這些實施例意圖示例說明非限制性實施方案。4.附圖簡述圖1描繪了化合物1組合物的濕式制粒方法的方法及設(shè)備。圖2描繪了化合物1片劑于0.1nhcl中的溶出曲線。圖3描繪了化合物1片劑于0.01nhcl中的溶出曲線。圖4描繪了化合物1片劑于ph4.5的水溶液中的溶出曲線。圖5描繪了化合物1膠囊和片劑在狗體內(nèi)的藥物動力學(xué)(pk)數(shù)據(jù)。圖6描繪了從acn(先前稱為形式c)、etoh/ipa(先前稱為形式c)、etoac(先前稱為形式g)或丙酮(先前稱為形式b)分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的hcl鹽形式1-4(從上到下)的x射線粉末衍射圖(xrpd)的圖案的覆蓋圖。游離堿形式a(在圖6-13、16-29中標(biāo)為初始物質(zhì))、形式b、形式c及形式g先前在2014年1月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/933,636和2014年7月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/025,161中有描述。圖7描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的hcl鹽形式1-4(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖8描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的h2so4鹽形式1-2(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖9描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的h2so4鹽形式1-2(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖10描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的h3po4鹽形式(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖11描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的h3po4鹽形式(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖12描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的l-酒石酸鹽形式(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖13描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的l-酒石酸鹽形式(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖14描繪了由丙酮制備的化合物1的l-酒石酸鹽的1hnmr譜圖。圖15描繪了由丙酮制備的化合物1的l-酒石酸鹽的tga/dsc熱譜圖。圖16描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、己烷、etoac或丙酮分離的化合物1的l-乳酸鹽形式1-2(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖17描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、己烷、etoac或丙酮分離的化合物1的l-乳酸鹽形式1-2(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖18描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、meno2、etoac或ipa分離的化合物1的l-蘋果酸鹽形式1-4(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖19描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、meno2、etoac或ipa分離的化合物1的l-蘋果酸鹽形式1-4(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖20描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從mtbe、meno2、己烷或meoac分離的化合物1的l-蘋果酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖21描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從mtbe、meno2、己烷或meoac分離的化合物1的l-蘋果酸鹽(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖22描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的琥珀酸鹽形式1-2和其混合物(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖23描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、etoh、etoac或丙酮分離的化合物1的琥珀酸鹽形式1-2和其混合物(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖24描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、meno2、etoac或丙酮分離的化合物1的甲苯磺酸鹽形式1-3(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖25描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn、meno2、etoac或丙酮分離的化合物1的甲苯磺酸鹽形式1-3(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖26描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn/ipa、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的甲磺酸鹽形式1-2(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖27描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn/ipa、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1的甲磺酸鹽形式1-2(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖28描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))以及從acn分離的反丁烯二酸鹽和從meno2分離的苯硫酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖29描繪從acn、etoh/ipa、etoac或丙酮分離的化合物1(游離堿)、形式a(初始物質(zhì))、從acn分離的反丁烯二酸鹽及從meno2分離的苯硫酸鹽(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖30描繪l-乳酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-酒石酸鹽、h3po4鹽、h2so4鹽、hcl鹽及化合物1(游離堿)(從上到下)的1hnmr譜圖的覆蓋圖。圖31描繪hcl鹽、h2so4鹽、h3po4鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽及化合物1(游離堿)(從左到右，及從上到下)的顯微照片。圖32描繪化合物1(游離堿)、hcl鹽、h2so4鹽、h3po4鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽及l(fā)-乳酸鹽(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖33描繪化合物1(游離堿)、hcl鹽、h2so4鹽、h3po4鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽及l(fā)-乳酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖34描繪化合物1的hcl鹽的形式2的tga/dsc熱譜圖。圖35描繪化合物1的h2so4鹽的tga/dsc熱譜圖。圖36描繪化合物1的h3po4鹽的tga/dsc熱譜圖。圖37描繪化合物1的l-酒石酸鹽的tga/dsc熱譜圖。圖38描繪化合物1的l-蘋果酸鹽的tga/dsc熱譜圖。圖39描繪化合物1的l-乳酸鹽的tga/dsc熱譜圖。圖40描繪在加熱前后(從上到下)l-乳酸鹽的1hnmr譜圖的覆蓋圖。圖41描繪化合物1的hcl鹽的dvs熱譜圖。圖42描繪hcl鹽、dvs后的hcl鹽、于水中的hcl鹽及于模擬胃液(sgf)中的hcl鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖43描繪化合物1的h2so4鹽的dvs熱譜圖。圖44描繪h2so4鹽、dvs后的h2so4鹽、于水中的h2so4鹽及于sgf中的h2so4鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖45描繪化合物1的h3po4鹽的dvs熱譜圖。圖46描繪h3po4鹽、dvs后的h3po4鹽、于水中的h3po4鹽及于sgf中的h3po4鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖47描繪化合物1的l-酒石酸鹽的dvs熱譜圖。圖48描繪在50℃下預(yù)加熱3小時的化合物1的l-酒石酸鹽的dvs熱譜圖。(從上到下)。圖49描繪l-酒石酸鹽、dvs后的l-酒石酸鹽、在50℃下預(yù)加熱3小時的dvs后的l-酒石酸鹽、于水中的l-酒石酸鹽及于sgf中的l-酒石酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖50描繪化合物1的l-蘋果酸鹽的dvs熱譜圖。圖51描繪l-蘋果酸鹽、dvs后的l-蘋果酸鹽、于水中的l-蘋果酸鹽及于sgf中的l-蘋果酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖52描繪化合物1的l-乳酸鹽的dvs熱譜圖。圖53描繪l-乳酸鹽、dvs后的l-乳酸鹽、于水中的l-乳酸鹽及于sgf中的l-乳酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖54描繪于sgf中的l-h2so4鹽、于sgf中的l-蘋果酸鹽、于sgf中的l-酒石酸鹽、h3po4鹽、于sgf中的l-乳酸鹽、于sgf中的化合物1(游離堿)、于sgf中的hcl鹽、hcl鹽及于水中的hcl鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖55描繪hcl鹽、在80℃下儲存2周的hcl鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的hcl鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖56描繪hcl鹽的形式4、形式3、形式5、形式6、形式1及形式2(從上到下)的拉曼光譜的覆蓋圖。圖57描繪hcl鹽的形式7、形式6、形式5、形式4、形式3、形式2及形式1(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖58描繪在40℃/75％相對濕度下儲存兩周的hcl鹽的tga/dsc熱譜圖。圖59描繪hcl鹽的形式6的tga/dsc熱譜圖。圖60描繪hcl鹽的形式1的dsc熱譜圖。圖61描繪h2so4鹽、在80℃下儲存2周的h2so4鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的h2so4鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖62描繪h3po4鹽、在80℃下儲存2周的h3po4鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的h3po4鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖63描繪l-酒石酸鹽、在80℃下儲存2周的l-酒石酸鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-酒石酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖64描繪l-酒石酸鹽的xrpd-dsc圖的覆蓋圖。圖65描繪在加熱至130℃前后l-酒石酸鹽的xrpd圖的覆蓋圖。圖66描繪l-蘋果酸鹽、在80℃下儲存2周的l-蘋果酸鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-蘋果酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖67描繪l-乳酸鹽、在80℃下儲存2周的l-乳酸鹽及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-乳酸鹽(從上到下)的xrpd圖的覆蓋圖。圖68描繪在80℃下儲存2周的化合物1(游離堿)、化合物1(游離堿)及在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的化合物1(游離堿)(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖69描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的hcl鹽、在80℃下儲存2周的hcl鹽及hcl鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖70描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的h2so4鹽、在80℃下儲存2周的h2so4鹽及h2so4鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖71描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的h3po4鹽、在80℃下儲存2周的h3po4鹽及h3po4鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖72描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-酒石酸鹽、在80℃下儲存2周的l-酒石酸鹽及l(fā)-酒石酸鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖73描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-蘋果酸鹽、在80℃下儲存2周的l-蘋果酸鹽及l(fā)-蘋果酸鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖74描繪在80℃和75％相對濕度下儲存兩周的l-乳酸鹽、在80℃下儲存2周的l-乳酸鹽及l(fā)-乳酸鹽(從上到下)的hplc色譜圖的覆蓋圖。圖75描繪hcl鹽形式1的xrpd圖。圖76描繪hcl鹽形式2的xrpd圖。圖77描繪hcl鹽形式3的xrpd圖。圖78描繪hcl鹽形式4的xrpd圖。圖79描繪hcl鹽形式5的xrpd圖。圖80描繪hcl鹽形式6的xrpd圖。圖81描繪hcl鹽形式7的xrpd圖。圖82描繪h2so4鹽形式1的xrpd圖。圖83描繪h2so4鹽形式2的xrpd圖。圖84描繪當(dāng)在80℃/75％rh條件下儲存2周時從h2so4鹽形式1獲得的h2so4鹽形式3的xrpd圖。圖85描繪h3po4鹽的xrpd圖。圖86描繪l-乳酸鹽形式1的xrpd圖。圖87描繪l-乳酸鹽形式2的xrpd圖。圖88描繪l-酒石酸鹽形式1的xrpd圖。圖89描繪l-酒石酸鹽形式2的xrpd圖。圖90描繪l-蘋果酸鹽形式1的xrpd圖。圖91描繪l-蘋果酸鹽形式2的xrpd圖。圖92描繪l-蘋果酸鹽形式3的xrpd圖。圖93描繪l-蘋果酸鹽形式4的xrpd圖。圖94描繪琥珀酸鹽形式1的xrpd圖。圖95描繪琥珀酸鹽形式2的xrpd圖。圖96描繪甲苯磺酸鹽形式1的xrpd圖。圖97描繪甲苯磺酸鹽形式2的xrpd圖。圖98描繪甲苯磺酸鹽形式3的xrpd圖。圖99描繪甲磺酸鹽形式1的xrpd圖。圖100描繪甲磺酸鹽形式2的xrpd圖。圖101描繪苯磺酸鹽的xrpd圖。圖102描繪反丁烯二酸鹽的xrpd圖。圖103描繪在施用多劑(qd×6天)化合物1之后在健康受試者體內(nèi)化合物1的算術(shù)平均(±sd)血漿濃度(第1部分)。圖104描繪在化合物1研究中在空腹和進食條件下施用單劑化合物1之后在健康受試者體內(nèi)化合物1的算術(shù)平均(±sd)血漿濃度(第2部分)。圖105描繪在空腹條件下施用單劑化合物1之后在健康受試者體內(nèi)化合物1的算術(shù)平均(±sd)血漿濃度(第2部分)。圖106描繪著施用單次劑量的200mg化合物1之后在健康受試者體內(nèi)化合物1的血漿濃度與全血濃度的比較(第2部分，治療d)。圖107描繪基線磷酸化c-jun積分光學(xué)密度評分的個別百分比。圖108描繪個別磷酸化c-jun免疫組織化學(xué)組織學(xué)評分相對于基線的變化。5.詳述5.1.定義如本文所使用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿，包括無機酸和堿以及有機酸和堿制備的鹽。適合的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于，由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅制成的金屬鹽，或由賴氨酸、n,n’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)及普魯卡因制成的有機鹽。適合的無毒酸包括但不限于，無機和有機酸，如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、羥基乙酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。具體無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲烷磺酸。因此，具體鹽的實例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其它鹽是本領(lǐng)域中眾所周知的，參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishing,eastonpa(1990)或remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,mackpublishing,eastonpa(1995)。如本文所使用并且除非另外指示，否則術(shù)語“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)純”意思指化合物中的一種立體異構(gòu)體基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體。舉例來說，具有一個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將基本上不含該化合物的相對的對映異構(gòu)體。具有兩個手性中心的立體異構(gòu)純化合物將基本上不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包含以重量計大于約80％的該化合物的一種立體異構(gòu)體及以重量計小于約20％的該化合物的其它立體異構(gòu)體；以重量計大于約90％的該化合物的一種立體異構(gòu)體及以重量計小于約10％的該化合物的其它立體異構(gòu)體；以重量計大于約95％的該化合物的一種立體異構(gòu)體及以重量計小于約5％的該化合物的其它立體異構(gòu)體；或以重量計大于約97％的該化合物的一種立體異構(gòu)體及以重量計小于約3％的該化合物的其它立體異構(gòu)體。化合物可以具有手性中心并且可以呈外消旋物、個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，及其混合物形式存在。所有這些異構(gòu)形式，包括其混合物在內(nèi)，都包括在本文公開的實施方案中。本文公開的實施方案涵蓋使用這些化合物的立體異構(gòu)純形式，以及使用這些形式的混合物。舉例來說，在本文公開的方法和組合物中可以使用包含等量或不等量的特定化合物的對映異構(gòu)體的混合物。這些異構(gòu)體可以不對稱地合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如手性色譜柱或手性拆分劑拆分。參見例如，jacques,j.等人,enantiomers,racematesandresolutions(wiley-interscience,newyork,1981)；wilen,s.h.等人,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；及wilen,s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions第268頁(e.l.eliel編,univ.ofnotredamepress,notredame,in,1972)。另外，應(yīng)注意，這些化合物可以包括e和z異構(gòu)體，或其混合物，以及順式和反式異構(gòu)體，或其混合物。在某些實施方案中，化合物是以順式或反式異構(gòu)體形式分離。在其它實施方案中，化合物是順式與反式異構(gòu)體的混合物。除非上下文另作明確指示，否則如本文所使用，并且在說明書和所附權(quán)利要求書中，不定冠詞“一個(種)”和定冠詞“所述”包括復(fù)數(shù)以及單數(shù)形式的參考物。如本文所使用，并且除非另作說明，否則術(shù)語“約”和“近似地”當(dāng)結(jié)合組合物或劑型各成分的劑量、量或重量百分比使用時，意思指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為能提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學(xué)作用等效的藥理學(xué)作用的劑量、量或重量百分比。在某些實施方案中，術(shù)語“約”和“近似地”當(dāng)在此情形中使用時涵蓋在指定劑量、量或重量百分比的30％內(nèi)、20％內(nèi)、15％內(nèi)、10％內(nèi)或5％內(nèi)的劑量、量或重量百分比。如本文所使用，并且除非另作說明，否則“純”，即基本上不含其它結(jié)晶或非晶形固體的結(jié)晶含有以重量計小于約10％的一種或多種其它結(jié)晶或非晶形固體、以重量計小于約5％的一種或多種其它結(jié)晶或非晶形固體、以重量計小于約3％的一種或多種其它結(jié)晶或非晶形固體，或以重量計小于約1％的一種或多種其它結(jié)晶或非晶形固體。如本文所使用，并且除非另作說明，否則“基本上物理純”的固體形式基本上不含其它固體形式。在某些實施方案中，基本上物理純的晶體形式含有以重量計小于約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一種或多種其它固體形式。其它固體形式可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于了解的任何方法，包括但不限于，衍射分析、熱分析、元素燃燒分析和/或光譜分析進行檢測。如本文所使用，并且除非另作說明，否則“基本上化學(xué)純”的固體形式基本上不含其它化合物(即，化學(xué)雜質(zhì))。在某些實施方案中，基本上化學(xué)純的固體形式含有以重量計小于約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一種或多種其它化合物。其它化合物可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于了解的任何方法，包括但不限于，化學(xué)分析法，如質(zhì)譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析和/或色譜分析進行檢測。如本文所使用，并且除非另作指示，否則一種化合物、固體形式或組合物“基本上不含”另一化合物、固體形式或組合物意味著，該化合物、固體形式或組合物在某些實施方案中含有以重量計小于約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的該另一化合物、固體形式或組合物。除非另作說明，否則如本文所使用，術(shù)語“溶劑化物”和“溶劑化”是指含有溶劑的固體形式物質(zhì)。術(shù)語“水合物”和“水合”是指溶劑為水的溶劑化物。“溶劑化物的多晶型物”是指特定溶劑化物組合物存在超過一種固體形式。類似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物組合物存在超過一種固體形式。如本文所使用，術(shù)語“脫溶劑的溶劑化物”是指可以通過移除溶劑化物中的溶劑制備的固體形式物質(zhì)。如本文所使用，術(shù)語“溶劑化物”和“溶劑化”還可以指鹽、共晶體或分子絡(luò)合物的溶劑化物。如本文所使用，術(shù)語“水合物”和“水合”還可以指鹽、共晶體或分子絡(luò)合物的水合物?！盎プ儺悩?gòu)體”是指一種化合物的彼此平衡的異構(gòu)形式。這些異構(gòu)形式的濃度將取決于發(fā)現(xiàn)該化合物的環(huán)境，并且可能取決于例如該化合物是固體還是呈有機溶液或水溶液形式而不同。舉例來說，在水溶液中，吡唑可以展現(xiàn)以下異構(gòu)形式，這些異構(gòu)形式彼此互為互變異構(gòu)體：本領(lǐng)域技術(shù)人員易于了解，多種官能團和其它結(jié)構(gòu)可以展現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象并且化合物1的所有互變異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還應(yīng)注意，化合物1可以在一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。舉例來說，化合物1可以用放射性同位素，如氚(3h)或碳-14(14c)放射性標(biāo)記，或者可以如用氘(2h)、碳-13(13c)或氮-15(15n)進行同位素增濃。如本文所使用，“同位素異數(shù)體”是同位素增濃的化合物。術(shù)語“同位素增濃”是指原子的同位素組成不同于該原子的天然同位素組成?！巴凰卦鰸狻边€可以指化合物含有至少一個同位素組成不同于該原子的天然同位素組成的原子。術(shù)語“同位素組成”是指給定原子鐘存在的每種同位素的量。放射性標(biāo)記和同位素增濃的化合物可用作治療劑，例如癌癥和炎癥治療劑；研究試劑，例如結(jié)合分析試劑；及診斷劑，例如體內(nèi)顯影劑。化合物1和或化合物a的所有同位素變化形式，無論是否具有放射性，都意圖涵蓋在本文所提供的實施方案的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，提供了化合物1的同位素異數(shù)體，例如，這些同位素異數(shù)體是富含氘、碳-13或氮-15的化合物1和/或化合物a。除非另作說明，否則如本文所使用，術(shù)語“組合物”意圖涵蓋包含指定成分(并且呈指定量，如果指示的話)以及由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。“藥學(xué)上可接受”意思指，配制物中的稀釋劑、賦形劑或載劑必須與配制物中的其它成分相容，而且對其接受者無害?！癹nk”是指由jnk1、jnk2或jnk3基因表達的蛋白質(zhì)或其同工型(gupta,s.,barrett,t.,whitmarsh,a.j.,cavanagh,j.,sluss,h.k.,derijard,b.及davis,r.j.theemboj.15:2760-2770(1996))。如本文所使用，“治療”意思指整體或部分地減輕病癥、疾病或病狀，或者與病癥、疾病或病狀有關(guān)的一種或多種癥狀，或者減慢或停止這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化，或者減輕或根除該病癥、疾病或病狀本身的成因。在一個實施方案中，該病癥是如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的病狀。在另一實施方案中，該病癥選自間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在又另一實施方案中，該病癥是如本文所描述的肝纖維化病癥，或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化病癥的代謝綜合征。在一些實施方案中，該病癥是肝纖維化病癥，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即，脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝炎、肝細胞癌，或與慢性或反復(fù)酒精攝取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如hcv)、肝移植或藥物誘發(fā)的肝損傷(例如對乙酰氨基酚毒性)有關(guān)的肝纖維化。在一些實施方案中，“治療”意思指整體或部分地減輕病癥、疾病或病狀，或者與糖尿病或?qū)е氯绶蔷凭灾拘愿窝?、脂肪變?即，脂肪肝)、肝炎或肝硬化等肝纖維化病癥的代謝綜合征有關(guān)的癥狀，或者減慢或停止這些癥狀的進一步發(fā)展或惡化。在一個實施方案中，癥狀是黃疸。如本文所使用，“預(yù)防”意思指整體或部分地延遲和/或防止病癥、疾病或病狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴散；阻止受試者獲得病癥、疾病或病狀；或者降低受試者獲得病癥、疾病或病狀的風(fēng)險。在一個實施方案中，該病癥是如本文所描述的通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的病狀。在另一實施方案中，該病癥選自間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在一個實施方案中，該病癥是如本文所描述的肝纖維化病癥，或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化病癥的代謝綜合征，或其癥狀。在另一實施方案中，該病癥選自間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在又另一實施方案中，該病癥是如本文所描述的肝纖維化病癥，或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化病癥的代謝綜合征。在一些實施方案中，該病癥是肝纖維化病癥，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即，脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝炎、肝細胞癌，或與慢性或反復(fù)酒精攝取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如hcv)、肝移植或藥物誘發(fā)的肝損傷(例如對乙酰氨基酚毒性)有關(guān)的肝纖維化。結(jié)合化合物1或化合物a的術(shù)語“有效量”是指能夠治療或預(yù)防本文公開的病癥、疾病或病狀，或其癥狀的量?！盎颊摺被颉笆茉囌摺痹诒疚闹卸x為包括動物，如哺乳動物，包括但不限于，靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或豚鼠等，在一個實施方案中是哺乳動物，在另一實施方案中是人類。在一個實施方案中，受試者是患有間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡，或有患這些疾病的風(fēng)險的人類。在另一實施方案中，受試者是患有通過抑制jnk途徑可治療或可預(yù)防的肝纖維化病癥，或糖尿病，或?qū)е赂卫w維化病癥的代謝綜合征，或具有其癥狀，或有患這些疾病的風(fēng)險的人類。在一個實施方案中，受試者是空腹的。在另一個實施方案中，受試者是進食的。5.2.化合物1本文提供的組合物和使用方法涉及化合物1：替代名稱是2-(叔丁基氨基)-4-((1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1r,3r,4r)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、固體形式、多晶型物、鹽、水合物、包合物或溶劑化物(在本文中統(tǒng)稱為“化合物a”)?；衔颽和化合物1可以使用本文所提供或本領(lǐng)域中已知的試劑和方法，包括2013年1月31日公布的美國專利申請公布號2013/0029987、2014年1月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/933,636、2014年7月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/025,161及國際公布號wo2012/145569中提供的方法制備，這些專利申請的完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中。游離堿形式(形式a、b、c、d、e、f、g、h及i)先前在2014年1月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/933,636、2014年7月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/025,161中有描述。應(yīng)注意，如果在描繪的結(jié)構(gòu)與提供給該結(jié)構(gòu)的名稱之間存在矛盾，則應(yīng)以描繪的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果一種結(jié)構(gòu)或一部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)未例如用粗線或虛線指示，則該結(jié)構(gòu)或該部分結(jié)構(gòu)應(yīng)解釋為涵蓋所有其立體異構(gòu)體。5.3.藥物組合物本文提供了化合物a的藥物組合物和劑型。在一些實施方案中，這些劑型適于經(jīng)口施用給患者。在其它實施方案中，本文提供的劑型展現(xiàn)有益的物理和/或藥理學(xué)特性。這些特性包括但不限于，易于分析、含量均一性、適于制造的流動特性、溶出和生物利用性，及穩(wěn)定性。本文提供了包含本文提供的藥物組合物和劑型的試劑盒。本文還提供了治療、管理和/或預(yù)防疾病或病狀的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文提供的藥物組合物或劑型。在某些實施方案中，本文提供的單位劑型是口服劑型。在某些實施方案中，本文提供的藥物組合物和劑型是片劑。5.4.配制物a在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組合物是包含表1中所描述的賦形劑或載劑的配制物a。在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及選自稀釋劑、表面活性劑、崩解劑及潤滑劑的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和載劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在某些實施方案中，稀釋劑包括但不限于，甘露糖醇(例如mannitol200)、纖維素(例如微晶纖維素，如ph101和ph102)。在一個實施方案中，稀釋劑是甘露糖醇。在又另一實施方案中，稀釋劑是mannitol200。在又另一實施方案中，稀釋劑是纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph101。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph102。在某些實施方案中，表面活性劑包括但不限于，羥丙基甲基纖維素(hpmc)(例如methoceltmk3)。在一個實施方案中，表面活性劑是methoceltmk3。在某些實施方案中，崩解劑包括但不限于，羧甲基纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如)。在一個實施方案中，崩解劑是羧甲基纖維素。在另一實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在又另一實施方案中，崩解劑是在一個實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中，包衣包括但不限于，opadry(例如，opadry黃色、opadry白色及opadry棕色)。在一個實施方案中，包衣是opadry。在另一實施方案中，包衣是opadry黃色。在另一實施方案中，包衣是opadry白色。在另一實施方案中，包衣是opadry棕色。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、纖維素、hpmc、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、微晶纖維素、hpmc、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3、及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry白色、opadry黃色或opadry棕色包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、稀釋劑/粘合劑、崩解劑、表面活性劑及潤滑劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物被包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇、纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約50-70％稀釋劑/粘合劑、以重量計約1-10％崩解劑、以重量計約1-10％表面活性劑及以重量計約0.1-2％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約63.43％稀釋劑/粘合劑、以重量計約4％崩解劑、以重量計約3％表面活性劑及以重量計約1％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約30-50％纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-10％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％羥丙基甲基纖維素(hpmc)及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約37.43％纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約4％羧甲基纖維素、以重量計約3％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約30-50％微晶纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-10％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％hpmc及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約37.43％微晶纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約4％羧甲基纖維素、以重量計約3％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約30-50％ph101或ph102、以重量計約20-40％mannitol200、以重量計約1-10％以重量計約1-10％methoceltmk3及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約37.43％ph101或ph102、以重量計約26％mannitol200、以重量計約4％以重量計約3％methoceltmk3及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約100-400mg稀釋劑/粘合劑、約7-30mg崩解劑、約5-20mg表面活性劑及約0.1-10mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約222mg稀釋劑/粘合劑、約14mg崩解劑、約10.5mg表面活性劑及約3.5mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-260mg纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約7-30mg羧甲基纖維素、約5-20mg羥丙基甲基纖維素(hpmc)及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約131.01mg纖維素、約91mg甘露糖醇、約14mg羧甲基纖維素、約10.5mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-260mg微晶纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約7-30mg羧甲基纖維素、約5-20mghpmc及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約131.01mg微晶纖維素、約91mg甘露糖醇、約14mg羧甲基纖維素、約10.5mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-260mgph101或ph102、約40-180mgmannitol200、約7-30mg約5-20mgmethoceltmk3及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約131.01mgph101或ph102、約91mgmannitol200、約14mg約10.5mgmethoceltmk3及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約10.5mg重量的包衣。在某些實施方案中，本文提供了配制物a的單一單位劑型。在特定實施方案中，所述單一單位劑型是30mg、100mg或200mg的片劑。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.5.配制物b在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組合物是包含表4中所描述的賦形劑或載劑的配制物b。在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及選自稀釋劑、表面活性劑、崩解劑及潤滑劑的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和載劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在某些實施方案中，稀釋劑包括但不限于，甘露糖醇(例如mannitol200)、纖維素(例如微晶纖維素，如ph101和ph102)。在一個實施方案中，稀釋劑是甘露糖醇。在又另一實施方案中，稀釋劑是mannitol200。在又另一實施方案中，稀釋劑是纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph101。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph102。在某些實施方案中，表面活性劑包括但不限于，羥丙基甲基纖維素(hpmc)(例如methoceltmk3)。在一個實施方案中，表面活性劑是methoceltmk3。在某些實施方案中，崩解劑包括但不限于，羧甲基纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如)。在一個實施方案中，崩解劑是羧甲基纖維素。在另一實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在又另一實施方案中，崩解劑是在一個實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中，包衣包括但不限于，opadry(例如，opadry黃色、opadry白色及opadry棕色)。在一個實施方案中，包衣是opadry。在另一實施方案中，包衣是opadry黃色。在另一實施方案中，包衣是opadry白色。在另一實施方案中，包衣是opadry棕色。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、纖維素、hpmc、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、微晶纖維素、hpmc、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3、及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry白色、opadry黃色或opadry棕色包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、稀釋劑/粘合劑、崩解劑、表面活性劑及潤滑劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇、纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約50-70％稀釋劑/粘合劑、以重量計約1-20％崩解劑、以重量計約1-10％表面活性劑及以重量計約0.1-2％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約59.43％稀釋劑/粘合劑、以重量計約8％崩解劑、以重量計約3％表面活性劑及以重量計約1％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-20％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％羥丙基甲基纖維素(hpmc)及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約33.43％纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約8％羧甲基纖維素、以重量計約3％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％微晶纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-20％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％hpmc及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約33.43％微晶纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約8％羧甲基纖維素、以重量計約3％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％ph101或ph102、以重量計約20-40％mannitol200、以重量計約1-20％以重量計約1-10％methoceltmk3及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約33.43％ph101或ph102、以重量計約26％mannitol200、以重量計約8％以重量計約3％methoceltmk3及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約100-400mg稀釋劑/粘合劑、約10-60mg崩解劑、約5-20mg表面活性劑及約0.1-10mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約208.1mg稀釋劑/粘合劑、約28mg崩解劑、約10.5mg表面活性劑及約3.5mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mg纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約10-60mg羧甲基纖維素、約5-20mg羥丙基甲基纖維素(hpmc)及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約117.1mg纖維素、約91mg甘露糖醇、約28mg羧甲基纖維素、約10.5mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mg微晶纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約10-60mg羧甲基纖維素、約5-20mghpmc及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約117.1mg微晶纖維素、約91mg甘露糖醇、約28mg羧甲基纖維素、約10.5mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mgph101或ph102、約40-180mgmannitol200、約10-60mg約5-20mgmethoceltmk3及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約117.1mgph101或ph102、約91mgmannitol200、約28mg約10.5mgmethoceltmk3及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約10.5mg重量的包衣。在某些實施方案中，本文提供了配制物b的單一單位劑型。在特定實施方案中，所述單一單位劑型是30mg、100mg或200mg的片劑。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.6.配制物c在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組合物是包含表5中所描述的賦形劑或載劑的配制物c。在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及選自稀釋劑、表面活性劑、崩解劑及潤滑劑的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和載劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在某些實施方案中，稀釋劑包括但不限于，甘露糖醇(例如mannitol200)、纖維素(例如微晶纖維素，如ph101和ph102)。在一個實施方案中，稀釋劑是甘露糖醇。在又另一實施方案中，稀釋劑是mannitol200。在又另一實施方案中，稀釋劑是纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph101。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph102。在某些實施方案中，表面活性劑包括但不限于，羥丙基甲基纖維素(hpmc)(例如methoceltmk3)。在一個實施方案中，表面活性劑是methoceltmk3。在某些實施方案中，崩解劑包括但不限于，羧甲基纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如)。在一個實施方案中，崩解劑是羧甲基纖維素。在另一實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在又另一實施方案中，崩解劑是在一個實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中，包衣包括但不限于，opadry(例如，opadry黃色、opadry白色及opadry棕色)。在一個實施方案中，包衣是opadry。在另一實施方案中，包衣是opadry黃色。在另一實施方案中，包衣是opadry白色。在另一實施方案中，包衣是opadry棕色。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、纖維素、hpmc、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、微晶纖維素、hpmc、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3、及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry白色、opadry黃色或opadry棕色包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、稀釋劑/粘合劑、崩解劑、表面活性劑及潤滑劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇、纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約50-70％稀釋劑/粘合劑、以重量計約1-20％崩解劑、以重量計約1-10％表面活性劑及以重量計約0.1-2％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約57.93％稀釋劑/粘合劑、以重量計約8％崩解劑、以重量計約4.5％表面活性劑及以重量計約1％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-20％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％羥丙基甲基纖維素(hpmc)及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約31.93％纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約8％羧甲基纖維素、以重量計約4.5％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％微晶纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-20％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％hpmc及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約31.93％微晶纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約8％羧甲基纖維素、以重量計約4.5％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-40％ph101或ph102、以重量計約20-40％mannitol200、以重量計約1-20％以重量計約1-10％methoceltmk3及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約31.93％ph101或ph102、以重量計約26％mannitol200、以重量計約8％以重量計約4.5％methoceltmk3及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約100-400mg稀釋劑/粘合劑、約10-60mg崩解劑、約5-30mg表面活性劑及約0.1-10mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約202.76mg稀釋劑/粘合劑、約28mg崩解劑、約15.75mg表面活性劑及約3.5mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約50-220mg纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約10-60mg羧甲基纖維素、約5-30mg羥丙基甲基纖維素(hpmc)及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約111.76mg纖維素、約91mg甘露糖醇、約28mg羧甲基纖維素、約15.75mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約50-220mg微晶纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約10-60mg羧甲基纖維素、約5-30mghpmc及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約111.76mg微晶纖維素、約91mg甘露糖醇、約28mg羧甲基纖維素、約15.75mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約50-220mgph101或ph102、約40-180mgmannitol200、約10-60mg約5-30mgmethoceltmk3及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約111.76mgph101或ph102、約91mgmannitol200、約28mg約15.75mgmethoceltmk3及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約10.5mg重量的包衣。在某些實施方案中，本文提供了配制物c的單一單位劑型。在特定實施方案中，所述單一單位劑型是30mg、100mg或200mg的片劑。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.7.配制物d在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組合物是包含表6中所描述的賦形劑或載劑的配制物c。在一個實施方案中，本文提供一種包含化合物a及選自稀釋劑、表面活性劑、崩解劑及潤滑劑的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和載劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在某些實施方案中，稀釋劑包括但不限于，甘露糖醇(例如mannitol200)、纖維素(例如微晶纖維素，如ph101和ph102)。在一個實施方案中，稀釋劑是甘露糖醇。在又另一實施方案中，稀釋劑是mannitol200。在又另一實施方案中，稀釋劑是纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是微晶纖維素。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph101。在又另一實施方案中，稀釋劑是ph102。在某些實施方案中，表面活性劑包括但不限于，羥丙基甲基纖維素(hpmc)(例如methoceltmk3)。在一個實施方案中，表面活性劑是methoceltmk3。在某些實施方案中，崩解劑包括但不限于，羧甲基纖維素(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如)。在一個實施方案中，崩解劑是羧甲基纖維素。在另一實施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在又另一實施方案中，崩解劑是在一個實施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中，包衣包括但不限于，opadry(例如，opadry黃色、opadry白色及opadry棕色)。在一個實施方案中，包衣是opadry。在另一實施方案中，包衣是opadry黃色。在另一實施方案中，包衣是opadry白色。在另一實施方案中，包衣是opadry棕色。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、纖維素、hpmc、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自甘露糖醇、微晶纖維素、hpmc、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry包覆。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑的藥物組合物，所述賦形劑或載劑各自獨立地選自mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3、及硬脂酸鎂。在某些實施方案中，這些藥物組合物被opadry白色、opadry黃色或opadry棕色包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、稀釋劑/粘合劑、崩解劑、表面活性劑及潤滑劑的藥物組合物。在某些實施方案中，這些藥物組合物可以被包覆。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含化合物a、甘露糖醇、纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在某些實施方案中，本文提供了包含化合物a、mannitol200、ph101、ph102、methoceltmk3及硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約50-70％稀釋劑/粘合劑、以重量計約1-10％崩解劑、以重量計約1-10％表面活性劑及以重量計約0.1-2％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約61.93％稀釋劑/粘合劑、以重量計約4％崩解劑、以重量計約4.5％表面活性劑及以重量計約1％潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-50％纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-10％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％羥丙基甲基纖維素(hpmc)及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約35.93％纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約4％羧甲基纖維素、以重量計約4.5％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-50％微晶纖維素、以重量計約20-40％甘露糖醇、以重量計約1-10％羧甲基纖維素、以重量計約1-10％hpmc及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約35.93％微晶纖維素、以重量計約26％甘露糖醇、以重量計約4％羧甲基纖維素、以重量計約4.5％hpmc及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約20-40％化合物a、以重量計約20-50％ph101或ph102、以重量計約20-40％mannitol200、以重量計約1-10％以重量計約1-10％methoceltmk3及以重量計約0.1-2％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含以重量計約28.57％化合物a、以重量計約35.93％ph101或ph102、以重量計約26％mannitol200、以重量計約4％以重量計約4.5％methoceltmk3及以重量計約1％硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約1-10％重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約3％重量的包衣。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約100-400mg稀釋劑/粘合劑、約7-30mg崩解劑、約5-30mg表面活性劑及約0.1-10mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約216.76mg稀釋劑/粘合劑、約14mg崩解劑、約15.75mg表面活性劑及約3.5mg潤滑劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mg纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約7-30mg羧甲基纖維素、約5-30mg羥丙基甲基纖維素(hpmc)及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約125.76mg纖維素、約91mg甘露糖醇、約14mg羧甲基纖維素、約15.75mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mg微晶纖維素、約40-180mg甘露糖醇、約7-30mg羧甲基纖維素、約5-30mghpmc及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約125.76mg微晶纖維素、約91mg甘露糖醇、約14mg羧甲基纖維素、約15.75mghpmc及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約50-200mg化合物a、約60-240mgph101或ph102、約40-180mgmannitol200、約7-30mg約5-30mgmethoceltmk3及約0.1-10mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，本文提供了一種包含約100mg化合物a、約125.76mgph101或ph102、約91mgmannitol200、約14mg約15.75mgmethoceltmk3及約3.5mg硬脂酸鎂的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包含了增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry并且增加約10.5mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約5-20mg重量的包衣。在一個實施方案中，該藥物組合物另外包括含opadry黃色、opadry白色或opadry棕色并且增加約10.5mg重量的包衣。在某些實施方案中，本文提供了配制物d的單一單位劑型。在特定實施方案中，所述單一單位劑型是30mg、100mg或200mg的片劑。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.8.使用方法化合物a的藥物組合物和劑型可用作治療、預(yù)防或改善動物或人類病狀的藥劑。化合物a針對蛋白質(zhì)激酶，特別是jnk1和/或jnk2具有活性。因此，本文提供了化合物a的藥物組合物、劑型及鹽的眾多用途，包括治療或預(yù)防以下陳述的疾病。本文提供的方法包括向有需要的受試者施用化合物a的藥物組合物和劑型。在一個方面，本文提供了抑制表達激酶的細胞中的所述激酶的方法，所述方法包括使所述細胞與有效量的化合物a的藥物組合物和劑型接觸。在一個實施方案中，激酶是jnk1、jnk2，或其突變體或同工型，或其組合。在另一方面，本文提供了用于治療或預(yù)防選自間質(zhì)性肺纖維化、全身性硬化、硬皮癥、慢性同種異體移植腎病變、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡的一種或多種病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的化合物a的藥物組合物或劑型。在一些此類實施方案中，狼瘡是紅斑狼瘡(如盤狀紅斑狼瘡或皮膚紅斑狼瘡)或全身性狼瘡。在一些實施方案中，該病癥是肺纖維化。在一些實施方案中，肺纖維化是例如基于計算機斷層攝影的有記錄的尋常性間質(zhì)性肺炎(uip)類型或非特異性間質(zhì)性肺炎(nsip)類型，或例如基于外科肺活檢的有記錄的纖維化nsip或有記錄的uip類型。在一些實施方案中，肺纖維化的原發(fā)疾病是結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(ipf)、環(huán)境或化學(xué)品相關(guān)肺纖維化，或hermansky-pudlak綜合征。在另一方面，本文提供了用于治療或預(yù)防肝纖維化病癥，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即，脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝炎、肝細胞癌，及與慢性或反復(fù)酒精攝取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染，如hcv)、肝移植或藥物誘發(fā)的肝損傷(例如對乙酰氨基酚毒性)有關(guān)的肝纖維化的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的化合物a的藥物組合物或劑型。在一些此類方面，本文提供了用于治療或預(yù)防糖尿病或?qū)е赂卫w維化病癥，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即，脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化及肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的化合物a的藥物組合物或劑型。在另一方面，本文提供了用于治療或預(yù)防通過抑制jnk1和/或jnk2可治療或可預(yù)防的病狀的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的化合物a的藥物組合物或劑型。此類病狀的實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊性纖維化；炎癥性腸病；腸易激綜合征；粘液性結(jié)腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏病(crohn’sdisease)；亨廷頓氏病(huntington’sdisease)；肝炎；胰腺炎；腎炎；多發(fā)性硬化；紅斑狼瘡；ii型糖尿??；肥胖癥；動脈硬化癥；血管成形術(shù)后再狹窄；左心室肥大；心肌梗塞；中風(fēng)；心臟、肺、內(nèi)臟、腎、肝、胰臟、脾及腦的缺血性損傷；急性或慢性器官移植排斥反應(yīng)；供移植器官的保存；器官衰竭或肢體喪失(例如包括但不限于，由缺血再灌注損傷、外傷、全身損傷、車禍、壓軋傷或移植物衰竭引起的器官衰竭或肢體喪失)；移植物抗宿主疾??；內(nèi)毒素休克；多器官衰竭；銀屑?。挥杀┞队诨?、化學(xué)品或輻射引起之燒傷；濕疹；皮炎；植皮；局部缺血；與手術(shù)或外傷性損傷(例如車禍、槍擊傷口或肢體擠壓)有關(guān)的缺血性病狀；癲癇；阿爾茨海默氏??；帕金森氏??；針對細菌或病毒感染的免疫反應(yīng)；惡病質(zhì)；血管生成和增生性疾病；實體腫瘤；及多種組織，如結(jié)腸、直腸、前列腺、肝、肺、支氣管、胰臟、腦、頭、頸、胃、皮膚、腎、子宮頸、血液、喉、食道、口、咽、膀胱、卵巢或子宮的癌癥。在一個實施方案中，本文提供了用于調(diào)節(jié)患有jnk1和/或jnk2介導(dǎo)的病癥的受試者體內(nèi)的疾病標(biāo)記物水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本文提供的化合物a或藥物組合物。在一些實施方案中，jnk1和/或jnk2介導(dǎo)的病癥是肺纖維化。在一些此類實施方案中，疾病標(biāo)記物的調(diào)節(jié)是在受試者的生物樣品，如循環(huán)血、皮膚活檢樣品、結(jié)腸活檢樣品、滑膜組織和/或尿液中評估。在此類實施方案中，疾病標(biāo)記物調(diào)節(jié)的量是通過比較在施用化合物a前后疾病標(biāo)記物的量來評估。在一些實施方案中，疾病生物標(biāo)記物的調(diào)節(jié)是相較于基線水平降低約5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、99％或約100％。在一些實施方案中，疾病標(biāo)記物是基質(zhì)金屬蛋白酶-7、肌腱蛋白c或表面活性劑蛋白-d中一種或多種的mrna或蛋白質(zhì)水平。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.9.施用途徑和劑量化合物a的藥物組合物和劑型可以按常規(guī)制劑形式，如片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑、糖漿劑、貼片、乳膏劑、洗劑、油膏劑、凝膠劑、噴霧劑、溶液劑及乳劑經(jīng)口、局部或腸胃外施用給受試者。藥物組合物中化合物a的有效量可以是會發(fā)揮所希望的作用的水平；例如，對于口服和腸胃外施用，單位劑量每公斤受試者體重約0.005mg至每公斤受試者體重約10mg。打算施用給受試者的化合物的劑量變化極大并且可以由健康護理從業(yè)人員判斷。一般來說，可以一天一次至四次施用每公斤受試者體重約0.005mg至每公斤受試者體重約10mg劑量的化合物a，不過取決于受試者的年齡、體重及醫(yī)療狀況以及施用類型，以上劑量可以適當(dāng)?shù)刈兓?。在一個實施方案中，劑量是每公斤受試者體重約0.01mg至每公斤受試者體重約5mg、每公斤受試者體重約0.05mg至每公斤受試者體重約1mg、每公斤受試者體重約0.1mg至每公斤受試者體重約0.75mg，或每公斤受試者體重約0.25mg至每公斤受試者體重約0.5mg。在一個實施方案中，每天給與一劑。在任何給定情況下，化合物a的施用量都將取決于如活性組分的溶解性、所用配方及施用途徑等因素。在一個實施方案，局部用濃度的施用提供細胞內(nèi)暴露或約0.01–10μm濃度。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約0.375mg至每天約750mg、每天約0.75mg至每天約375mg、每天約3.75mg至每天約75mg、每天約7.5mg至每天約55mg，或每天約18mg至每天約37mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約1mg至每天約1200mg、每天約10mg至每天約1200mg、每天約100mg至每天約1200mg、每天約400mg至每天約1200mg、每天約600mg至每天約1200mg、每天約400mg至每天約800mg、每天約60mg至每天約720mg、每天約240mg至每天約720mg或每天約600mg至每天約800mg化合物a的藥物組合物或劑型。在一個特定實施方案中，本文所公開的方法包括向有需要的受試者施用包含每天約400mg、每天約600mg或每天約800mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約10mg至每天約720mg、每天約10mg至每天約480mg、每天約60mg至每天約720mg，或每天約240mg至每天約720mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約10mg、每天約30mg、每天約60mg、每天約100mg、每天約120mg、每天約240mg、每天約480mg或每天約720mg化合物a的藥物組合物或劑型。在一個實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約60mg、每天約160mg或每天約400mg化合物a的藥物組合物或劑型。在一個實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約100mg或每天約200mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約100mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約200mg化合物a的藥物組合物或劑型。在一個實施方案中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含每天約10mg、每天約30mg、每天約60mg、每天約120mg、每天約160mg、每天約200mg、每天約240mg、每天約400mg、每天約480mg或每天約720mg化合物a的藥物組合物或劑型。在另一實施方案中，本文提供了單位劑量配制物，這些配制物包含在約10mg與約100mg之間、在約1mg與約200mg之間、在約30mg與約200mg之間、在約35mg與約1400mg之間、在約125mg與約1000mg之間、在約250mg與約1000mg之間，或在約500mg與約1000mg之間的化合物a。在另一實施方案中，本文提供了單位劑量配制物，這些配制物包含約1mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約35mg、約50mg、約60mg、約70mg、約100mg、約120mg、約125mg、約140mg、約175mg、約200mg、約240mg、約250mg、約280mg、約350mg、約480mg、約500mg、約560mg、約700mg、約720mg、約750mg、約1000mg或約1400mg的化合物a。在另一實施方案中，本文提供了單位劑型，這些單位劑型包含約30mg、約100mg或約200mg的化合物a。化合物a的藥物組合物和劑型可以一天施用一次、兩次、三次、四次或更多次。在一個實施方案中，化合物a的藥物組合物和劑型可以一天施用一次，持續(xù)14天。為便利起見，化合物a的藥物組合物和劑型可以經(jīng)口施用。在一個實施方案中，當(dāng)口服施用時，化合物a的藥物組合物和劑型是與飲食和水一起施用。在另一實施方案中，將化合物a的藥物組合物和劑型(例如，顆粒劑或可分散片劑)分散于水或果汁(例如蘋果汁或橙汁)中并以懸浮液形式經(jīng)口施用?；衔颽的藥物組合物和劑型還可以經(jīng)皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、粘膜、通過吸入或局部施用至耳、鼻、眼或皮膚。施用模式是由健康護理從業(yè)人員決定，并且可以部分取決于醫(yī)學(xué)病狀的部位。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.10.用于制備劑型的方法本文提供的劑型可以通過任何藥劑學(xué)方法制備，不過所有方法都包括使活性成分與賦形劑結(jié)合構(gòu)成一種或多種必要成分的步驟。一般來說，通過將活性成分與液體賦形劑或細粉狀固體賦形劑或兩者均一地混合(例如，直接摻混)，接著在必要時，使產(chǎn)物成形成所希望的形式(例如壓實，如輥壓)來制備組合物。必要時，可以利用標(biāo)準(zhǔn)含水或不含水技術(shù)包覆片劑。本文提供的劑型可以任選在一種或多種附加成分存在下通過壓縮或模制來制備。壓縮片劑可以通過在適合機器中，壓縮呈自由流動形式，如呈粉末或顆粒狀的活性成分，任選混入如以上所述的賦形劑和/或表面活性劑或分散劑來制備。模制片劑可以通過在適當(dāng)機器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來制備。在一些實施方案中，將活性成分和賦形劑直接摻混在一起并直接壓縮成片劑。在某些情況下，直接摻混的劑型可能比壓縮(例如輥壓)劑型要有利，因為直接摻混可以減小或消除在使用壓縮方法制造期間由在空氣中傳播的各成分的粒子引起的有害健康的影響。直接摻混配制物在某些情況下可能是有利的，因為這些配制物在將活性成分和賦形劑加工成最終劑型，例如片劑之前，只需要一個摻混步驟。這可以將空氣傳播的粒子或粉塵的產(chǎn)生減到最少，而輥壓法可能會產(chǎn)生粉塵。在輥壓法中，通常將壓實的材料研磨成更小的粒子以供進一步加工。研磨操作會產(chǎn)生大量的空氣傳播的粒子，因為此步驟在制造中的目的是減小材料的粒度。然后，將研磨好的材料與其它成分摻混，隨后制造最終劑型。對于某些活性成分，特別是對于溶解度較低的化合物，為了幫助增加活性成分的溶解速率，會減小活性成分的粒度至細粉狀。使胃腸道有效吸收活性成分通常需要增加溶解速率。然而，對于打算直接摻混并壓縮成片劑的細粉來說，賦形劑應(yīng)優(yōu)選提供使各成分適于直接摻混法的某些特征。此類特征的實例包括但不限于，可接受的流動特征。因此，在一個實施方案中，本文提供了可以提供使所得混合物適于直接摻混法的特征，例如良好流動特征的賦形劑的應(yīng)用，及包含這些賦形劑的組合物。在某些實施方案中，本文提供了用于制備本文提供的組合物的方法，這些方法包括：(i)稱取所需量的化合物a和所需量的第一部分賦形劑；(ii)制備表面活性劑水溶液；(iii)在無表面活性劑情況下，使化合物a與第一部分賦形劑的混合物過篩；(iv)混合或摻混化合物a、表面活性劑水溶液及第一部分賦形劑；(v)干燥該混合物；(vi)使第二部分賦形劑過篩；(vii)混合或摻混步驟(v)的混合物與第二部分賦形劑；(viii)稱取所需量的潤滑劑；(ix)使?jié)櫥瑒┻^篩；(x)混合或摻混步驟(vii)的混合物與潤滑劑；(xi)壓縮步驟(x)的混合物；及(ix)用包衣劑包覆壓縮的混合物。在一個實施方案中，化合物a、賦形劑和潤滑劑的混合物被壓縮成片劑形式。在一個實施方案中，篩網(wǎng)是18目篩網(wǎng)。在另一實施方案中，篩網(wǎng)是1000μm的篩網(wǎng)。在一個實施方案中，篩網(wǎng)是20目篩網(wǎng)。在另一實施方案中，篩網(wǎng)是841μm的篩網(wǎng)。在一個實施方案中，篩網(wǎng)是30目篩網(wǎng)。在另一實施方案中，篩網(wǎng)是595μm的篩網(wǎng)。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.11.溶出特征在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約a00％的化合物a在約10-20分鐘、約30-40分鐘、約50-60分鐘、約70-80分鐘、約90-100分鐘或約110-120分鐘內(nèi)于0.1nhcl水溶液、0.01nhcl水溶液或約ph4.5的緩沖水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約5-10分鐘內(nèi)于0.1nhcl水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約8分鐘內(nèi)于0.1nhcl水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約1-5分鐘內(nèi)于0.01nhcl水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約3分鐘內(nèi)于0.01nhcl水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約10-15分鐘內(nèi)于約ph4.5的緩沖水溶液中釋放。在某些實施方案中，本文提供的包含化合物a的片劑具有這樣一種溶出特征，其中約50％的化合物a在約12分鐘內(nèi)于約ph4.5的緩沖水溶液中釋放。在一個此類實施方案中，化合物a是化合物1。在另一實施方案中，化合物a是化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。在又另一實施方案中，化合物a是化合物1的固體形式。5.12.化合物1的鹽本文另外提供了化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯硫酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲烷硫酸鹽(甲磺酸鹽)、苯硫酸鹽、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽。在某些實施方案中，化合物a的藥物組合物和劑型包含化合物1的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯硫酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲烷硫酸鹽(甲磺酸鹽)、苯硫酸鹽、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽。在某些實施方案中，本文提供的使用方法包括施用化合物1的一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯硫酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲烷硫酸鹽(甲磺酸鹽)、苯硫酸鹽、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽。本文提供的鹽(例如，化合物1的hcl鹽、h2so4鹽、h3po4鹽、l-酒石酸鹽、l-乳酸鹽、l-蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及反丁烯二酸鹽)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法表征，包括但不限于，單晶x射線衍射法、x射線粉末衍射法(xrpd)、顯微鏡檢查(例如，掃描電子顯微鏡撿查(sem)、偏光顯微鏡檢查(plm)及高溫載臺顯微鏡檢查)、熱分析(例如差示掃描量熱法(dsc))、動態(tài)蒸氣吸附法(dvs)、熱重分析法(tga)、光譜法(例如紅外光譜法、拉曼光譜法及固態(tài)核磁共振)、超高效液相色譜法(uhplc)及質(zhì)子核磁共振(1hnmr)譜。本文提供的鹽的粒度和粒度分布可以由常規(guī)方法，如激光散射技術(shù)測定。應(yīng)了解，x射線粉末衍射圖中各峰的數(shù)字值可能隨機器不同或樣品不同而略有變化，并因此，所提供的值不應(yīng)解釋為絕對值，而是有可容許的變化，如±0.2°2θ(參見unitedstatepharmacopoeia，第2228頁(2003))。在某些實施方案中，本文提供了蒸發(fā)法制備化合物1的鹽，這些方法包括1)將化合物1溶解于溶劑中以得到溶液；2)加入酸性抗衡離子；3)蒸發(fā)溶液以得到固體；及4)收集固體。在某些實施方案中，溶劑是acn、etoh、etoac、己烷、ipameoac、mtbe、meno2或丙酮。在某些實施方案中，酸性抗衡離子是由hcl、h2so4、h3po4、l-酒石酸、l-乳酸、l-蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸或反丁烯二酸提供。5.13.化合物1的hcl鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的hcl鹽。在某些實施方案中，該hcl鹽具有7種不同形式。在某些實施方案中，該hcl鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl的溶液來制備。在某些實施方案中，該hcl鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl于etoh/ipa、ipa、etoac、丙酮或水中的溶液來制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl于acn中的溶液、于sgf中的懸浮液或暴露于水分而制備的水合物。在一個實施方案中，hcl鹽形式2含有水并且是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl于etoh/ipa或ipa中的溶液制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式2當(dāng)暴露于水分(轉(zhuǎn)化成hcl鹽形式1)或懸浮于水中(轉(zhuǎn)化成hcl鹽形式7)時轉(zhuǎn)化成水合物。在一個實施方案中，hcl鹽形式3是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl于etoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式4是通過蒸發(fā)包含化合物1和hcl于丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式5是通過將hcl鹽形式2加熱至180℃來制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式5當(dāng)暴露于水分時轉(zhuǎn)化成水合物(hcl鹽形式1)。在一個實施方案中，hcl鹽形式6是脫水的水合物。在一個實施方案中，hcl鹽形式6是通過將hcl鹽形式2加熱至220℃來制備。在一個實施方案中，hcl鹽形式6當(dāng)暴露于水分時轉(zhuǎn)化成水合物(hcl鹽形式1)。在一個實施方案中，hcl鹽形式7是水合物。在一個實施方案中，hcl鹽形式7是通過在環(huán)境溫度下使hcl鹽形式1懸浮于水中來制備。在一個實施方案中，hcl鹽是固體。在一個實施方案中，hcl鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽是無水的。在一個實施方案中，hcl鹽具有吸濕性。在另一實施方案中，hcl鹽是水合物。在另一實施方案中，hcl鹽形式1是單水合物。在一個實施方案中，hcl鹽形式2的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖34中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，hcl鹽形式2當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約119.9℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約2.82％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，hcl鹽形式2當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約2.82％。在一個實施方案中，hcl鹽形式2當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時具有如圖34中所描繪在163.0℃包含吸熱事件的dsc熱譜圖。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約220℃的熔融和分解事件。在一個實施方案中，hcl鹽形式2的dvs等溫曲線大體上如圖41中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式1-4，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式1-4的x射線粉末衍射圖大體上如圖6中所示。在一個實施方案中，hcl鹽形式1-4的拉曼光譜大體上如圖7中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖75中所示。在一個實施方案中，如圖75中所描繪，hcl鹽形式1在約5.5、7.5、9.0、9.7、11.2、13.1、13.9、15.9、16.5、17.2、17.3、18.3、19.6、19.8、21.7、22.0、22.9、23.7、24.6、24.9、25.9、26.4、27.3、27.7、28.2、28.5、29.9、30.6、31.0、31.2、31.7、32.0、32.6、33.0、33.4、33.7、34.2、36.3、37.8或38.8°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式1在約5.5、11.2、17.2、17.3、18.3、19.6、21.7或23.7°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式1在約5.5、13.1、18.3、19.6或21.7°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表32中所陳述，hcl鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個或四十個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖76中所示。在一個實施方案中，如圖76中所描繪，hcl鹽形式2在約5.37、7.92、9.23、9.53、11.95、12.40、12.61、13.09、14.90、15.69、16.52、17.92、18.17、18.64、18.94、20.54、20.69、20.93、21.36、21.69、22.05、22.80、23.55、24.28、24.71、25.09、25.25、25.78、25.99、27.02、28.42、28.87、29.63、30.74、31.58、31.87、32.33、32.76、33.35、34.02、35.10、36.06、36.61、37.00、37.86、38.10、39.16或39.92°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式2在約7.92、9.23、18.64、18.94、20.69、25.25、27.02或29.63°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式2在約7.92、9.23、18.94、20.69或29.63°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式2在約7.92、9.23、11.95、12.40或18.94°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表33中所陳述，hcl鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個或四十八個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式3的x射線粉末衍射圖大體上如圖77中所示。在一個實施方案中，如圖77中所描繪，hcl鹽形式3在約5.71、9.48、9.85、11.34、13.24、14.10、16.75、17.86、18.44、19.67、21.82、23.10、23.84、25.03、26.04、27.81、30.65、31.83或38.91°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式3在約5.71、9.85、11.34、13.24、16.75、18.44、19.67或21.82°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式3在約5.71、11.34、13.24、16.75或18.44°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式3在約5.71、9.48、11.34、13.24或18.44°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表34中所陳述，hcl鹽形式3具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個或十九個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式4，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式4的x射線粉末衍射圖大體上如圖78中所示。在一個實施方案中，如圖78中所描繪，hcl鹽形式4在約5.65、5.73、7.50、9.31、9.77、11.38、13.77、14.23、16.20、17.16、17.54、18.16、18.69、19.06、20.56、21.65、21.75、22.10、22.65、23.05、24.04、26.18、28.30、28.45、28.70、29.59、30.90、32.47或35.63°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式4在約5.65、5.73、9.77、11.38、13.77、17.16、21.65或29.59°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式4在約5.65、5.73、9.77、11.38或13.77°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式4在約5.65、9.77、11.38、13.77或21.65°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表35中所陳述，hcl鹽形式4具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個或二十九個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式5，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式5的x射線粉末衍射圖大體上如圖79中所示。在一個實施方案中，如圖79中所描繪，hcl鹽形式5在約5.63、6.29、7.61、8.45、9.74、10.76、11.27、12.23、12.59、13.16、14.02、14.63、15.97、16.63、16.92、17.35、17.74、18.40、18.69、19.10、19.66、21.80、22.63、23.05、23.80、24.58、24.98、25.94、26.51、27.78、28.25、28.57、30.62、31.38、31.78、32.61、33.01、33.40、35.40、37.88或38.82°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式5在約5.63、17.35、18.40、18.69、19.66、21.80、23.80或25.94°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式5在約5.63、18.69、19.66、21.80或23.80°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式5在約5.63、8.45、10.76、14.63或21.80°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表36中所陳述，hcl鹽形式5具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個或四十一個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式6，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式6的x射線粉末衍射圖大體上如圖80中所示。在一個實施方案中，如圖80中所描繪，hcl鹽形式6在約5.58、7.61、8.27、9.13、9.74、11.19、13.14、13.99、15.91、16.65、16.87、17.33、18.38、19.67、19.92、21.79、21.99、23.03、23.32、23.77、24.66、24.97、25.33、25.92、26.52、27.38、27.76、28.24、28.54、30.62、31.34、31.74、32.63、33.04、33.47、36.38、37.83或38.79°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式6在約5.58、11.19、13.14、17.33、18.38、19.67、21.79或23.77°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式6在約5.58、17.33、18.38、19.67或21.79°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式6在約5.58、8.27、18.38、19.67或21.79°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表37中所陳述，hcl鹽形式6具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個或三十八個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如hcl鹽形式7，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，hcl鹽形式7的x射線粉末衍射圖大體上如圖81中所示。在一個實施方案中，如圖81中所描繪，hcl鹽形式7在約5.54、7.61、8.95、9.85、11.14、12.86、14.14、15.77、16.83、17.29、17.51、18.04、18.33、18.69、19.82、21.94、23.05、23.90、28.28、30.66、32.02或38.98°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，hcl鹽形式7在約5.54、7.61、11.14、18.04、19.82、21.94、23.05或38.98°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式7在約5.54、7.61、18.04、19.82或23.05°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，hcl鹽形式7在約5.54、7.61、8.95、12.86或18.04°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表38中所陳述，hcl鹽形式7具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個或二十二個特征性x射線粉末衍射峰。5.14.化合物1的h2so4鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的h2so4鹽。在某些實施方案中，h2so4鹽具有3種不同形式。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和h2so4于acn、ipa或etoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，h2so4鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和h2so4于丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，h2so4鹽形式3是通過在80℃和75％相對濕度下儲存形式1來制備。在一個實施方案中，h2so4鹽形式3是通過在80℃和75％相對濕度下將形式1儲存2周來制備。在一個實施方案中，h2so4鹽是固體。在一個實施方案中，h2so4鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，h2so4鹽是無水的。在一個實施方案中，h2so4鹽具有吸濕性。在另一實施方案中，h2so4鹽是水合物。在某些實施方案中，h2so4鹽是通過蒸發(fā)來制備。在某些實施方案中，h2so4鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和h2so4于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖35中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，h2so4形式1鹽當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約119.9℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約0.28％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，h2so4鹽形式1當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約0.28％。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時具有如圖35中所描繪在86.0℃與88.4℃之間包含類tg事件的dsc熱譜圖。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約235℃的熔融和分解事件。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1的dvs等溫曲線大體上如圖43中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h2so4鹽形式1-3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1-2的x射線粉末衍射圖大體上如圖8中所示。在另一實施方案中，h2so4鹽形式3的x射線粉末衍射圖大體上如圖84中所示。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1-2的拉曼光譜大體上如圖9中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h2so4鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h2so4鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖82中所示。在一個實施方案中，如圖82中所描繪，h2so4鹽形式1在約5.40、5.66、9.02、10.74、14.78、16.16、16.65、17.65、18.18、18.69、19.67、20.50、21.62、22.28、22.75、24.13、24.57、24.88、25.42、26.55、28.49、29.17、29.88、31.29、32.15、32.66、33.21、34.02、35.78、36.86、37.43、38.27或39.64°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，h2so4鹽形式1在約5.40、10.74、18.18、18.69、21.62、22.28、22.75或26.55°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式1在約5.40、18.18、18.69、21.62或22.28°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式1在約5.40、10.74、18.18、18.69或22.28°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表39中所陳述，h2so4鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個或四十個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h2so4鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h2so4鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖83中所示。在一個實施方案中，如圖83中所描繪，h2so4鹽形式2在約5.63、5.67、15.25、16.08、17.87、18.57、21.83、22.24、22.75、25.90、26.53或27.18°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，h2so4鹽形式2在約5.63、5.67、15.25、16.08、17.87、18.57、22.24或22.75°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式2在約5.63、5.67、17.87、18.57或22.75°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式2在約5.63、11.30、15.25、17.87或18.57°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表40中所陳述，h2so4鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h2so4鹽形式3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h2so4鹽形式3的x射線粉末衍射圖大體上如圖84中所示。在一個實施方案中，如圖84中所描繪，h2so4鹽形式3在約5.60、10.68、11.22、12.41、13.81、15.11、15.96、16.86、17.67、18.10、18.48、18.78、19.15、21.53、22.10、22.38、22.61、23.65、24.56、25.22、25.85、26.27、27.24、33.38、34.20或37.96°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，h2so4鹽形式3在約5.60、17.67、11.22、22.38、15.11、18.10、22.61、22.10、27.24、10.68、18.48或15.96°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式3在約5.60、17.67、11.22、22.38或15.11°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h2so4鹽形式2在約5.60、11.22、15.11、15.96、17.67或19.15°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表41中所陳述，h2so4鹽形式3具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個或二十六個特征性x射線粉末衍射峰。5.15.化合物1的h3po4鹽在一個實施方案中，本文提供了一種h3po4鹽。在一個實施方案中，該h3po4鹽是固體。在一個實施方案中，該h3po4鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，h3po4鹽是無水的。在一個實施方案中，該h3po4鹽不具有吸濕性。在某些實施方案中，該h3po4鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和h3po4的溶液來制備。在一個實施方案中，h3po4鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和h3po4于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，h3po4鹽的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖36中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，h3po4鹽當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約119.9℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約0.25％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，h3po4鹽當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約0.25％。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，h3po4鹽具有如圖36中所描繪的dsc熱譜圖，該熱譜圖包含起始溫度是約169.9℃的脫水事件。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約238.3℃的熔融和分解事件。在一個實施方案中，h3po4鹽的dvs等溫曲線大體上如圖45中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h3po4鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h3po4鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖10中所示。在一個實施方案中，h3po4鹽的拉曼光譜大體上如圖11中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如h3po4鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，h3po4鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖85中所示。在一個實施方案中，如圖85中所描繪，h3po4鹽在約5.58、5.73、11.30、15.27、16.07、16.37、16.95、17.46、17.72、18.37、20.64、20.98、21.73、22.34、22.66、23.31、23.65、24.14、25.88、26.42、28.10、28.39、29.89、30.38、30.88、31.35、33.13、34.32、35.08、35.91、37.43或38.89°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，h3po4鹽在約5.58、5.73、11.30、15.27、16.95、23.65、25.88或28.39°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，h3po4鹽在約5.58、5.73、11.30、15.27或28.39°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表50中所陳述，h3po4鹽具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個或三十二個特征性x射線粉末衍射峰。5.16.化合物1的l-酒石酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的l-酒石酸鹽。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽是固體。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽具有輕微吸濕性。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽是水合物。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽是二水合物。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽是半酒石酸鹽二水合物。在某些實施方案中，該l-酒石酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-酒石酸的溶液來制備。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-酒石酸于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽中化合物1與l-酒石酸的化學(xué)計量比是約2:1。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖37中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，l-酒石酸鹽當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約119.9℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約3.97％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，l-酒石酸鹽當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約3.97％。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，l-酒石酸鹽具有如圖37中所描繪的dsc熱譜圖，該熱譜圖包含起始溫度是約89.5℃的脫水事件。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約201.5℃的熔融和分解事件。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽的dvs等溫曲線大體上如圖47中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-酒石酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖12中所示。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽的拉曼光譜大體上如圖13中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-酒石酸鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖88中所示。在一個實施方案中，如圖88中所描繪，l-酒石酸鹽形式1在約6.04、9.47、12.14、13.73、14.57、15.19、16.19、16.68、17.30、18.27、19.98、20.31、21.14、22.08、22.75、23.21、23.84、24.33、25.92、26.51、27.09、27.75、28.44、29.52、31.15、31.83、32.73、33.31、34.99、35.55、36.80、37.25、37.77或38.41°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-酒石酸鹽形式1在約6.04、16.19、16.68、17.30、19.98、20.31、23.21或24.33°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽形式1在約6.04、16.19、16.68、19.98或24.33°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽形式1在約6.04、12.14、16.19、18.27或24.33°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表51中所陳述，l-酒石酸鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個或三十四個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-酒石酸鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-酒石酸鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖89中所示。在一個實施方案中，如圖89中所描繪，l-酒石酸鹽形式2在約5.02、6.29、6.46、9.71、12.47、12.63、15.21、16.51、16.56、17.23、18.82、20.72、22.49、22.71、24.04、24.86、24.95、27.08、28.25、29.30、30.78、31.16、31.30、33.13、33.96、34.36、34.87、35.03、35.14、35.29、36.36或36.58°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-酒石酸鹽形式2在約6.29、6.46、12.63、16.51、17.23、20.72、24.04或24.95°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽形式2在約6.29、6.46、16.51、20.72或24.04°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-酒石酸鹽形式2在約6.29、12.63、16.51、18.82或24.95°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表52中所陳述，l-酒石酸鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個或三十二個特征性x射線粉末衍射峰。5.17.化合物1的l-乳酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的l-乳酸鹽。在某些實施方案中，l-乳酸鹽具有2種不同形式。在某些實施方案中，該l-乳酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-乳酸的溶液來制備。在一個實施方案中，該l-乳酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-乳酸于己烷或etoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-乳酸于己烷中的溶液來制備。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-乳酸于etoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，l-乳酸鹽是固體。在一個實施方案中，l-乳酸鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-乳酸鹽具有中等吸濕性。在另一實施方案中，l-乳酸鹽是水合物。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式2的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖39中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，l-乳酸鹽形式1當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約119.9℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約1.74％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，l-乳酸鹽形式1當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約1.74％。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，l-酒石酸鹽形式2具有如圖39中所描繪的dsc熱譜圖，該熱譜圖包含起始溫度是約76.5℃的脫水事件。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約145.3℃的熔融和分解事件。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式2的dvs等溫曲線大體上如圖52中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-乳酸鹽形式1-2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式1-2的x射線粉末衍射圖大體上如圖16中所示。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式1-2的拉曼光譜大體上如圖17中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-乳酸鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖86中所示。在一個實施方案中，如圖86中所描繪，l-乳酸鹽形式1在約5.77、7.93、9.57、9.81、10.01、11.69、12.09、12.81、13.72、14.39、14.66、16.10、16.89、17.19、17.70、18.89、19.20、19.54、19.72、20.16、20.43、20.96、21.55、21.84、23.12、24.22、24.67、24.92、25.21、26.19、27.06、28.55、29.20、30.43、32.82、34.36或36.29°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-乳酸鹽形式1在約5.77、9.57、9.81、16.10、18.89、19.54、20.16或24.22°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-乳酸鹽形式1在約5.77、9.57、16.10、19.54或20.16°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-乳酸鹽形式1在約5.77、7.93、16.10、20.16或24.22°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表53中所陳述，l-乳酸鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個或三十七個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-乳酸鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-乳酸鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖87中所示。在一個實施方案中，如圖87中所描繪，l-乳酸鹽形式2在約9.69、10.23、12.14、12.74、13.29、13.51、15.62、16.05、16.29、16.87、17.02、17.55、18.00、18.51、18.97、19.47、20.41、20.98、21.45、22.39、22.64、23.08、23.50、23.84、24.03、24.46、24.88、25.21、26.42、26.86、27.24、27.77、28.23、28.53、30.47、31.04、31.58、32.44、33.93、35.53、36.58、37.11或38.68°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-乳酸鹽形式2在約9.69、10.23、13.29、17.02、18.51、18.97、19.47或20.41°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-乳酸鹽形式2在約10.23、17.02、18.97、19.47或20.41°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-乳酸鹽形式2在約9.69、10.23、13.29、17.02或18.97°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表54中所陳述，l-乳酸鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個或四十三個特征性x射線粉末衍射峰。5.18.化合物1的l-蘋果酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的l-蘋果酸鹽。在某些實施方案中，l-蘋果酸鹽具有4種不同形式。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽是固體。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽具有吸濕性。在另一實施方案中，l-蘋果酸鹽是水合物。在某些實施方案中，該l-蘋果酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸的溶液來制備。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在某些實施方案中，該l-蘋果酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于acn中的溶液來制備。在一個實施方案中，該l-蘋果酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于meno2中的溶液來制備。在一個實施方案中，該l-蘋果酸鹽形式3是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于etoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，該l-蘋果酸鹽形式4是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于ipa中的溶液來制備。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽中化合物1與l-蘋果酸的化學(xué)計量比是約1:1。在一個實施方案中，l-蘋果酸鹽形式2的tga熱譜圖大體上對應(yīng)于圖38中所描繪的代表性tga熱譜圖。在某些實施方案中，l-蘋果酸鹽當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時展現(xiàn)的tga熱譜圖在約25℃與約94.8℃之間展現(xiàn)占樣品總質(zhì)量約1.21％之總質(zhì)量損失。因此，在某些實施方案中，l-蘋果酸鹽當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時損失其總質(zhì)量的約1.21％。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，l-蘋果酸鹽形式2具有如圖38中所描繪的dsc熱譜圖，該熱譜圖包含起始溫度是約94.8℃的脫水事件。在一個實施方案中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時，該dsc熱譜圖另外包含起始溫度是約100.8℃的固-固相變事件。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式2的dvs等溫曲線大體上如圖50中所描繪。在一個實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-蘋果鹽形式1-4，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式1-4的x射線粉末衍射圖大體上如圖18中所示。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式1-4鹽的拉曼光譜大體上如圖19中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-蘋果鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖90中所示。在一個實施方案中，如圖90中所描繪，l-蘋果鹽形式1在約5.52、11.12、15.86或17.18°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式1在約5.52、11.12、15.86或17.18°2θ處具有一個、兩個、三個或四個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式1具有如表55中所陳述的一個、兩個、三個或四個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-蘋果鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖91中所示。在一個實施方案中，如圖91中所描繪，l-蘋果鹽形式2在約5.48、6.15、7.56、8.50、8.99、9.50、11.08、12.21、12.97、15.23、16.09、17.16、17.50、18.01、18.48、19.21、19.69、20.38、21.09、21.75、22.47、22.72、23.70、24.44、24.96、25.23、25.80、26.20、26.51、27.78、28.41、30.01、30.41、32.95、34.90、35.28、35.91、36.41或37.63°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-蘋果鹽形式2在約5.48、6.15、7.56、12.97、15.23、17.16、18.48或21.09°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式2在約5.48、6.15、7.56、18.48或21.09°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式2在約5.48、6.15、7.56、15.23或21.09°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表56中所陳述，l-蘋果鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個或三十九個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-蘋果鹽形式3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式3的x射線粉末衍射圖大體上如圖92中所示。在一個實施方案中，如圖92中所描繪，l-蘋果鹽形式3在約4.89、5.49、7.25、11.74、12.39、15.76、16.34、16.73、19.79、20.54或21.23°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-蘋果鹽形式3在約4.89、5.49、7.25、11.74、12.39、15.76、16.73或20.54°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式3在約4.89、5.49、7.25、15.76或20.54°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式3在約4.89、5.49、7.25、11.74或15.76°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表57中所陳述，l-蘋果鹽形式3具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十一個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如l-蘋果鹽形式4，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，l-蘋果鹽形式4的x射線粉末衍射圖大體上如圖93中所示。在一個實施方案中，如圖93中所描繪，l-蘋果鹽形式4在約5.91、8.34、10.45、10.91、12.67、13.10、13.48、15.34、16.71、17.49、17.89、18.22、18.72、18.95、19.41、19.84、20.21、20.77、21.22、21.62、21.91、22.60、23.99、24.56、25.03、26.20、27.19、27.52、28.45、29.19、29.60、29.96、30.24、30.99、31.61、34.44、35.66、36.10、36.86、37.19、37.83、38.58或39.05°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，l-蘋果鹽形式4在約5.91、10.91、18.22、18.72、20.77、21.22、21.91或26.20°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式4在約5.91、10.91、18.72、20.77或21.22°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，l-蘋果鹽形式4在約5.91、10.91、12.67、18.72或20.77°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表58中所陳述，l-蘋果鹽形式4具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個或四十三個特征性x射線粉末衍射峰。5.19.化合物1的檸檬酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的檸檬酸鹽。在一個實施方案中，檸檬酸鹽是固體。在一個實施方案中，檸檬酸鹽是無水的。在某些實施方案中，檸檬酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和檸檬酸于mtbe、meno2、己烷或meoac中的溶液來制備。在一個實施方案中，檸檬酸鹽中化合物1與檸檬酸的化學(xué)計量比是約1:1。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如檸檬酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，檸檬酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖20中所示。在一個實施方案中，檸檬酸鹽的拉曼光譜大體上如圖21中所描繪。5.20.化合物1的琥珀酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的琥珀酸鹽。在某些實施方案中，琥珀酸鹽具有3種不同形式。在一個實施方案中，琥珀酸鹽是固體。在一個實施方案中，琥珀酸鹽是結(jié)晶。在某些實施方案中，該琥珀酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸的溶液來制備。在一個實施方案中，琥珀酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸于acn或etoh中的溶液來制備。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸于etoac中的溶液來制備。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，固體形式，例如琥珀酸鹽形式1-2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式1-2的x射線粉末衍射圖大體上如圖22中所示。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式1-2的拉曼光譜大體上如圖23中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如琥珀酸鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖94中所示。在一個實施方案中，如圖94中所描繪，琥珀酸鹽形式1在約5.86、8.43、11.07、11.79、12.67、13.55、13.69、14.47、16.84、17.38、17.74、18.77、18.97、19.22、20.59、21.11、21.33、21.43、21.83、21.90、22.23、22.78、23.74、23.97、24.84、25.12、26.29、27.42、28.10、28.20、28.39、28.88、29.35、29.57、29.82、30.88、31.61、33.87、34.33、35.36、39.11或39.85°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，琥珀酸鹽形式1在約5.86、11.79、17.74、18.77、21.90、23.74、26.29或31.61°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，琥珀酸鹽形式1在約5.86、11.79、23.74、26.29或31.61°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，琥珀酸鹽形式1在約5.86、11.79、13.69、21.33或23.74°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表59中所陳述，琥珀酸鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個或四十二個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如琥珀酸鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，琥珀酸鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖95中所示。在一個實施方案中，如圖95中所描繪，琥珀酸鹽形式2在約5.69、5.90、6.18、11.02、16.48、17.31、18.49、20.99、22.30、23.16、29.01或30.85°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，琥珀酸鹽形式2在約5.69、5.90、6.18、11.02、16.48、18.49、20.99或30.85°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，琥珀酸鹽形式2在約5.69、5.90、6.18、18.49或20.99°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，琥珀酸鹽形式2在約5.69、6.18、11.02、18.49或20.99°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表60中所陳述，琥珀酸鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個特征性x射線粉末衍射峰。5.21.化合物1的甲苯磺酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的甲苯磺酸鹽。在某些實施方案中，甲苯磺酸鹽具有3種不同形式。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽是固體。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽是結(jié)晶。在某些實施方案中，該甲苯磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸的溶液來制備。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于acn、ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在某些實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于acn中的溶液來制備。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于meno2或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式3是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于etoac中的溶液來制備。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲苯磺酸鹽形式1-3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1-3的x射線粉末衍射圖大體上如圖24中所示。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1-3的拉曼光譜大體上如圖25中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲苯磺酸鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖96中所示。在一個實施方案中，如圖96中所描繪，甲苯磺酸鹽形式1在約4.50、6.22、8.88、9.55、9.67、12.19、13.25、13.89、14.86、15.71、17.14、17.73、18.29、18.63、19.45、19.90、21.06、21.71、22.64、23.12、23.88、24.27、25.43、25.84、26.06、26.37、27.71、28.45、28.82、29.20、30.62、31.45、33.81、34.89或35.38°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1在約6.22、8.88、12.19、13.89、17.14、19.45、21.71或22.64°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1在約6.22、8.88、13.89、19.45或21.71°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式1在約6.22、8.88、12.19、13.89或21.71°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表61中所陳述，甲苯磺酸鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個或三十五個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲苯磺酸鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖97中所示。在一個實施方案中，如圖97中所描繪，甲苯磺酸鹽形式2在約5.78、6.24、6.48、7.01、8.13、9.79、11.67、12.04、12.60、14.25、15.04、15.57、16.42、17.53、18.13、18.31、18.89、19.55、19.90、21.36、21.61、21.94、22.49、22.74、23.05、23.35、23.59、24.36、24.55、25.53、25.78、26.54、27.40、28.07、28.49、29.32、30.44、32.58、33.16、33.62、35.52或36.88°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，甲苯磺酸鹽形式2在約6.24、6.48、8.13、11.67、15.04、18.31、18.89或23.59°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式2在約6.24、8.13、11.67、15.04或18.31°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式2在約5.78、6.24、6.48、8.13或21.36°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表62中所陳述，甲苯磺酸鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個或四十二個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲苯磺酸鹽形式3，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲苯磺酸鹽形式3的x射線粉末衍射圖大體上如圖98中所示。在一個實施方案中，如圖98中所描繪，甲苯磺酸鹽形式3在約5.59、7.44、8.91、11.22、13.13、13.78、14.05、14.89、15.62、17.78、18.15、19.24、19.70、20.77、21.72、21.96、22.40、23.49、24.97、25.97、26.66、28.92或31.46°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，甲苯磺酸鹽形式3在約5.59、11.22、13.13、17.78、18.15、20.77、21.96或22.40°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式3在約5.59、11.22、18.15、20.77或22.40°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲苯磺酸鹽形式3在約5.59、7.44、11.22、18.15或20.77°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表63中所陳述，甲苯磺酸鹽形式3具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個特征性x射線粉末衍射峰。5.22.化合物1的甲磺酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的甲磺酸鹽。在某些實施方案中，甲磺酸鹽具有2種不同形式。在一個實施方案中，甲磺酸鹽是固體。在一個實施方案中，甲磺酸鹽是結(jié)晶。在某些實施方案中，該甲磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸的溶液來制備。在一個實施方案中，甲磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸于acn/ipa、etoh/ipa、etoac或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸于acn/ipa、etoh/ipa或丙酮中的溶液來制備。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸于etoac中的溶液來制備。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲磺酸鹽形式1-2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式1-2的x射線粉末衍射圖大體上如圖26中所示。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式1-2的拉曼光譜大體上如圖27中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲磺酸鹽形式1，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式1的x射線粉末衍射圖大體上如圖99中所示。在一個實施方案中，如圖99中所描繪，甲磺酸鹽形式1在約5.78、7.87、10.30、10.71、11.61、11.86、12.39、13.50、13.83、14.17、15.05、15.56、15.80、16.29、17.06、17.49、17.74、18.10、18.30、18.54、19.25、19.89、20.18、20.58、20.98、21.56、21.95、23.41、24.22、24.82、25.53、26.08、26.77、27.27、28.17、28.38、29.03、29.31、29.87、30.81、32.02、32.99、34.03、35.01、35.45、35.72、36.33或37.65°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，甲磺酸鹽形式1在約5.78、10.71、11.61、17.49、18.10、18.30、18.54或23.41°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲磺酸鹽形式1在約5.78、10.71、11.61、18.10或23.41°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲磺酸鹽形式1在約5.78、7.87、10.71、18.10或19.25°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表64中所陳述，甲磺酸鹽形式1具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個、二十八個、二十九個、三十個、三十一個、三十二個、三十三個、三十四個、三十五個、三十六個、三十七個、三十八個、三十九個、四十個、四十一個、四十二個、四十三個、四十四個、四十五個、四十六個、四十七個或四十八個特征性x射線粉末衍射峰。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如甲磺酸鹽形式2，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，甲磺酸鹽形式2的x射線粉末衍射圖大體上如圖100中所示。在一個實施方案中，如圖100中所描繪，甲磺酸鹽形式2在約5.14、5.26、10.45、16.37、18.36、20.41、20.95、21.59、21.86、22.14、22.63、23.33、24.24、25.76、26.16、28.41或31.70°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，甲磺酸鹽形式2在約5.14、5.26、10.45、18.36、20.41、20.95、21.59或26.16°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲磺酸鹽形式2在約5.14、5.26、10.45、18.36或20.95°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，甲磺酸鹽形式2在約5.14、10.45、18.36、20.41或20.95°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表65中所陳述，甲磺酸鹽形式2具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個或十七個特征性x射線粉末衍射峰。5.23.化合物1的苯磺酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的苯磺酸鹽。在一個實施方案中，苯磺酸鹽是固體。在一個實施方案中，苯磺酸鹽是結(jié)晶。在某些實施方案中，該苯磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和苯磺酸的溶液來制備。在一個實施方案中，該苯磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和苯磺酸于meno2中的溶液來制備。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如苯磺酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，苯磺酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖28中所示。在一個實施方案中，苯磺酸鹽的拉曼光譜大體上如圖29中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如苯磺酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，苯磺酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖101中所示。在一個實施方案中，如圖101描繪，苯磺酸鹽在約6.29、7.84、9.64、11.32、12.63、14.38、15.89、16.81、17.44、19.09、19.39、19.82、20.31、20.79、21.63、22.35、22.82、23.87、25.30、26.12、27.64、28.94或34.90°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，苯磺酸鹽在約6.29、9.64、11.32、14.38、19.39、20.79、23.87或27.64°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，苯磺酸鹽在約6.29、11.32、14.38、19.39或23.87°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，苯磺酸鹽在約6.29、7.84、11.32、14.38或20.79°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表66中所陳述，苯磺酸鹽具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個或二十三個特征性x射線粉末衍射峰。5.24.化合物1的反丁烯二酸鹽在一個實施方案中，本文提供了化合物1的反丁烯二酸鹽。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽是固體。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽是結(jié)晶。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽是半反丁烯二酸鹽。在某些實施方案中，該反丁烯二酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和反丁烯二酸的溶液來制備。在一個實施方案中，該反丁烯二酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和反丁烯二酸于acn中的溶液來制備。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽中化合物1與反丁烯二酸的化學(xué)計量比是約2:1。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如反丁烯二酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖28中所示。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽的拉曼光譜大體上如圖29中所描繪。在某些實施方案中，如例如x射線粉末衍射測量法所指示，本文提供的固體形式，例如反丁烯二酸鹽，大體上是結(jié)晶。在一個實施方案中，反丁烯二酸鹽的x射線粉末衍射圖大體上如圖102中所示。在一個實施方案中，如圖102中所描繪，反丁烯二酸鹽在約5.97、8.31、11.09、11.92、12.38、12.97、13.53、14.72、15.81、16.66、18.51、18.92、20.94、21.36、21.76、22.34、23.33、24.08、24.65、25.58、26.31、28.74、29.20、29.83、30.96、31.72、34.86或36.34°2θ處具有一個或多個特征性x射線粉末衍射峰。在一個具體實施方案中，反丁烯二酸鹽在約5.97、11.09、18.92、21.36、21.76、26.31、28.74或31.72°2θ處具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，反丁烯二酸鹽在約5.97、11.09、21.36、21.76或26.31°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，反丁烯二酸鹽在約5.97、8.31、11.09、20.94或24.08°2θ處具有一個、兩個、三個、四個或五個特征性x射線粉末衍射峰。在另一實施方案中，如表67中所陳述，反丁烯二酸鹽具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個、十七個、十八個、十九個、二十個、二十一個、二十二個、二十三個、二十四個、二十五個、二十六個、二十七個或二十八個特征性x射線粉末衍射峰。6.實施例以下實施例是出于說明而非限制目的。在說明書和實施例中使用了以下縮寫：acn：乙腈dsc：差示掃描量熱法dvs：動態(tài)蒸氣吸附etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇hplc：高效液相色譜法ipa：異丙醇meno2：硝基甲烷meoh：甲醇mp：熔點mtbe：叔丁基甲基醚nmr：核磁共振法rh：相對濕度sgf：模擬胃液(不含胃蛋白酶)xrpd：x射線粉末衍射法制備一些包含化合物a的組合物并測試其多種物理和化學(xué)特性。接著作出改良，隨后也測試配制物，直到發(fā)現(xiàn)具有希望的物理和化學(xué)特性的配制物。以下實施例描述這些配制物和其測試。6.1.配制物a表1提供了100mg量化合物1單一單位劑量的劑量配制物(配制物a)。表1.配制物a*以5％制粒溶液計，配制的純化水(usp)的量。用于制備配制物a的方法包括以下步驟：a)稱取賦形劑。b)稱取api。c)制備制粒粘合劑溶液(5％)。d)通過加熱至約70℃，制備570g純化水，usp。e)在混合下，將30ghpmc緩慢分散于水中并繼續(xù)混合，直到材料完全溶解。f)使化合物1、avicel101、mannitol200及ac-di-sol(第1部分)通過18/20目篩網(wǎng)。g)將化合物1、avicel101、mannitol200及ac-di-sol(第1部分)裝載至配備有適當(dāng)大小的滾筒的kg5制粒機中，并干式混合10分鐘。h)對kg5配備足以產(chǎn)生適當(dāng)噴射速率以恒定地施加制粒粘合劑溶液的噴嘴和蠕動管。必要時，另添加水。i)潤濕塊狀材料到足以確保制粒目測看來在整個滾筒中是一致的。j)從制粒機中排出濕塊狀物并將其轉(zhuǎn)移至gpcg-1流化床制粒機的膨脹室中。干燥直到達到在干燥后<2損失的終點。表2干燥方法*必要時可以變化以獲得適當(dāng)?shù)牧骰蔡卣?。k)使用配備有適當(dāng)篩網(wǎng)(0.075r)的研磨干燥的顆粒。l)執(zhí)行容積密度/振實密度測試和粒度分布分析。測試完成后，將測試物質(zhì)放回研磨的顆粒。m)獲得研磨顆粒的凈重。n)計算通過研磨的產(chǎn)率百分比。o)根據(jù)步驟n中的產(chǎn)率，再計算并再稱取顆粒外賦形劑。p)使avicel102和ac-di-sol(第2部分)通過18/20目篩網(wǎng)。q)將研磨的顆粒與篩分的avicel102和ac-di-sol合并于適當(dāng)大小的v型壁摻混機中，并摻混100轉(zhuǎn)(調(diào)整摻混機速度以達到所希望的摻混時間)。r)使硬脂酸鎂通過30目篩網(wǎng)。s)將篩分過的硬脂酸鎂添加至摻混機中并摻混50轉(zhuǎn)(調(diào)整摻混機速度以達到所希望的摻混時間)。t)將摻混物排入適當(dāng)容器中并適當(dāng)?shù)貥?biāo)記。執(zhí)行容積密度/振實密度測試和粒度分布分析。測試完成后，將測試物質(zhì)放回最終摻混材料中。u)使用所選工具裝配compacta壓片機的壓縮臺。v)調(diào)整壓片機，直到滿足下表3中關(guān)于片劑重量的說明。在進行壓縮之前，確保初始片劑的物理性質(zhì)是可接受的(即，脆度小于0.3％且無頂裂)。測量并記錄下硬度、片劑厚度及崩解時間。w)壓縮片劑并將可接受的片芯片劑收集于內(nèi)襯雙層聚乙烯袋的有色容器中。表3脆度測試是在開始執(zhí)行壓縮時對10粒片劑進行以及在批料完成后對10粒片劑的復(fù)合樣品進行。設(shè)備和方法定義于usp/nf<1216>和soppharm0008。規(guī)格—重量損失小于0.3％且無頂裂。崩解時間測試測試是在開始執(zhí)行壓縮時對6粒片劑進行以及在批料完成后對6粒片劑的復(fù)合樣品進行。設(shè)備和方法定義于usp/nf<701>中，具有一個盤。硬度測試是對壓縮開始、中間及結(jié)束時取得的10份樣品進行。測量10粒片劑的硬度并計算平均值。厚度測試是對操作開始時取得的10粒片劑樣品以及在操作完成時取得的10粒片劑的復(fù)合樣品進行。測量10粒片劑的厚度并計算平均值。在操作開始、中間及結(jié)束時分別對10粒片劑稱重。記錄重量精確至0.1mg。驗收標(biāo)準(zhǔn)：+/-7％理論片劑重量(350.0mg)。驗收限值：325.5-374.5mg。在操作開始、中間及結(jié)束時對10粒片劑取樣并一起稱重，并且計算平均片劑重量(atw)。記錄atw精確至0.1mg。驗收標(biāo)準(zhǔn)：10粒片劑的平均重量必須在+/-5％理論值范圍內(nèi)。平均片劑重量(350.0mg)。驗收限值：332.5–367.5mg。6.2.配制物b表4提供了100mg量化合物1單一單位劑量的劑量配制物(配制物b)。配制物b的制備方法包括配制物a制備中的相同步驟。表4.配制物b*以5％制粒溶液計，配制的純化水(usp)的量。6.3.配制物c表5提供了100mg量化合物1單一單位劑量的劑量配制物(配制物c)。配制物c的制備方法包括配制物a制備中的相同步驟。表5.配制物c*以5％制粒溶液計，配制的純化水(usp)的量。6.4.配制物d表6提供了100mg量化合物1單一單位劑量的劑量配制物(配制物d)。配制物d的制備方法包括配制物a制備中的相同步驟。表6.配制物d*以5％制粒溶液計，配制的純化水(usp)的量。6.5.配制物研究目的：本實驗的目的是確定先前用于100mg劑型開發(fā)的化合物1常用摻混制粒方法的可縮放性并評價30mg和200mg劑型的壓縮和包覆方法。這些實驗的主要目的是獲取技術(shù)知識，用于制備全部三種量以進行后續(xù)ctm制造。研究：為了獲得在30mg-200mg范圍內(nèi)的劑型，同時產(chǎn)生常見顆粒，選擇下表7中的配制物作為本實驗的基礎(chǔ)。表7.基于在常見顆粒內(nèi)此28.57％化合物1的裝載量，制備三種不同劑型，以滿足下表8中的規(guī)格。表8.有關(guān)濕式制粒方法的過程和設(shè)備提供于圖1中。制粒：首先，制備5％粘合劑溶液，包括1)將2850g純化水(usp)加熱至70℃；2)將150g羥丙基甲基纖維素3cps(methocelk3)分散至水中；及3)混合直到溶解。其次，顆粒內(nèi)材料通過20目篩網(wǎng)篩分，該材料包括化合物1、微晶纖維素(avicel101)、甘露糖醇(pearlitol200)及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ac-di-sol)第1部分。再次，根據(jù)表9和表10中的參數(shù)，在pma制粒機25升滾筒中進行制粒方法。表9*在粘合劑添加時停止切碎機約15分鐘。表10根據(jù)表11、表12及表13的參數(shù)，在配有45l滾筒的o’harafbd中進行干燥方法。表11表12表13在用篩網(wǎng)075r050(0.075”)篩分混合物后，以1400rpm研磨混合物。針對研磨的顆粒產(chǎn)量按比例調(diào)整包括微晶纖維素(avicel102)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ac-di-sol)第2部分的顆粒外賦形劑的量。然后，用20目篩網(wǎng)篩分顆粒外賦形劑。在16qtv型壁摻混機中以30rpm摻混研磨的材料和顆粒外賦形劑4分鐘(120轉(zhuǎn))。用30目篩網(wǎng)篩分硬脂酸鎂，然后在16qtv型壁摻混機中以30rpm將其與研磨的材料和顆粒外賦形劑一起摻混2分鐘(60轉(zhuǎn))。有關(guān)顆粒狀材料的分析數(shù)據(jù)提供于下表14、表15及表16中。表14表15表16在每次壓縮之前，評價最少三種壓縮力以確定在compacta壓片機上提供最佳片劑物理特征的壓縮力。此評價的結(jié)果提供于下表17中。表17在配備有0.25”標(biāo)準(zhǔn)圓形凹形平面/平面工具、7個位置的compactab-d壓片機上制備化合物1的30mg片劑，并且目標(biāo)脆度<0.3％且無頂裂。目標(biāo)片劑重量提供于表18中。表18在配備有0.2220”x0.5720”標(biāo)準(zhǔn)圓形凹形平面/平面工具、4個位置的compactab-d壓片機上制備化合物1的100mg片劑，并且目標(biāo)脆度<0.3％且無頂裂。目標(biāo)片劑重量提供于表19中。表19在配備有0.6693”x0.3937”標(biāo)準(zhǔn)圓形凹形平面/平面工具、4個位置的compactab-d壓片機上制備化合物1的200mg片劑，并且目標(biāo)脆度<0.3％且無頂裂。目標(biāo)片劑重量提供于表20中。表20過程中壓縮測試結(jié)果提供于表21中。表21膜包覆：用在15％固體包衣懸浮液中的opadry黃色(03b12885)包覆化合物1的30mg片劑。最短懸浮液混合時間是45分鐘。在包覆后，片劑的重量增加約3％。包衣鍋載荷是1358g。所用包衣機是o’haralabcoatiiw/12”鍋。如下在o’hara包衣鍋中將膜包衣施加至預(yù)先溫?zé)岬钠酒瑒┻_到約3％的重量增加(至少每15分鐘在下表中記錄過程中數(shù)據(jù))：a)預(yù)先溫?zé)岬钠瑒┑钠骄亓?來自步驟5)＝104.4mgb)希望的目標(biāo)重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝107.5mgc)目標(biāo)供應(yīng)溫度＝60℃(可以進行調(diào)整以維持標(biāo)稱排氣溫度)d)目標(biāo)空氣流量(cfm)＝60-120霧化空氣壓力：19；圖案化空氣壓力：19；噴槍距離：4”表22e)記錄最終opadry包覆的片劑的平均重量：107.6mg。用在15％固體包衣懸浮液中的opadry白色(ys-1-18202-a)包覆化合物1的100mg片劑。最短懸浮液混合時間是45分鐘。在包覆后，片劑的重量增加約3％。包衣鍋載荷是2487g。所用包衣機是o’haralabcoatiiw/15”鍋。如下在o’hara包衣鍋中將膜包衣施加至預(yù)先溫?zé)岬钠酒瑒┻_到約3％的重量增加(至少每15分鐘在下表中記錄過程中數(shù)據(jù))：a)預(yù)先溫?zé)岬钠瑒┑钠骄亓?來自步驟5)＝349.9mgb)希望的目標(biāo)重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝360.4mgc)目標(biāo)供應(yīng)溫度＝60℃(可以進行調(diào)整以維持標(biāo)稱排氣溫度)d)目標(biāo)空氣流量(cfm)＝60-120霧化空氣壓力：20；圖案化空氣壓力：20；噴槍距離：5”表23e)記錄最終opadry包覆的片劑的平均重量：360.5mg。用在15％固體包衣懸浮液中的opadry棕色(03b16878)包覆化合物1的200mg片劑。最短懸浮液混合時間是45分鐘。在包覆后，片劑的重量增加約3％。包衣鍋載荷是4252g。所用包衣機是o’haralabcoatiiw/19”鍋。如下在o’hara包衣鍋中將膜包衣施加至預(yù)先溫?zé)岬钠酒瑒┻_到約3％的重量增加(至少每15分鐘在下表中記錄過程中數(shù)據(jù))：a)預(yù)先溫?zé)岬钠瑒┑钠骄亓?來自步驟5)＝698.9mgb)希望的目標(biāo)重量(3％重量增加)＝6a*1.03)＝719.9mgc)目標(biāo)供應(yīng)溫度＝60℃(可以進行調(diào)整以維持標(biāo)稱排氣溫度)d)目標(biāo)空氣流量(cfm)＝60-120霧化空氣壓力：20；圖案化空氣壓力：20；噴槍距離：5”表24e)記錄最終opadry包覆的片劑的平均重量：360.5mg。圖2描繪了化合物1片劑于0.1nhcl中的溶出曲線。圖3描繪了化合物1片劑于0.01nhcl中的溶出曲線。圖4描繪了化合物1片劑于ph4.5的水溶液中的溶出曲線。6.6.狗藥物動力學(xué)研究方案指定總計4只雄性比格犬(盡可能接近10kg)進行研究。對于每一分期，在給藥前直至收集血液樣品的前4小時，使所有動物空腹至少8小時(如適用，在以4小時的收集間隔收集最后一次血液樣品后30分鐘內(nèi)進食)。總空腹時間超過24小時。第1期：第1組中的每只動物接受如下表中略述的單劑化合物1膠囊。第2期：在約5天的清除期后，第1組中的每只動物接受如下表中略述的單劑化合物1片劑。表25a所有膠囊/片劑配制物都是預(yù)先配制的并且以原樣使用。b在給藥前以及給藥后0.5小時(30分鐘)、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時及24小時收集血液樣品，并針對血漿進行處理。表26藥物動力學(xué)血液收集表27死前評價圖5描繪了化合物1膠囊和片劑在狗體內(nèi)的pk數(shù)據(jù)。6.7.臨床實驗方案：用于評價在健康受試者中多劑量化合物1的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)以及食物和配制物對單劑化合物1的藥物動力學(xué)的影響的兩部分、1期研究主要目標(biāo)：第1部分：評價在紫外線(uv)照射人類皮膚后口服多劑化合物1對jnk活性的影響第2部分：評價在食物存在下配制的化合物1片劑的藥物動力學(xué)以及在口服單次劑量后配制的化合物1片劑相較于膠囊中活性成分(aic)配制物的相對生物利用率。次要目標(biāo)：第1部分：評價口服單劑和多劑化合物1的安全性。第2部分：評價當(dāng)與食物一起施用時配制的化合物1片劑的安全性和耐受性。研究設(shè)計：這是評價在健康受試者中多劑量化合物1的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)以及食物和配制物對單劑化合物1的藥物動力學(xué)的影響的兩部分、1期研究。第1部分：這是一種開放標(biāo)記的多劑量3期固定程序研究，用于評價在uv照射后化合物1對jnk活性的影響。本研究將由篩選期(第-21天至第-2天)、在給藥前的最小紅斑劑量(med)測定、基線(第-1天)、3個治療/評估階段(在此期間，施用遞增劑量的化合物1及隨訪期組成。在每個階段之間不存在清除期。在給藥前一天(基線)及每個給藥期的第6天(第6天、第12天及第18天)，對在受試者臀部上描繪的部位施用med強度的uv光兩次。在基線(第-1天)時照射的施用時間應(yīng)當(dāng)與第6天、第12天及第18天預(yù)定的照射時間大致相同，即給藥后2小時。uv照射后八小時，從暴露uv的部位取得皮膚打孔活檢樣品。將在第19天結(jié)束封閉。隨訪期將在第3階段中最后一次劑量之后7-10天(即，第25天至第28天)發(fā)生。提前終止(et)訪視將在中止日的10天內(nèi)發(fā)生。在第1階段中，在給藥的10天內(nèi)測定med。如果在第一次嘗試時med失敗，則推薦在第-2天前進行med。med評估無需進行封閉。在第1階段第-1天時，十六位篩選合格的具有有效med的健康受試者應(yīng)向研究中心報告以進行基線評估(包括2倍med照射和活檢)并開始封閉。在預(yù)定的報到程序之后，在受試者腰圍與臀溝之間在右側(cè)的上臀部上描繪皮膚測試部位。測試部位是最小3cm×3cm，并在受試者處于俯臥姿勢時用墨水(使用皮膚記號筆)繪出。受試者將在臀部的一個部位接受2倍med的uv照射。在uv照射后8小時(+/-10分鐘)，從暴露于uv的部位取得一個基線皮膚打孔活檢樣品。第1天，在最少空腹8小時后，受試者將在約8am接受第一劑研究藥物。所有受試者將按以下固定程序接受以下劑量的化合物1：治療a：60mg化合物1作為膠囊中活性成分(aic)，qd×6天，隨后治療b：160mg化合物1aic，qd×6天，隨后治療c：400mg化合物1aic，qd×6天。在每一階段期間，受試者從第-1天(或如果預(yù)定基線2倍med在第-1天當(dāng)天較早時候，則早至第2天)開始可以在研究場所居住，并于第19天，在得到滿意的安全復(fù)查后以及完成研究相關(guān)程序后離開。研究藥物(如aic)將用約240ml非碳酸化水(室溫)口服。在每一給藥期的第6天，在早間給藥后的第一餐將是在給藥后4小時進行。在所有其它給藥日，接下來一餐/點心可以在給藥之后空腹最少2小時后食用。在基線(第-1天)、第6天、第12天及第18天，在受試者腰圍與臀溝之間在右側(cè)的上臀部上描繪皮膚測試部位。臀部右側(cè)將分成三(3)個不同測試部位，在基線時以及在所述3個階段(第6天、第12天及第18天)中的每一階段一個指定部位供2倍med照射。每個測試部位應(yīng)盡可能的大(最小3cm×3cm)。測試部位區(qū)域?qū)⒃谑茉囌咛幱诟┡P姿勢時用墨水(使用皮膚記號筆)繪出。在第6天、第12天及第18天施用研究藥物之后2小時(+/-10分鐘)，受試者在臀部上的一個部位處接受2倍meduv照射。在基線時的紫外光照射預(yù)定應(yīng)在第1天的計劃給藥時間之后約2小時進行。已提出，uv暴露部位是按從最左側(cè)開始并橫移至最右側(cè)的連續(xù)次序進行(即，對于基線是暴露部位1；并且第3階段是暴露部位4)。在uv照射后8小時(+/-10分鐘)，從暴露于uv的部位取得一個皮膚打孔活檢樣品。在整個研究中將取得四份活檢樣品；即，基線活檢樣品及每個階段各一份活檢樣品。由celgene指定的第三方將這些活檢樣品加工成組織載片并通過免疫組織化學(xué)法(ich)進行分析。此第三方對治療階段(基線和劑量)不知情。第19天，在完成所有預(yù)定程序之后，受試者將離開臨床試驗點。對于安全評估，將在指定時間點進行不良事件(ae)監(jiān)測、體檢、生命體征、心電圖(ecg)、安全性實驗室評價及傷口愈合評價。在預(yù)先確定的時間點(第6天、第12天及第18天：給藥前、給藥后0.5小時、2小時、4小時、6小時、10小時、12小時及24小時)收集連續(xù)血液樣品以分析化合物1水平。所有評價都將根據(jù)事件與程序的清單進行。全部3個階段的程序(治療方法變化除外)都將一致。各治療階段之間的活性、環(huán)境、食物、程序及時間安排應(yīng)盡可能保持一致。第2部分：第2部分是具有3個階段的開放標(biāo)記的隨機化交叉研究。該研究將由篩選期(第-21天至第-2天)、基線(第-1天)、3個治療/評估階段及電話隨訪組成。在第1階段的第-1天，十二位合格受試者將登記進入研究中心，進行基線評估。在第1階段的第1天，將有資格繼續(xù)參與研究的受試者隨機分入三個給藥程序中的一個中，在此期間，受試者將接受以下給藥方案中的一個：治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1。治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg化合物1(配制成片劑)。治療f：在進食條件(標(biāo)準(zhǔn)高脂肪早餐)下口服單劑1×200mg化合物1(配制成片劑)。表28：食物對治療程序的影響程序第1階段第2階段第3階段程序1def程序2efd程序3fde在給藥前，所有受試者將空腹過夜，至少10小時。在給藥后，接受治療d和e(空腹)的受試者將繼續(xù)空腹至少4小時。對于治療f，受試者將在給藥前30分鐘內(nèi)接受標(biāo)準(zhǔn)高脂肪(占膳食總熱量含量約50％)、高熱量(約800至1000卡)早餐(根據(jù)fda藥物評價和研究中心的食物影響指導(dǎo)原則(fdacenterfordrugevaluationandresearchfoodeffectguidance)(fda,2002))。該膳食中來自于蛋白質(zhì)、碳水化合物及脂肪的熱量應(yīng)當(dāng)分別是約150卡、250卡及500至600卡。受試者必須在上菜的30分鐘內(nèi)用完整個膳食。給藥必須在用餐后30分鐘(±5分鐘)內(nèi)進行。在每一研究階段期間，受試者從第-1天開始應(yīng)在研究中心居住。受試者將在最后一個階段的第5天，完成研究程序后，離開研究中心。每一治療階段從最后一劑化合物1到下一預(yù)定劑量都有至少7天但不超過10天的清除期隔開。在每一階段期間，在給藥前以及給藥后0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、5小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時及96小時收集連續(xù)血液樣品以測定血漿中化合物1的含量。根據(jù)預(yù)定程序，必要時，在第1階段和/或第2階段第5天的早晨，受試者可以離開診所，并且在下一階段時返回。在某些情況下，如果相互達成一致意見，則更長的清除期是可以接受的。研究群體。健康男性和女性受試者。在第1部分中將招收十六位受試者。在第2部分中將招收十二位志愿者。受試者可以僅參與第1部分或第2部分中的一個。研究持續(xù)時間。第1部分：約7周(包括篩選期)。第2部分：約6周(包括篩選期)。試驗結(jié)束定義為最后一位受試者完成研究的最后一次訪視的日期，或從最后一位受試者收到由試驗方案和/或統(tǒng)計分析計劃預(yù)先確定的主要、次要和/或探索性分析所需的最后一個數(shù)據(jù)點的日期，以較晚的日期為準(zhǔn)。研究治療。呈aic形式的化合物1(30mg和100mg劑量)及配制的片劑(200mg)將由celgene以散裝容器提供。第1部分：治療a(60mg)：2×30mg呈aic形式的化合物1，qd×6天；治療b(160mg)：2×30mg+1×100mg呈aic形式的化合物1，qd×6天；治療c(400mg)：4×100mg呈aic形式的化合物1，qd×6天第2部分：治療d：呈aic形式的化合物1，2×100mg(200mg)，在空腹?fàn)顟B(tài)下按qd給與；治療e：化合物1，配制為片劑(1×200mg)，在空腹?fàn)顟B(tài)下按qd給與；治療f：化合物1，配制為片劑(1×200mg)，在進食狀態(tài)下按qd給與。有關(guān)安全性評估的綜述：在整個研究中，將監(jiān)測安全性。安全性評價將包括不良事件(ae)報告、pe、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)ecg、臨床實驗室安全性測試(包括肝功能測試(lft)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(hdl)及低密度脂蛋白(ldl)，以及標(biāo)準(zhǔn)臨床化學(xué)測試、血液測試和尿分析測試)、同時使用的藥物治療/程序的評述、傷口愈合狀況評價及針對女性受試者的妊娠測試。從簽署知情同意書(icf)直到研究完成時的整個研究過程中，將監(jiān)測并記錄所有ae，并且當(dāng)發(fā)生ae時，在最后一劑化合物1之后的28天內(nèi)告知研究人員(以及之后任何時間告知研究人員懷疑與ip相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(sae))。從受試者簽署icf直到研究完成，評述并記錄所有同時使用的藥物治療和程序。對于所有受試者預(yù)定隨訪(第1部分)或電話隨訪(第2部分)。如果受試者出于任何原因中止研究，則將進行et訪視。有關(guān)藥物動力學(xué)評估的綜述：在本研究的兩個部分中，在指定時間收集血液樣品以測定化合物1的血漿含量。第1部分：在第6天、第12天及第18天收集血液/血漿：給藥前及給藥后0.5小時、2小時、4小時、6小時、10小時、12小時及24小時；在穩(wěn)態(tài)下血漿pk參數(shù)包括但不限于以下：aucτ(從時間零到τ的血漿濃度-時間曲線下面積，其中τ是給藥間隔)；c最大(觀察的最大血漿濃度)、c最小(觀察的最小血漿濃度)、t最大(達到c最大的時間)。第2部分：在每一階段收集血液/血漿：給藥前，及給藥后0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、5小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時及96小時。在穩(wěn)態(tài)下pk參數(shù)包括但不限于以下：auc0-t,(從時間零到最后一個可定量濃度的血漿濃度-時間曲線下面積)；auc∞(從時間零外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積)；cl/f(當(dāng)口服給藥時的表觀總血漿清除率)；vz/f(基于終末期，當(dāng)口服給藥時的表觀總分布體積)；t1/2(終末期消除半衰期)；c最大(觀察的最大血漿濃度)；及t最大(達到c最大的時間)。有關(guān)藥效學(xué)評估的綜述：個體暴露于紫外線b(uvb)以測定med：在第1階段中第一次給藥的10天內(nèi)進行的uvb暴露是由以uv強度遞增的uvb照射左臀上的6個部位組成。在uvb照射后約24小時測定med個體uvb暴露(2×med)：在基線(第-1天)及第6天、第12天及第18天：在給與化合物1后2小時，對上臀部的單一部位進行2倍meduvb照射。收集活檢樣品：在基線(第-1天)時及在第6天、第12天及第18天每個測試部位收集一份打孔活檢樣品(約3mm直徑×約0.8mm深度)：uvb照射后八(8)小時(總計4份活檢樣品)?；顧z樣品分析：分析活檢樣品并利用免疫組織化學(xué)(ihc)測定法分析磷酸化cjun的表達。其它生物標(biāo)記物，如但不限于，c-jun可以使用相同皮膚活檢樣品研究并且可以單獨報導(dǎo)。磷酸化cjunihc數(shù)據(jù)可以利用模擬評分系統(tǒng)或者通過經(jīng)過訓(xùn)練的對治療不知情的個體自動化測量積分光學(xué)密度來進行分析。對于第1部分，基于經(jīng)過訓(xùn)練的對治療不知情的個體測定的在組織切片內(nèi)染色的表皮角質(zhì)形成細胞核的強度和數(shù)量，僅在0至4分量表上對磷酸化c-junihc數(shù)據(jù)進行主觀評分。6.8.用于評價在健康受試者中多劑量化合物1的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)以及食物和配制物對單劑化合物1的藥物動力學(xué)的影響的兩部分、1期研究主要目標(biāo)：第1部分：評價在紫外線(uv)照射人類皮膚后口服多劑化合物1對jnk活性的影響；及第2部分：評價在食物存在下配制的化合物1片劑的pk以及在口服單次劑量后配制的化合物1片劑相較于膠囊中活性成分(aic)配制物的相對生物利用率。次要目標(biāo)：第1部分：評價口服單劑和多劑化合物1的安全性；及第2部分：評價當(dāng)與食物一起施用時配制的化合物1片劑的安全性和耐受性。研究計劃總體研究設(shè)計和計劃：這是評價在健康受試者中多劑量化合物1的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)(pd)以及食物和配制物對單劑化合物1的pk的影響的兩部分、1期研究。該研究的第1部分和第2部分是在兩個不同部位進行。第1部分：第1部分是一種開放標(biāo)記的多劑量三期固定程序研究，用于評價在uv照射后化合物1對jnk活性的影響。本研究將由篩選期(第-21天至第-2天)、在給藥前的最小紅斑劑量(med)測定、基線(第-1天)、三個治療/評估階段(在此期間，施用遞增劑量的化合物1)及隨訪組成。在各給藥階段之間不存在清除期。如果第一次嘗試時未能成功測定med，則med測定不能遲于第-2天。med評估無需進行封閉。在第-1天時，十六位具有有效med的健康受試者向研究中心報告以進行基線評估(包括2倍med照射和活檢)并開始封閉。第1天，在空腹最少8小時后，受試者接受第一劑化合物1。所有受試者按以下固定程序接受以下口服劑量的化合物1：●治療a：60mg呈aic形式的化合物1，qd×6天；●治療b：160mg呈aic形式的化合物1，qd×6天；及●治療c：400mg呈aic形式的化合物1，qd×6天。各治療之間不存在清除期。封閉在第19天結(jié)束。隨訪在第三個治療階段的最后一次劑量后7至10天(即，第25至28天)進行。提早終止(et)訪視在中止日的10天內(nèi)進行。第2部分：第2部分是分三個階段的開放標(biāo)記的隨機化交叉研究。該研究由篩選期(第-21天至第-2天)、基線(第-1天)、三個治療/評估階段及電話隨訪組成。在第1階段的第-1天，十二位合格受試者向研究中心報告，進行封閉和基線評估。在第1階段的第1天，將有資格繼續(xù)參與研究的受試者隨機分入三個給藥程序(表29)中的一個中，在此期間，受試者接受以下給藥方案中的一個：●治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1；●治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg化合物1配制片劑；及●治療f：在進食條件(標(biāo)準(zhǔn)高脂肪早餐)下口服單劑1×200mg化合物1配制片劑。表29：治療程序-第2部分程序第1階段第2階段第3階段程序1def程序2efd程序3fde在給藥前，所有受試者空腹過夜，至少10小時。對于治療f，受試者在給藥前30分鐘接受標(biāo)準(zhǔn)高脂肪早餐。給藥在用餐后30分鐘(±5分鐘)進行。每個治療階段由7至8天的清除期隔開。在最后一個階段的第5天，完成研究程序后，受試者離開研究中心。研究結(jié)束(eos)的電話隨訪在第三階段中的最后一次劑量后7天進行。有關(guān)研究設(shè)計，包括對照組選擇的討論第1部分：這是固定程序的多治療方法(從低劑量到高劑量)設(shè)計，用于評價化合物1對人類皮膚中jnk抑制的影響。研究三種化合物1劑量水平以獲得曝光反應(yīng)關(guān)系。固定程序允許高效地進行試驗。盡管各治療之間不存在清除期，但在每個治療階段的第6天沒有預(yù)見到pd和pk后續(xù)影響，此時預(yù)期化合物1濃度達到穩(wěn)態(tài)并評估pk和pd。從pk和pd的角度看，時間與固定程序的混雜因素設(shè)計受到限制。因此，這一固定程序設(shè)計允許適當(dāng)?shù)卦u估研究目標(biāo)。本研究對于研究人員、受試者及發(fā)起人是開放標(biāo)記的；不過，由不知情的第三方加工并分析皮膚活檢樣品。每一治療是qd，持續(xù)6天。預(yù)計暴露的穩(wěn)態(tài)將在第6天達到。紫外線暴露在基線時及在每一治療的第6天給藥后2小時進行，這是預(yù)計的化合物1在穩(wěn)態(tài)下的t最大。uv劑量是2倍meduvb，經(jīng)證實該劑量可活化jnk。在uv照射后8小時取得皮膚活檢樣品，此時cjun磷酸化達到平衡。取得總計四份皮膚活檢樣品，在基線時一份及在每個治療階段的第六天各一份。2倍meduv照射和皮膚活檢程序都是健康受試者良好耐受的。第2部分：這是隨機化、單劑、三途徑交叉設(shè)計，用于評價化合物1的相對生物利用率和食物影響。相對于2×100mg呈aic形式的化合物1(治療d)，評估在空腹條件下施用的單一200mg化合物1配制片劑(治療e)的生物利用率。通過將在空腹條件下施用的200mg化合物1配制片劑(治療e)與在進食條件下施用的200mg化合物1配制片劑(治療f)相比較來研究食物的影響。研究群體的選擇納入標(biāo)準(zhǔn)受試者必須滿足以下有關(guān)研究招收資格的所有標(biāo)準(zhǔn)：1.在進行任何研究相關(guān)評估/程序之前，應(yīng)了解并自愿簽署書面知情同意書(icd)。2.應(yīng)能夠與研究人員溝通并且了解和遵守研究訪視時間安排和其它試驗方案要求。3.應(yīng)當(dāng)是在簽署icd時年齡在18至65歲(包括18歲和65歲)的男性或女性*。*有妊娠可能的婦女(wcbp)應(yīng)同意在研究過程中及在研究結(jié)束時進行妊娠測試。這一點在受試者實際節(jié)制異性性接觸時也適用。wcbp是未經(jīng)歷子宮切除術(shù)或在至少連續(xù)24個月內(nèi)未自然絕經(jīng)(即，在前述連續(xù)24個月內(nèi)的任何時間有月經(jīng))的性成熟的婦女。a.在開始研究藥物之前連續(xù)28天內(nèi)、在研究治療期間(包括給藥中止)及在中止研究藥物之后至少28天內(nèi)，女性應(yīng)承諾實際節(jié)制**異性性接觸(應(yīng)每月進行復(fù)核)或者同意使用并且能夠遵守兩種特別有效的避孕方法。b.無妊娠可能的女性應(yīng)在篩選前至少6個月進行手術(shù)絕育(子宮切除術(shù)或雙側(cè)輸卵管結(jié)扎)或已絕經(jīng)(定義為在篩選前24個月內(nèi)無月經(jīng)及在篩選時血漿促卵泡激素>40iu/l)。如果輸卵管結(jié)扎，需要有文件證明。4.在使用研究藥物時或在參與本研究時、在給藥中止期間及在研究藥物中止后至少28天內(nèi)，男性應(yīng)實際節(jié)欲**或在與妊娠女性或wcbp有性接觸期間同意使用避孕套(推薦使用乳膠避孕套)，即使他已經(jīng)成功實行輸精管切除術(shù)。**當(dāng)實際節(jié)欲與受試者的優(yōu)選的并且日常的生活習(xí)慣相符時，這是可接受的(定期節(jié)欲(例如，日歷法、排卵避孕法、癥狀體溫避孕法、排卵后避孕法)并且戒欲不是可接受的避孕方法)。5.體質(zhì)指數(shù)(bmi＝體重(kg)/(身高(m)2)應(yīng)在18與33kg/m2之間(包括端點在內(nèi))。6.研究人員基于醫(yī)療史、pe、臨床實驗室測試結(jié)果、生命體征及12導(dǎo)聯(lián)ecg確定健康。a.無發(fā)熱(發(fā)熱定義為≥38℃或100.3℉)。b.收縮壓應(yīng)在80至140mmhg范圍內(nèi)，舒張壓在40至90mmhg范圍內(nèi)，并且心率在40至110次/分鐘范圍內(nèi)。c.使用fridericia公式值針對心率校正的qt間期對于男性受試者是≤430msec并且對于女性受試者是≤450msec。ecg可以重復(fù)至多三次以確定受試者的合格性。7.僅針對第1部分的額外標(biāo)準(zhǔn)：a.應(yīng)為i型或ii型fitzpatrick皮膚。b.應(yīng)在給藥前10天內(nèi)獲得有效的med。排除標(biāo)準(zhǔn)存在以下各項中的任一項即將受試者排除在研究招收之外：1.有任何臨床上明顯的神經(jīng)病學(xué)、胃腸病、肝病、腎病、呼吸道疾病、心血管疾病、代謝疾病、內(nèi)分泌疾病、造血疾病、皮膚病、心理疾病或其它嚴(yán)重病癥的病史(即，在3年內(nèi))。2.存在如果參與研究則會使受試者有不可接受的風(fēng)險或者干擾解釋研究數(shù)據(jù)的能力的任何病狀，包括存在實驗室異常。3.在第一劑的30天內(nèi)使用過任何全身或局部用處方藥，包括疫苗。4.在施用第一劑的14天內(nèi)使用過任何全身或局部用非處方藥(包括草藥)(維生素/礦物質(zhì)補充劑除外)。5.在施用第一劑的30天內(nèi)使用過任何代謝酶抑制劑或誘導(dǎo)劑(即，細胞色素p450[cyp]3a誘導(dǎo)劑和抑制劑或圣約翰草(st.john’swort))。a.使用印第安納大學(xué)的“細胞色素p450藥物相互作用清單”來確定cyp3a4的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑。6.存在可能影響藥物吸收、分配、代謝及排泄的任何外科或內(nèi)科病狀(例如，減肥術(shù))。a.闌尾切除術(shù)和膽囊切除術(shù)是可接受的。7.在施用第一劑之前8周內(nèi)捐獻血液或血漿。8.在給藥前2年內(nèi)有藥物濫用史(如由最新版diagnosticandstatisticalmanual(dsm)所定義)或反映違法藥物服用的藥物篩檢測試呈陽性。9.在給藥前2年內(nèi)有酒精濫用史(如由最新版dsm所定義)或酒精篩查呈陽性。10.已知患有血清性肝炎、已知是乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗體攜帶者，或在篩選時人類免疫缺陷病毒抗體測試呈陽性結(jié)果。11.在施用第一劑的30天內(nèi)或如果知道的話在研究藥物(新化學(xué)實體)的五個半衰期內(nèi)(以較長者為準(zhǔn))暴露于該研究藥物。12.每天抽煙超過10支或等效的其它煙草制品(自報告)。13.有多藥物(即，兩種或更多種藥物)過敏史。僅針對第1部分的額外排除標(biāo)準(zhǔn)：1.由于曬斑、曬黑、不均勻膚色、紋身、瘢痕、毛發(fā)過重、半點眾多或任何其它缺陷而無法評價測試部位及其周圍的皮膚。2.在研究開始(第1天)的7天內(nèi)于測試區(qū)(即，臀部)使用任何乳膏或洗液(即，含有防曬因子(spf))。3.在研究開始的4周內(nèi)參與針對測試區(qū)的刺激或敏化的任何測試或是涉及uv暴露的任何測試。4.在過去2個月內(nèi)參與過需要活檢(在計劃的測試區(qū)上)的另一項研究。5.有傷口愈合或凝血異常史。6.在皮膚損傷后有瘢痕疙瘩或肥大性瘢痕形成史。7.有日曬引起的嚴(yán)重反應(yīng)的病史。8.有利多卡因或其它類似局麻藥過敏史。9.有腎上腺素過敏史。受試者從治療或評估中退出以下事件被視為使受試者中止研究產(chǎn)品和/或研究的充分原因：●不良事件；●受試者停止服藥；●死亡；●失去聯(lián)系；及●違反試驗方案。在原始文件和病例報告(crf)中記錄下中止的原因。由治療醫(yī)師負責(zé)作出受試者中止研究的決定，發(fā)起人不得延誤或拒絕。然而，在受試者中止研究之前，研究人員可以聯(lián)系臨床監(jiān)察員提交適當(dāng)?shù)淖C明材料以供復(fù)核和討論。如果受試者出于任何原因中止研究，則進行et訪視。盡一切努力確保預(yù)定的隨訪程序都在et訪視處進行。治療施用的治療第1部分：所有受試者都接受以下口服劑量的化合物1aic：●第1天至第6天：治療a：60mg化合物1aic，qd×6天；●第7天至第12天：治療b：160mg化合物1aic，qd×6天；及●第13天至第18天：治療c：400mg化合物1aic，qd×6天。在空腹過夜至少8小時之后的早晨，施用治療。所有劑量都是用240ml非碳酸化室溫水施用。除用藥前1小時和用藥后1小時外，視需要飲用水。在每一給藥階段的第六天，在早間給藥后的第一餐是在給藥后4小時進行。在所有其它給藥日，接下來一餐/點心是在給藥之后最少2小時后食用。表30：劑量方案-第1部分在給藥后至少2小時，受試者保持半伏臥姿勢。第2部分：在每個階段的第1天，對受試者施用每一治療(d、e或f)：●治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1；●治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg化合物1(配制成片劑)；●治療f：在進食條件(標(biāo)準(zhǔn)高脂肪早餐)下口服單劑1×200mg化合物1(配制成片劑)。在空腹過夜至少10小時之后的早晨，施用治療d和e。在給藥后，接受治療d和e(空腹)的受試者繼續(xù)空腹至少4小時。對于治療f，受試者在給藥前30分鐘接受標(biāo)準(zhǔn)高脂肪(占膳食總熱量含量約50％)、高熱量(約800至1000卡)早餐。膳食中來自于蛋白質(zhì)、碳水化合物及脂肪的熱量分別是約150卡、250卡及500至600卡。受試者在上菜的30分鐘內(nèi)用完整個膳食。給藥在用餐后30分鐘(±5分鐘)進行。取決于指定治療，受試者接受兩粒100mg呈aic形式的化合物1或一粒200mg片劑。所有劑量都是用240ml非碳酸化室溫水施用。除用藥前1小時和用藥后1小時外，視需要飲用水。研究產(chǎn)品的身份表31：測試物信息化合物1化合物1化合物1配制物aicaic片劑量30mg100mg200mg將受試者分至治療組的方法給藥前，用臨床試驗場所指定的受試者姓名縮寫和唯一的篩選編號標(biāo)識受試者。在第1階段第1天早晨及在給藥前，對每位受試者指定唯一的受試者編號。對于第2部分，在第1階段第1天早晨，在給藥前，根據(jù)計算機生成的隨機代碼對受試者隨機分至三種治療程序中的一個中。研究中的劑量選擇第1部分：化合物1劑量是60mg、160mg及400mgqd×6天?；诳捎玫娜祟恜k和臨床前藥理學(xué)數(shù)據(jù)，預(yù)計這些劑量可提供一系列pd作用，包括最小和最大jnk抑制作用。該劑量范圍也涵蓋得到與在大鼠中觀察到抗纖維化活性的auc(23400ng·h/ml)相當(dāng)?shù)腶uc的劑量(240mgqd)。此外，所選化合物1劑量還得到毒理學(xué)研究和人類經(jīng)驗的支持?；衔?已經(jīng)在大鼠和狗中進行g(shù)lp重復(fù)劑量毒理學(xué)研究測試達28天。在狗中未觀察到不良事件的auc水平是81200ng·h/ml。該值高于在穩(wěn)態(tài)下接受480mgqd的人類中所觀察到的auc，并且化合物1劑量增加至480mgqd×14天是健康受試者良好耐受的。第2部分：配制的片劑的最高單位量是200mg化合物1。具有其它單位量的片劑屬于相同配制物。aic的可用量是10mg、30mg及100mg。因此，相較于2×100mgaic參照物(治療d)測試單粒200mg片劑(治療e)的生物利用率。這些配制的片劑計劃用于未來的臨床試驗中；因此，評價食物對在空腹條件下施用的200mg化合物1配制片劑(治療e)與在進食條件下施用的200mg化合物1配制片劑(治療f)的pk的影響，并作比較。藥物動力學(xué)、藥效學(xué)及安全變量藥物動力學(xué)參數(shù)藥物動力學(xué)樣品收集的方法和時間安排第1部分：在第6天、第12天及第18天的以下時間點收集血液樣品用于化合物1血漿pk分析：給藥前及給藥后0.5小時、2小時、4小時、6小時、10小時、12小時及24小時。第2部分：在所有階段中的以下時間點收集血液樣品用于化合物1血漿pk分析：給藥前，及給藥后0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、5小時、8小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時及96小時。在治療d(化合物1aic，空腹)期間，在每一pk時間點從受試者收集dbs試樣(通過刺血針刺手指)并用于測量全血中化合物1的濃度。測定藥物濃度使用驗證的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(lc-ms/ms)測定法來測量血漿中化合物1的濃度。在第2部分中，使用驗證的lc-ms/ms方法測量全血中化合物1的濃度。計算藥物動力學(xué)參數(shù)通過非房室分析得到化合物1的血漿和全血pk參數(shù)。使用實際取樣時間計算pk參數(shù)。第1部分：aucτ：從時間零到τ的auc，其中τ是給藥間隔。c最大：最大觀測血漿濃度。c最?。鹤钚∮^測血漿濃度。t最大：達到c最大的時間。第2部分：auct：從時間零到最后一個可定量濃度的auc。auc∞：從時間零外推至無窮大的auc。c最大：最大觀測血漿濃度。t最大：達到c最大的時間。cl/f：當(dāng)口服給藥時的表觀總血漿清除率。vz/f：當(dāng)口服給藥時的表觀總分布體積。t1/2：終末期消除半衰期。藥效學(xué)參數(shù)藥效學(xué)樣品收集的方法和時間安排對于第1部分，在第1階段登記前不遲于2天(即，第-2天)，使左臀上的六個未保護部位暴露于遞增uv強度的uvb，并在uvb暴露后約24小時(±1小時)測定med。在基線(第-1天)及在每一給藥階段的第六天(第6天、第12天及第18天)，在受試者腰圍與臀溝之間的上臀部上描繪皮膚測試部位。臀部的右側(cè)分為四個不同的測試部位，在基線時及在三個給藥階段中的每一個各一個部位供2倍med照射。每一測試部位是最小3cm×3cm。受試者在基線時(第-1天)在與第6天、第12天及第18天預(yù)定的照射大致相同的時間，即給藥后2小時接受2倍meduv照射。uv照射后八小時(±10分鐘)，從uv暴露部位取得皮膚打孔活檢樣品。由第三方將活檢樣品加工成組織載片并利用免疫組織化學(xué)法(ihc)分析。此第三方對治療階段(基線和劑量)不知情。測定藥效學(xué)參數(shù)利用ihc分析活檢樣品中磷酸化c-jun的表達。基于經(jīng)過訓(xùn)練的對治療不知情的個體測定的在組織切片內(nèi)染色的表皮角質(zhì)形成細胞核的強度和數(shù)量，在0至4分量表上對磷酸化c-junihc數(shù)據(jù)進行主觀評分。另外，通過自動測量積分光學(xué)強度分析ihc。研究受試者受試者的布置在本研究中總計招收28位受試者并且有27位受試者完成研究。在第1部分中，16位受試者中有15位完成研究。在第2部分中招收并隨機分組的12位受試者全部完成研究。在第1部分中，一位受試者經(jīng)歷治療出現(xiàn)的不良事件(teae)病毒感染，經(jīng)研究人員評估為懷疑與化合物1不相關(guān)。該病毒感染在第10天開始并導(dǎo)致在第11天中止研究程序。在該受試者要求下，仍監(jiān)測該部位直至他在第13天離開。受試者布置的概述提供于表32中。表32：受試者布置及分析群體n＝受試者總數(shù)；pd＝藥效學(xué)；pk＝藥物動力學(xué)。注意：中止原因的百分比是以提早退出研究的受試者的數(shù)量計。所有其它百分比是以招收的受試者數(shù)量計。藥物動力學(xué)/藥效學(xué)評價分析群體藥物動力學(xué)群體：pk群體在本研究中包括總共28位受試者(第1部分16位及第2部分12位)，施用至少一劑化合物1。第1部分中有一位受試者在第11天時中止研究程序。因此，在第12天或第18天未收集該受試者的pk樣品。藥效學(xué)群體：pd群體包括本研究第1部分中16位受試者中的15位，這些受試者在給定時段內(nèi)接受所有所需劑量的化合物1，暴露于2倍med，并且至少一個治療階段具有可評價的活檢樣品(基線活檢樣品除外)。一位受試者由于其基線磷酸化c-jun光學(xué)密度評分低于其他受試者基線評分的平均值超過四個標(biāo)準(zhǔn)差(sd)而排除在pd群體外。另一位受試者在第11天中止研究并因此在第12天或第18天沒有可評價的活檢樣品。他包括在pd群體中是因為他具有第6天的活檢數(shù)據(jù)。藥物動力學(xué)/藥效學(xué)結(jié)果藥物動力學(xué)結(jié)果化合物1的血漿和全血濃度化合物1的平均(±sd)血漿濃度-時間曲線(第1部分和第2部分)分別展示于圖103、圖104及圖105中。關(guān)于個別濃度-時間數(shù)據(jù)的評述指示，絕大多數(shù)受試者在所有劑量水平下在給藥后長達96小時都顯示可定量的化合物1血漿濃度。如圖106中所示，化合物1血漿濃度與的全血濃度高度相關(guān)。關(guān)于第1部分和第2部分的血漿藥物動力學(xué)參數(shù)的概括統(tǒng)計分別呈現(xiàn)于表33和表34中。第1部分：在給藥后約1.0至4小時的中值t最大時所評價的劑量水平下，在口服單次劑量或多次劑量后，化合物1被迅速吸收。在達到c最大后，血漿中的化合物1開始以二階指數(shù)方式下降。據(jù)估計，化合物1的平均終末半衰期是在多次劑量后約14小時與21小時之間。當(dāng)劑量從60mg增加至400mg時，在口服多次劑量后，化合物1的全身暴露(auc∞、auct及c最大)看來以超過劑量比例的方式增加。表33：在口服多劑60mg、160mg及400mg(qd×6天)后化合物1的藥物動力學(xué)參數(shù)的概述，第1部分auc0-τ＝從時間0至τ(tau)的血漿濃度-時間曲線下面積，其中τ是24小時(給藥間隔的長度)；c最大＝最大觀測血漿濃度；c最?。皆诮o藥后24小時觀察的血漿濃度；cv＝變異系數(shù)；n＝受試者總數(shù)；t最大＝達到最大觀測血漿濃度的時間。a)t最大是以中值(最小值，最大值)提供。治療a：60mg呈aic形式的化合物1，qd×6天。治療b：160mg呈aic形式的化合物1，qd×6天。治療c：400mg呈aic形式的化合物1，qd×6天。表34：在進食或空腹條件下口服單劑2×100mg膠囊或200mg片劑后化合物1的藥物動力學(xué)參數(shù)的概述，第2部分auc∞＝從時間零到無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積；auct＝從時間0到最后一個可定量濃度的血漿濃度-時間曲線下面積；c最大＝最大觀測血漿濃度；cl/f＝表觀總血漿清除率；n＝受試者總數(shù)；t1/2＝終末消除半衰期；t最大＝達到最大觀測血漿濃度的時間；vz/f＝表觀總分布體積。a)t最大是以中值(最小值，最大值)提供。治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1。治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。治療f：在進食條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。在第2部分中，化合物1是以口服單劑2×100mg膠囊或200mg片劑施用。在空腹條件下，片劑達到與膠囊相當(dāng)?shù)腶uct和auc∞，但c最大低于膠囊組合物(約17％)(表34)。在任一配制物后，t最大是類似的。如表33和表35中所示，在空腹或進食條件下以口服單劑200mg片劑施用的化合物1在進食狀態(tài)下的auct和auc∞與空腹?fàn)顟B(tài)下相當(dāng)，而在進食狀態(tài)下c最大略高于空腹?fàn)顟B(tài)(高約6％)。相較于空腹條件，在進食條件下施用單一200mg化合物1片劑之后，化合物1的中值t最大延遲0.87小時(表36)。藥物動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分析如表35中所示，各治療之間auct和auc∞的幾何平均比率的90％ci完全包含在80％至125％的范圍內(nèi)，但各治療之間c最大的幾何平均比率的90％ci超出80％至125％的范圍。統(tǒng)計分析進一步證實，200mg片劑提供相當(dāng)?shù)谋┞冻潭?，不過峰值濃度(c最大)是約17％或更低。結(jié)果還證實，食物的存在對化合物1的片劑配制物的pk無影響。當(dāng)施用呈200mg片劑或2×100mg膠囊形式的化合物1時，未觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著變化(p>0.05)。當(dāng)將呈片劑形式的化合物1與食物一起施用時，與空腹條件相比較，觀察到中值t最大的統(tǒng)計學(xué)顯著(p<0.05)增加(增加0.87小時)(中值差的90％ci不包含零)，但這一改變(0.87小時的吸收延遲)被認(rèn)為在臨床上無意義。表35：化合物1的血漿藥物動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計分析(藥物動力學(xué)群體)auc0–∞＝從時間0外推至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積；auc0–t＝從時間0到時間t的auc，其中t是最后一個可測量的時間點；c最大＝最大觀測血漿濃度；ls＝最小二乘法治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1。治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。治療f：在進食條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。幾何最小二乘法(ls)平均值、幾何ls平均值比率(進食/空腹)及幾何ls平均值比率的90％置信區(qū)間(ci)都是基于自然對數(shù)變換的藥物動力學(xué)，利用治療、階段及程序作為固定效應(yīng)且以納入程序內(nèi)的受試者作為隨機效應(yīng)，由方差分析(anova)模型得到。該比率及該比率的90％ci是以百分比呈現(xiàn)。受試者內(nèi)變異系數(shù)＝(exp(anova的均方誤差)–1)的平方根×100。表36：t最大的統(tǒng)計分析(藥物動力學(xué)群體)t最大＝達到最大觀察血漿濃度的時間。治療d：在空腹條件下口服單劑2×100mg呈aic形式的化合物1。治療e：在空腹條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。治療f：在進食條件下口服單劑1×200mg配制成片劑的化合物1。中值、中值差(進食-空腹)及中值差的90％置信區(qū)間是由hodges-lehmann估計得到。p值是由wilcoxon符號秩檢驗得到藥效學(xué)結(jié)果磷酸c-jun免疫組織化學(xué)分析：定量分析在quintiles，使用aperio成像軟件(leicabiosystems)針對陽性核染色的積分光學(xué)密度分析磷酸c-junihc圖像。磷酸c-jun評分(光學(xué)密度量表)反映了如由aperio核磷酸c-jun定量圖像分析算法所測定的具有‘3+’染色強度(確定陽性染色的截止點)的核的百分含量。治療的個別積分光學(xué)密度占基線的百分比呈現(xiàn)于圖107中。磷酸c-jun染色在60mg劑量組中相對于基線未減少，而在160mg劑量組中減少7.5％(p＝0.18)，并且在400mg組中減少29.5％(p<0.0001)。以下是光學(xué)密度評分相較于基線值有所降低的受試者的百分比：60mg劑量：4/14＝29％160mg劑量：11/13＝85％400mg劑量：13/13＝100％磷酸c-jun免疫組織化學(xué)分析：組織病理學(xué)評分由來自quintiles的2位獨立的病理學(xué)家使用0-4分的評分量表對磷酸c-jun免疫組織化學(xué)(ihc)圖像進行評分。表皮c-jun陽性核的百分比評分如下：0＝0％至19％1＝20％至39％2＝40％至59％3＝60％至79％4＝80％至100％。治療的個別中值組織病理學(xué)評分呈現(xiàn)于圖107中，并且相對于基線的絕對變化呈現(xiàn)于圖108中。治療對中值組織病理學(xué)評分相對于基線的變化無顯著影響。在全部三個治療組中，評分降低(18)實質(zhì)上多于增加(14)，并且顯示無變化或顯示評分增加以劑量依賴性方式減小的個體的百分比如下：在60mg劑量組中，8/15＝53％；在160mg劑量組中，10/14＝71％；及在400mg劑量組中，11/14＝79％。藥物動力學(xué)和藥效學(xué)概述及結(jié)論藥物動力學(xué)概述及結(jié)論在健康受試者中，在空腹或進食條件下口服施用單劑200mg以及口服多劑60mg、160mg及400mgqd化合物1之后，化合物1的pk得到充分表征。當(dāng)劑量從60mg增加至400mg時，在口服多次劑量后，化合物1的全身暴露(auct及c最大)看來以超過劑量比例的方式增加?；衔?在口服單劑200mg后被迅速吸收并且緩慢從血漿消除，并且終末消除t1/2是約20小時。在空腹條件下，施用200mg片劑產(chǎn)生與施用2×100mg膠囊相當(dāng)?shù)腶uct和auc∞，但c最大低于膠囊配制物(約17％)。在健康受試者中，食物對口服單粒200mg化合物1片劑的pk無影響。化合物1的血漿濃度與全血濃度充分相關(guān)。藥效學(xué)概述及結(jié)論化合物1以劑量依賴性方式抑制皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun表達。在400mg的最高化合物1測試劑量下，uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun減少是29.5％，在160mg中等劑量下，該減少是約7.5％，而在60mg最低劑量下無變化(通過積分光學(xué)密度的自動定量圖像分析測量)。使用組織病理學(xué)家評分系統(tǒng)，化合物1相關(guān)的對皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun表達的抑制作用未達到顯著程度。這可能是由該測定法的局限所致，該測定法利用了經(jīng)過訓(xùn)練的個體對染色的表皮角質(zhì)細胞核的強度和數(shù)量的主觀評分(0-4分量表)。安全性概述及結(jié)論總的說來，28位受試者中有11位(39.3％)報告17例teae。沒有受試者經(jīng)歷sae或嚴(yán)重teae。大多數(shù)teae的嚴(yán)重程度是輕度。一位受試者由于病毒感染teae而中止研究，據(jù)研究人員判斷，該teae懷疑與化合物1無關(guān)?？偟恼f來，在本研究中，28位受試者中有11位(39.3％)報告17例teae。本研究中最常見的teae實質(zhì)上是胃腸道不適并且包括惡心(在4位受試者中觀察到)及腹瀉(在2位受試者中觀察到)，據(jù)研究人員判斷，這些懷疑與化合物1有關(guān)。臨床實驗室評價、生命體征測量或ecg未觀察到臨床上顯著的變化或發(fā)現(xiàn)。總的說來，由于先前在化合物1sad/mad研究中已經(jīng)報告惡心和腹瀉并且可利用標(biāo)準(zhǔn)護理管理，故在本研究期間，無明顯臨床安全發(fā)現(xiàn)。當(dāng)在健康男性受試者中以60mg、160mg及400mgaicqd施用6天時，多劑化合物1是安全的并且良好耐受的。在進食和空腹?fàn)顟B(tài)下單劑200mg配制片劑以及在空腹?fàn)顟B(tài)下aic對于健康受試者是安全并且良好耐受的。討論及總體結(jié)論討論本研究的主要目標(biāo)是：評價在uv照射人類皮膚后口服多劑化合物1對jnk活性的影響；評價在食物存在下配制的化合物1片劑的pk；及評價在單次劑量后，配制的化合物1片劑相對于aic配制物的相對生物利用率。次要目標(biāo)是評價當(dāng)與食物一起施用時口服單劑和多劑化合物1和配制的化合物1片劑的安全性和耐受性。在第1部分中，化合物1以口服多劑60mg、160mg及400mgqd施用6天以測定化合物1的穩(wěn)態(tài)暴露。當(dāng)劑量從60mg增加至400mg時，在多次劑量后，化合物1的穩(wěn)態(tài)暴露(auct及c最大)看來以超過劑量比例的方式增加?；谧儺愊禂?shù)，pk參數(shù)的受試者間可變性一般在中等范圍內(nèi)。在第2部分中，在空腹和進食條件下以口服單劑200mg膠囊或200mg片劑來施用化合物1以確定該200mg片劑是否達到與該200mg膠囊相當(dāng)?shù)谋┞端揭约笆澄锸欠裼绊懟衔?的pk?；衔?的pk是以迅速吸收以及對于所有劑量中值t最大大致介于給藥后1.95小時與3小時之間為特征。在達到c最大后，血漿中的化合物1開始以二階指數(shù)方式下降。估計化合物1的平均終末消除半衰期是約20小時。在空腹條件下，施用單粒200mg片劑產(chǎn)生與施用2×100mg膠囊相當(dāng)?shù)腶uct和auc∞，但c最大低于膠囊配制物(約17％)。在給與任一配制物后，t最大是類似的。結(jié)果證實，200mg片劑在暴露范圍方面是相當(dāng)?shù)?，但峰值暴露有約17％降低；預(yù)期此峰值暴露降低是因為食物通常將時間擴展至t最大。在空腹或進食條件下以口服單劑200mg片劑施用的化合物1在進食狀態(tài)下的auct和auc∞與空腹?fàn)顟B(tài)下相當(dāng)，而在進食狀態(tài)下c最大略高于空腹?fàn)顟B(tài)(高約6％)。相較于空腹條件，在進食條件下施用單一200mg化合物1片劑之后，化合物1的中值t最大延遲0.87小時。由于c最大的差較小并且auc暴露無變化，故認(rèn)為食物不會明顯影響化合物1的pk。如通過磷酸c-junihc光學(xué)密度的定量圖像分析所測量，化合物1以劑量依賴性方式抑制皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun。光學(xué)密度評分相對于基線降低的受試者的百分比從60mg劑量組中的29％增加至160mg劑量組中的85％以及400mg劑量組中的100％。如以光學(xué)密度評分相對于基線的變化百分比測量，化合物1在400mg劑量下使皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun顯著減少29.5％，并且在160mg劑量下存在7.5％的不顯著的減少。當(dāng)以口服多劑60mg、160mg或400mgaicqd向健康受試者施用6天時，化合物1是安全并且良好耐受的。當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下以aic或配制的片劑并且在進食狀態(tài)下以配制的片劑向健康受試者施用時，口服單劑200mg化合物1是安全并且良好耐受的。沒有受試者經(jīng)歷sae或嚴(yán)重teae。大多數(shù)teae的嚴(yán)重程度是輕度。一位受試者由于病毒感染teae而中止研究，據(jù)研究人員判斷，該teae懷疑與化合物1無關(guān)?？偟恼f來，在本研究中，28位受試者中有11位(39.3％)報告17例teae。本研究中最常見的teae實質(zhì)上是胃腸道不適并且包括惡心(在4位受試者中觀察到)及腹瀉(在2位受試者中觀察到)，據(jù)研究人員判斷，這些懷疑與化合物1有關(guān)。臨床實驗室評價、生命體征測量或ecg未觀察到臨床上顯著的變化或發(fā)現(xiàn)。結(jié)論藥物動力學(xué)結(jié)論當(dāng)劑量從60mg增加至400mg時，在口服多次劑量后，化合物1的全身暴露(auct及c最大)看來以超過劑量比例的方式增加。在空腹?fàn)顟B(tài)下，施用200mg片劑產(chǎn)生與施用200mg膠囊相當(dāng)?shù)腶uct和auc∞，不過觀察到較低c最大(低約17％)。在健康受試者中，食物對口服單粒200mg化合物1片劑的pk無影響?；衔?的血漿濃度與化合物1全血濃度充分相關(guān)。藥效學(xué)結(jié)論化合物1以劑量依賴性方式抑制皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun表達。在400mg的最高化合物1測試劑量下，uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun減少是29.5％，在160mg中等劑量下，該減少是約7.5％，而在60mg最低劑量下無變化(通過積分光學(xué)密度的自動定量圖像分析測量)。使用組織病理學(xué)家評分系統(tǒng)，化合物1相關(guān)的對皮膚中uvb誘導(dǎo)的磷酸c-jun表達的抑制作用未達到顯著程度。這可能是由該測定法的局限所致，該測定法利用了經(jīng)過訓(xùn)練的個體對染色的表皮角質(zhì)細胞核的強度和數(shù)量的主觀評分(0-4分量表)。安全性結(jié)論當(dāng)以口服多劑60mg、160mg或400mgaicqd施用6天時，化合物1對于健康男性受試者是安全并且良好耐受的。當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下以aic或配制的片劑并且在進食狀態(tài)下以配制的片劑施用時，口服單劑200mg化合物1對于健康受試者是安全并且良好耐受的。6.9.用于評估患有肺纖維化的受試者中施用12周多劑化合物1的安全性、耐受性、藥物動力學(xué)及藥效學(xué)的1b期、多中心、開放標(biāo)記、交錯劑量研究主要目標(biāo)：評價在患有肺纖維化的受試者中化合物1的安全性和耐受性。次要目標(biāo)：評價來自患有肺纖維化的受試者的血漿樣品中化合物1的藥物動力學(xué)(pk)特征。研究設(shè)計這是一項開放標(biāo)記、交錯劑量-遞增的分組擴充研究，本研究將在美國(usa)和澳大利亞多個研究場所招收受試者。本研究將由兩個治療組構(gòu)成：-連續(xù)12周，每天一次(qd)口服施用低劑量(100mg)化合物1。-連續(xù)12周，每天一次(qd)口服施用高劑量(200mg)化合物1。高劑量化合物1組將在至少三位受試者完成最少2周的低劑量化合物1之后開始，并且低劑量治療組被確定不滿足研究劑量遞增停止標(biāo)準(zhǔn)。每一受試者將參與篩選期(治療前4周)、12周治療期及4周隨訪。受試者將進行資格篩選。在篩選時滿足所有納入標(biāo)準(zhǔn)及不滿足排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者將在第1天回到研究場所進行評估并根據(jù)招收受試者的劑量水平，開始施用qd劑量的化合物1。最初將招收三位受試者接受低劑量化合物1，100mgqd，并在整個2周治療中評價所有預(yù)定的評估。在全部三位受試者都完成了第2周訪視時，將決定繼續(xù)在高劑量水平(200mgqd)下進行研究。如果滿足遞增至高劑量的標(biāo)準(zhǔn)，則低劑量(100mgqd)受試者將保持低劑量并且將再招收三位受試者進行高劑量水平(200mgqd)研究。如果不滿足遞增至高劑量的標(biāo)準(zhǔn)，則將利用預(yù)先定義的劑量遞增決定樹確定隨后的治療組。如果施用低劑量(100mgqd)的三位受試者中有一位經(jīng)歷了滿足個別受試者劑量停止標(biāo)準(zhǔn)的事件，則將在低劑量組中另招收三位受試者。如果三位受試者中有兩位或更多位滿足個別受試者劑量停止標(biāo)準(zhǔn)，則將不會進行劑量遞增。所有受試者(低劑量和高劑量)將繼續(xù)接受化合物1，總計12周，除非個別受試者經(jīng)歷滿足個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn)中任一項的事件。此外，對于在高劑量水平(200mgqd)下滿足個別受試者劑量降低標(biāo)準(zhǔn)中任一項的任一個別受試者，可以將化合物1的劑量降低至低劑量水平(100mgqd)。如果高劑量組中有兩位或更多位受試者經(jīng)歷了滿足個體停止標(biāo)準(zhǔn)的事件，則可以在另外三位受試者中重復(fù)200mgqd劑量組，或招收另外三位受試者進行高劑量水平研究，或者可以停止研究。研究訪視將在篩選時、第1天及第1周、第2周、第3周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周及第16周進行。在指定時間點將收集血液和尿液樣品進行臨床安全性實驗室評估、pk評估及pd分析。在整個研究中，將監(jiān)測安全性。如果受試者中止研究，則將進行提早終止訪視。研究群體。研究群體將由約九至18位至少18歲的患有肺纖維化的成年男性或女性受試者組成。確切地說，受試者將患有基于計算機斷層攝影的有記錄的尋常性間質(zhì)性肺炎(uip)類型或非特異性間質(zhì)性肺炎(nsip)類型，或基于外科肺活檢的有記錄的nsip類型或有記錄的uip類型。原發(fā)疾病可以包括但不限于，結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(ipf)、環(huán)境或化學(xué)品相關(guān)肺纖維化，或hermansky-pudlak綜合征。研究持續(xù)時間：每位受試者的研究持續(xù)時間將長達20周并且包括4周的篩選期、12周的治療期及4周的隨訪。預(yù)期研究的總持續(xù)時間，即從第一位受試者第一次訪視到最后一位受試者最后一次訪視是約12個月。研究結(jié)束。研究結(jié)束定義為最后一位受試者完成研究的最后一次訪視的日期，或從最后一位受試者收到主要、次要和/或探索性分析所需的最后一個數(shù)據(jù)點的日期，由試驗方案或統(tǒng)計分析計劃預(yù)先確定，以較晚的日期為準(zhǔn)。研究治療。研究治療組包括：-連續(xù)12周，qd口服施用低劑量(100mg)化合物1。-連續(xù)12周，qd口服施用高劑量(200mg)化合物1。高劑量化合物1組將在至少三位受試者完成最少2周的低劑量化合物1之后開始，并且低劑量治療組被確定不滿足研究劑量遞增停止標(biāo)準(zhǔn)。個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn).如果出現(xiàn)以下個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn)中的任一項，則應(yīng)停止化合物1給藥：-導(dǎo)致電解質(zhì)(鈉、氯離子、鉀和/或肌酸酐)異常和/或需要靜脈內(nèi)水合作用的惡心、嘔吐或腹瀉。-由研究人員確定的腸套疊、腸梗阻或中度/重度胃腸出血。-研究人員認(rèn)為與化合物1有關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件(sae)。-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)>8×正常值上限(uln)。-alt或ast>5×uln，持續(xù)超過2周。-alt或ast>3×uln并且總膽紅素>2×uln。-alt或ast>3×uln并且出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或觸痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜曙紅細胞過多(>5％)。-被認(rèn)為會對受試者造成不可接受的風(fēng)險的任何其它事件。由于氨基轉(zhuǎn)移酶ast或alt或者膽紅素升高而滿足個別受試者劑量停止標(biāo)準(zhǔn)的受試者不應(yīng)再激發(fā)。針對除ast、alt或膽紅素升高外的任何事件的再激發(fā)可以由研究人員的判斷而進行。應(yīng)與滿足個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn)之前施用的劑量相同的劑量再激發(fā)受試者。不過，如果研究人員和發(fā)起人選擇符合受試者的最大利益，則高劑量組中的受試者可以將劑量降低至100mg。經(jīng)歷滿足個別受試者劑量停止標(biāo)準(zhǔn)并且被研究人員認(rèn)為與化合物1施用有關(guān)的事件的任何受試者將在劑量遞增決定期間說明原因，即使該受試者未完成總計2周的給藥。個別受試者劑量降低標(biāo)準(zhǔn)。個別受試者劑量降低標(biāo)準(zhǔn)僅適用于接受高劑量化合物1的受試者。由于接受低劑量化合物1的受試者不存在劑量降低，故應(yīng)密切監(jiān)測滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的低劑量受試者，當(dāng)并且如果事件惡化至滿足個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn)的程度，則在以100mgqd再激發(fā)之前考慮劑量中斷(根據(jù)研究人員的判斷)、考慮劑量中止或中止研究。如果在200mgqd劑量下，受試者經(jīng)歷滿足個別受試者劑量降低標(biāo)準(zhǔn)的事件，則在該受試者從事件恢復(fù)之后，可以將劑量降低至100mgqd。如果出現(xiàn)以下個別受試者劑量降低標(biāo)準(zhǔn)中的任一項，則應(yīng)降低受試者劑量：-通過重復(fù)分析確定alt或ast>3×uln以及不滿足個別受試者停止標(biāo)準(zhǔn)以及不具有嚴(yán)重肝毒性的征象。研究人員也應(yīng)考慮中止混雜的醫(yī)療產(chǎn)品并密切監(jiān)測受試者。-經(jīng)歷中度或重度胃腸不良事件(ae)，如腹部不適、惡心或嘔吐的任何受試者可以根據(jù)研究人員的判斷進行對癥治療(昂丹司瓊(ondansetron)、次水楊酸鉍、5-ht3等)。如果在5天后，該事件未得到改善，則將保持劑量直到該事件改善，此時將以較低劑量重新施用化合物1。-研究人員認(rèn)為與化合物1相關(guān)并且研究人員認(rèn)為通過降低劑量可改善的任何其它狀況。研究人員應(yīng)及時向celgene通報此類劑量降低情況。研究劑量遞增停止標(biāo)準(zhǔn)。在至少三位受試者完成最少2周的低劑量化合物1之后，將評價有關(guān)停止從100mg低劑量治療組遞增至200mgqd高劑量組的標(biāo)準(zhǔn)。如果滿足預(yù)先確定的劑量遞增標(biāo)準(zhǔn)，則將僅招收高劑量(200mgqd)化合物1組。在每次劑量遞增之前復(fù)核的安全性參數(shù)將包括相關(guān)ae的復(fù)核、體檢發(fā)現(xiàn)、生命體征、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、臨床實驗室安全檢驗及同時施用的藥物/程序。有關(guān)藥物動力學(xué)評估的綜述。藥物動力學(xué)終點-稀少地收集的化合物1血漿樣品的濃度-稀少地收集的化合物1干血點樣品的濃度適于以下(但不限于)參數(shù)的基于群體的pk方法：-表觀清除率。-表觀中央分布體積。-一級吸收速率。-在群體pk分析中可以研究作為共變量的疾病。適當(dāng)時，也可以基于群體pk模型測定衍生的pk參數(shù)，如藥物的最大血漿濃度及血漿濃度-時間曲線下面積。有關(guān)藥效學(xué)評估的綜述。抽血檢測pd生物標(biāo)記物可以包括但不限于：-基質(zhì)金屬蛋白酶-7-肌腱蛋白c有關(guān)功效評估的綜述。探索性功效評估包括：-肺功能測試，這些測試在最低程度上包括用力肺活量、1秒內(nèi)用力呼氣體積及肺彌散量。-由脈搏血氧定量法測定的氧飽和度。有關(guān)安全性評估的綜述。在整個研究中，將監(jiān)測安全性?；衔?的安全性將基于以下評估進行評價：-全面體檢。-臨床實驗室評估(化學(xué)、血液學(xué)、利用顯微鏡檢查的尿液分析)。-尿液妊娠測試。-mir-122水平。關(guān)于mir-122水平的提示反映評估將針對肝毒性或肝功能測試異常(ast或alt>2.5×uln)的臨床征象或根據(jù)研究人員的判斷進行。-血清學(xué)(乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗體及人類免疫缺陷病毒)-肝超聲。-inr。-生命體征，包括心率、血壓、呼吸速率及體溫。-12導(dǎo)聯(lián)心電圖。-不良事件。在從簽署知情同意書直到最后一劑化合物1之后28天的整個研究中，將監(jiān)測并記錄所有ae。在之后任何事件告知研究人員懷疑與化合物1施用有關(guān)的任何sae也必須報告。-評述并記錄從受試者簽署知情同意書直到研究結(jié)束時同時施用的藥物和程序。提示反映評估將針對肝毒性或肝功能測試異常(ast或alt>2.5×uln)的臨床征象或根據(jù)研究人員的判斷進行。肝毒性的反映評估包括重復(fù)臨床實驗室評估、mir-122、肝超聲、針對乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗體及人類免疫缺陷病毒的血清學(xué)檢驗，及國際歸一化比率。額外評價應(yīng)基于受試者的征象和癥狀，根據(jù)研究人員的判斷進行。研究人員也應(yīng)考慮中止混雜的醫(yī)療產(chǎn)品并密切監(jiān)測受試者。安全性評述會議將發(fā)生于：-在第一位受試者給藥后每4周。-三位受試者完成初始2周的低劑量化合物1治療之后。-如由研究人員所確定，在任何受試者中觀察到顯著毒性的情況下。納入標(biāo)準(zhǔn)。潛在受試者必須滿足所有以下招收入本研究中的標(biāo)準(zhǔn)：1.受試者≥18歲；2.由以下至少一項證明的有記錄的纖維化肺病的臨床診斷：a.基于計算機斷層攝影(ct掃描)的尋常性間質(zhì)性肺病(uip)類型；或b.基于ct掃描的非特異性間質(zhì)性肺炎(nsip)類型；或c.基于外科肺活檢的有記錄的纖維化nsip；或d.基于外科肺活檢的有記錄的uip類型。纖維化肺病的潛在病因可能是任何原因，包括但不限于以下任一種：結(jié)締組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(ipf)、環(huán)境或化學(xué)品相關(guān)肺纖維化、其它形式的間質(zhì)性肺纖維化、hermansky-pudlak綜合征；3.在進行任何研究相關(guān)程序之前，須了解且自愿簽署書面icf；4.應(yīng)能夠與研究人員溝通，了解并遵守研究的要求，并且同意遵照限制和檢查時間安排；5.ast或血清谷氨酸-草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶在正常界限內(nèi)；6.alt或血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶在正常界限內(nèi)；7.總膽紅素和inr在正常界限內(nèi)；8.研究人員確定無臨床上顯著的實驗室檢驗結(jié)果；9.在施用化合物1時及在最后一劑研究藥物之后至少28天內(nèi)，男性受試者同意在與有妊娠可能的婦女(fcbp)進行性活動時使用不是由天然(動物)膜制成的屏障式避孕工具(例如，乳膠或聚氨酯避孕套是可接受的)。fcbp是未經(jīng)歷子宮切除術(shù)或雙側(cè)輸卵管切除術(shù)或在至少連續(xù)24個月內(nèi)未自然絕經(jīng)(即，在前述連續(xù)24個月內(nèi)的任何時間有月經(jīng))的性成熟的婦女；10.所有fcbp應(yīng)在篩選時和第1天具有陰性妊娠測試結(jié)果。在施用化合物1時以及在服用最后一劑化合物1之后至少28天內(nèi)，進行可能懷孕的活動的任何fcbp應(yīng)同時使用兩種形式的避孕工具：一種高度有效的形式(即，激素、子宮內(nèi)裝置、輸卵管結(jié)扎、切除輸精管的伴侶)及一種額外形式(乳膠避孕套或不是由天然[動物]膜制成的任何非乳膠避孕套[例如聚氨酯]、隔膜、海綿)。如果無法使用一種高度有效的避孕形式，則應(yīng)使用兩種屏障式避孕工具，即乳膠避孕套或不是由天然[動物]膜制成的任何非乳膠避孕套[例如聚氨酯]，以及以下任一種：含殺精子劑的海綿或含殺精子劑的隔膜；11.絕經(jīng)后的女性受試者(定義為在篩選前24個月沒有月經(jīng)，并且在篩選時雌二醇水平<30pg/ml及fsh水平>40iu/l)。排除標(biāo)準(zhǔn)。如果出現(xiàn)以下任一情形，則潛在受試者將排除在招收外：1.在施用第一劑化合物1之前30天內(nèi)，或研究藥物的五個半衰期內(nèi)(如果已知的話)暴露于研究藥物(新化學(xué)實體)(以時間較長者為準(zhǔn))；2.作為臨床醫(yī)務(wù)人員或研究場所工作人員的家族成員的一員的受試者；3.篩選時fvc<40％預(yù)測值；4.篩選時dlco<20％預(yù)測值；5.從簽署icf起的一年內(nèi)除肺纖維化外可能導(dǎo)致受試者死亡或增加死亡風(fēng)險的任何病狀；6.已知當(dāng)前需要治療的肺動脈高壓的臨床診斷；7.如由研究人員確定的患有囊性纖維化、活動性曲霉菌病、活動性結(jié)核病或除肺纖維化外的其它嚴(yán)重并發(fā)呼吸病癥的受試者?；加蟹磻?yīng)性氣道疾病、慢性阻塞性肺病及哮喘的受試者可以包括在內(nèi)，只要根據(jù)研究人員的觀點，纖維化是導(dǎo)致受試者呼吸病癥的主要因素；8.在給藥4周內(nèi)使用任何細胞毒性劑。9.當(dāng)前施用針對肺纖維化的任何靶向療法并且在第一次研究給藥之前沒有穩(wěn)定給藥≥6周持續(xù)時間(如果在研究期間計劃增加劑量，則應(yīng)排除潛在受試者)；10.在第一劑之前30天內(nèi)使用(吡非尼酮(pirfenidone))或(尼達尼布(nintedanib))；11.當(dāng)前施用他汀類藥物(hmg-coa還原酶抑制劑)并且在第一次研究給藥之前沒有穩(wěn)定給藥≥6周持續(xù)時間(如果在研究期間計劃增加劑量，則應(yīng)排除潛在受試者)；12.服用作為轉(zhuǎn)運體p-gp、bcrp、oat3、oatp1b1、oatp1b3及oct2的底物并且具有較窄治療指數(shù)的藥物(例如p-gp底物地高辛)；13.在第一次研究給藥的2周內(nèi)每天使用劑量>3克的對乙酰氨基酚(撲熱息痛(paracetamol))；14.在第一次研究給藥的2周內(nèi)每天使用劑量>2克的煙酸；15.阻止受試者參與研究的任何顯著醫(yī)學(xué)病狀、實驗室異?；蚓窦膊?；16.復(fù)發(fā)細菌感染史(在過去2年內(nèi)至少三次導(dǎo)致住院和/或需要靜脈內(nèi)抗生素治療的嚴(yán)重感染)；17.hiv、hbv或hcv史。針對hcv進行治療并在最后一次hcv治療后6個月仍具有病毒反應(yīng)的受試者可以包括在內(nèi)；18.在簽署icf之前的5年內(nèi)有活動性惡性疾病史，不包括非黑色素瘤皮膚癌。6.10.鹽篩選6.10.1.鹽的固態(tài)表征化合物1游離堿和鹽的物理化學(xué)特性概述于物理化學(xué)特性評估中，包括結(jié)晶度、熔點、于水和模擬胃液(sgf，不含胃蛋白酶)中的溶解度、吸濕性、在應(yīng)力條件下固態(tài)的加速物理和化學(xué)穩(wěn)定性?；衔?游離堿和鹽的物理化學(xué)特性概述于表38中。在所評價的鹽和游離堿中，磷酸鹽顯示出較佳的物理化學(xué)特性。詳情呈現(xiàn)于以下各節(jié)中。1hnmr：將一部分樣品溶解于二甲亞砜(dmso-d6)(含有tms)中并使用nmr波譜儀，利用32或64次掃描進行測試。元素分析：關(guān)于鹽的元素分析是由intertekpharmaceuticalservices/qti進行。拉曼：將一部分樣品放入rigaku零背景xrpd樣品夾持器上并使用raman以反射模式進行分析。條件指示如下：暴露時間：2秒；累積：2；放大倍數(shù)：10倍；及激光功率：300mw。xrpd：將一部分樣品放入rigaku零背景xrpd夾持器上并使用xrpd，在40kv和44ma下，從3-40度2θ角以5度/分鐘的速度進行分析。同時tga/dsc：將一部分樣品裝載至鋁制(al)坩堝中并使用tga/dsc系統(tǒng)，以10℃/min加熱速率進行測試?？誥l盤用作空白。dsc：稱取一部分樣品放入al樣品盤中，用帶針孔的al蓋壓蓋并使用dscq1000系統(tǒng)，以10℃/min加熱速率進行測試。帶蓋的空al盤用作參照物。tga：將一部分樣品裝載至al樣品盤中并使用tgaq500系統(tǒng)，以10℃/min加熱速率進行測試。dvs：將一部分樣品裝載至石英樣品夾持器中并使用dvs-advantage系統(tǒng)，以兩個連續(xù)吸附/解吸循環(huán)進行測試。設(shè)置描述如下：溶劑：水；溫度：25℃；吸附/解吸循環(huán)1：50％至95％至0％rh；吸附/解吸循環(huán)2：0％至95％至0％rh；步長：10％rh；及dm/dt(％/min)：15min中0.001，其中最短10min并且最長180min。plm：將一部分樣品放入透明玻璃載片上，用硅油分散并在顯微鏡下以10倍物鏡和透射光檢查。于水和sgf中的溶解度：稱取一部分樣品放入2ml透明hplc小瓶中。在添加1ml水后，封蓋小瓶并在環(huán)境溫度下，在回旋振蕩器上以300rpm振蕩24小時。從振蕩器中取出樣品，并使用經(jīng)過校準(zhǔn)的ph計測量ph值。接著，使用0.2μm帶nylon膜的離心管過濾器以14000rpm過濾一部分樣品，保持5分鐘。使用hplc/uv，在適當(dāng)稀釋情況下分析濾液。過濾的固體殘余物使用xrpd進行分析。對于在sgf中的溶解度，以與上文提到的程序相同的程序制備并測定樣品。6.10.2.鹽的概述施用13種酸性平衡離子和多種溶劑對化合物1進行鹽篩選。所得結(jié)晶鹽是鹽酸鹽(hcl)、硫酸鹽(h2so4)、磷酸鹽(h3po4)、l-酒石酸鹽、l-蘋果酸鹽、l-乳酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯硫酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲烷硫酸鹽(甲磺酸鹽)、苯硫酸鹽及反丁烯二酸鹽。當(dāng)使用檸檬酸作為平衡離子時，獲得非晶形鹽。對于大多數(shù)結(jié)晶鹽觀察到多種形式或多晶型物。鹽篩選的結(jié)果概述于表37中。表37有關(guān)化合物1的鹽篩選結(jié)果的概述.注意：檸檬酸鹽是非晶形的。初始再結(jié)晶溶劑：a＝acn，b＝etoh，c＝etoac，d＝丙酮。游離堿：形式a(初始物質(zhì))、形式d(meoh溶劑化物)。游離堿形式a、形式b、形式c及形式g先前在2014年1月30日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/933,636和2014年7月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?2/025,161中有描述。meoac＝乙酸甲酯，etoac＝乙酸乙酯，acn＝乙腈，etoh＝乙醇，meoh＝甲醇，meno2＝硝基甲烷，ipa＝異丙醇，psoh＝對甲苯磺酸，msoh＝甲烷磺酸獲得的其它結(jié)晶鹽：苯磺酸鹽和反丁烯二酸鹽。物理化學(xué)特性評估包括結(jié)晶度、熔點、于水和模擬胃液(sgf，不含胃蛋白酶)中的溶解度、吸濕性、在應(yīng)力條件下固態(tài)的加速物理和化學(xué)穩(wěn)定性。化合物1游離堿和鹽的物理化學(xué)特性概述于表38中。在所評價的鹽和游離堿中，磷酸鹽顯示出較佳的物理化學(xué)特性。表38化合物1游離堿和鹽的物理化學(xué)特性的概述6.10.3.制備鹽除l-天冬氨酸外，所有酸都使用0.12mol/l濃度。hcl、h2so4、h3po4、l-乳酸、甲烷磺酸及苯磺酸是在acn中制備，l-酒石酸、l-蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及反丁烯二酸是在meoh中制備。l-天冬氨酸(0.03mol/l)是在水中制備。將604.8mg化合物1(游離堿)溶解于50ml甲醇/二氯甲烷(meoh/dcm，1/1v/v預(yù)先混合)中，在超聲波處理5分鐘后，得到濃度是12.1mg/ml的澄清溶液。這被用于除苯磺酸鹽和反丁烯二酸鹽樣品外的鹽制備?；?:1.05的游離堿與酸化學(xué)計量比，制備鹽樣品。在2ml或4ml透明玻璃小瓶中，將1.04ml游離堿溶液(即，0.039mmol游離堿)的等分試樣與0.342ml酸(即，0.041mmol酸)混合，得到一份鹽樣品。以相同程序制備每種酸的四份鹽樣品。對于苯磺酸鹽和反丁烯二酸鹽樣品，將33.3mg化合物1(游離堿)溶解于2ml的meoh/二氯甲烷中以產(chǎn)生16.7mg/ml溶液。將1ml游離堿溶液與0.453ml酸混合以獲得鹽樣品，產(chǎn)生每種酸僅一份樣品。鹽樣品的制備包括以下步驟：1)覆蓋(對于2ml小瓶)或封蓋(對于4ml小瓶)含有化合物1溶液的樣品小瓶并在環(huán)境溫度下，在回旋振蕩器上以150rpm振蕩2小時；2)移開覆蓋物或蓋子；3)在通風(fēng)櫥中，在氮氣吹掃下蒸發(fā)樣品小瓶中的溶劑；4)基于一份樣品用一種溶劑的方式，對應(yīng)于每個酸性平衡離子，分別將acn、etoh、etoac或丙酮添加至4個樣品小瓶中；5)添加酸性平衡離子；6)覆蓋或封蓋并在環(huán)境溫度下以200rpm振蕩樣品小瓶24小時；7)移開覆蓋物和蓋子；8)在通風(fēng)櫥中，在氮氣吹掃下蒸發(fā)樣品小瓶中的溶劑；9)如果在干燥后未目測觀察到粉末狀固體，則再添加溶劑以嘗試產(chǎn)生粉末狀固體；10)如果在干燥期間，目測觀察到粉末狀固體，則使用0.45μm帶nylon膜的離心管過濾器以14000rpm過濾樣品5分鐘；11)收集固體并在連接至室內(nèi)真空的密閉室中干燥2小時；及12)在結(jié)束時收集固體。使用raman、xrpd、質(zhì)子nmr(1hnmr)、tga/dsc和/或plm對固體進行分析。6.10.4.元素分析元素分析結(jié)果呈現(xiàn)于表39中。這些結(jié)果與測試元素的理論值一致。表39化合物1鹽的元素分析結(jié)果注意：l-酒石酸鹽的理論計算是基于半酒石酸鹽二水合物。6.10.5.鹽篩選結(jié)果如表37中所示，獲得以下酸的結(jié)晶鹽：hcl、h2so4、h3po4、l-酒石酸、l-乳酸、l-蘋果酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及甲烷磺酸。獲得檸檬酸的非晶形鹽?；趚rpd和raman數(shù)據(jù)，觀察到除h3po4鹽和l-酒石酸鹽外的鹽的多種形式。1hnmr和同時tga/dsc指示一些形式含有水或有機溶劑。6.10.5.1.化合物1的hcl鹽制備總計7種不同的hcl鹽形式。概括起來，制備七種形式的hcl鹽如下：hcl鹽形式1：經(jīng)由在acn中結(jié)晶，或懸浮于sgf中，或暴露于水分而獲得的水合物；hcl鹽形式2：含有水，經(jīng)由在etoh/ipa或ipa中結(jié)晶而獲得，當(dāng)暴露于水分(轉(zhuǎn)化成形式1)或懸浮于水中(轉(zhuǎn)化成形式7)時轉(zhuǎn)化成水合物；hcl鹽形式3：經(jīng)由在etoac中結(jié)晶而獲得；hcl鹽形式4：經(jīng)由在丙酮中結(jié)晶而獲得；hcl鹽形式5：經(jīng)由加熱形式2至180℃而獲得，當(dāng)暴露于水分時轉(zhuǎn)化成水合物形式1；hcl鹽形式6：脫水的水合物，經(jīng)由加熱形式2至220℃而獲得，當(dāng)暴露于水分時轉(zhuǎn)化成水合物形式1；及hcl鹽形式7：水合物，經(jīng)由在環(huán)境溫度下將形式1懸浮于水中而獲得。化合物1的hcl鹽形式1-4的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖6和圖7中。hcl鹽形式1具有圖75中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表40中。表40.hcl鹽形式1的x射線衍射峰hcl鹽形式2具有圖76中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表41中。表41.hcl鹽形式2的x射線衍射峰hcl鹽形式3具有圖77中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式3的x射線衍射峰清單提供于下表42中。表42.hcl鹽形式3的x射線衍射峰hcl鹽形式4具有圖78中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式4的x射線衍射峰清單提供于下表43中。表43.hcl鹽形式4的x射線衍射峰hcl鹽形式5具有圖79中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式5的x射線衍射峰清單提供于下表44中。表44.hcl鹽形式5的x射線衍射峰hcl鹽形式6具有圖80中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式6的x射線衍射峰清單提供于下表45中。表45.hcl鹽形式6的x射線衍射峰hcl鹽形式7具有圖81中所示的結(jié)晶xrpd圖。hcl鹽形式7的x射線衍射峰清單提供于下表46中。表46.hcl鹽形式7的x射線衍射峰在hcl形式2的tga/dsc熱譜圖(圖34)中，當(dāng)加熱至119.9℃時在tga上的2.82％重量損失歸于材料中的水含量。dsc熱譜圖中在163.0℃處之較小吸熱峰可能是固-固相變，隨后在約220℃熔融和分解。hcl鹽形式2的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖41中。經(jīng)展示，當(dāng)前的hcl鹽(形式2)具有吸濕性，并且在吸收水之后可能形成單水合物。根據(jù)循環(huán)2吸附等溫線，在40％rh下，吸水量是4.89％。這接近hcl鹽單水合物的含水量理論值(4.79％)?？雌饋碓撍衔锊痪哂形鼭裥裕?dāng)rh低于20％時，即使在25℃下，水也迅速脫離。如圖42中所示，dvs后樣品的xrpd圖不同于初始材料的xrpd圖?；衔?hcl鹽在應(yīng)力條件下的xrpd圖呈現(xiàn)于圖55中。相較于初始材料的xrpd圖，在80℃儲存2周的hcl鹽形式2的xrpd圖保持不變，但在80℃/75％rh下儲存的hcl鹽的xrpd圖不同。結(jié)果表明，當(dāng)前的hcl鹽在80℃干燥條件下是物理穩(wěn)定的，但在潮濕條件下不穩(wěn)定。hcl鹽形式2在dsc中以10℃/min加熱至180℃。當(dāng)樣品盤在35-45℃之間卸料時，在dsc操作結(jié)束時，立即針對固體殘余物執(zhí)行raman和xrpd。之后，在40℃/75％rh下儲存固體殘余物6天并使用xrpd測試。hcl鹽形式2在dsc中以10℃/min加熱至220℃。當(dāng)樣品盤在35-45℃之間卸料時，在dsc操作結(jié)束時，立即針對固體殘余物執(zhí)行raman和xrpd。之后，在40℃/75％rh下儲存固體殘余物64小時并使用xrpd測試。如圖56中的raman和圖57中的xrpd所指示，當(dāng)hcl鹽形式2分別加熱至180℃和220℃時，獲得兩種新的hcl鹽形式。對于加熱至180℃的材料稱為形式5并且對于加熱至220℃的材料稱為形式6。在40℃/75％rh下儲存后，這兩種形式顯示與在相同條件下儲存2周的未加熱的hcl鹽(初始材料)相同的xrpd圖。這證實，形式5和形式6當(dāng)在40℃暴露于水分時往往會變?yōu)樗衔?。tga/dsc(圖58)證實，在40℃/75％rh下儲存的hcl鹽樣品的物理穩(wěn)定性測試是水合物。如圖57中的xrpd所指示，該水合物不同于從hcl鹽于水中的溶解度測試所獲得的固體殘余物(暫時指定為形式7)。另外，通過將hcl鹽(形式2)加熱至220℃，冷卻回25℃，然后加熱至280℃來進行同時tga/dsc。加熱/冷卻速率是10℃/min。tga/dsc熱譜圖呈現(xiàn)于圖59中。從第一加熱過程，從tga觀察到在達到131.2℃時重量損失2.91％。在第二次加熱至210℃期間未觀察到重量損失或其它熱事件，顯示形式6(加熱至220℃的hcl鹽)不含水。hcl鹽形式1最初是通過使用acn結(jié)晶獲得(基于1hnmr，樣品中不含acn)，并且其可能是與懸浮于sgf中或暴露于水分的hcl鹽相同的物質(zhì)。如圖60中所示，形式1看來是水合物。由于形式6不含水，但當(dāng)暴露于水分時轉(zhuǎn)化成水合物，故它可能是脫水的水合物。6.10.5.2.化合物1的h2so4鹽h2so4鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和h2so4于acn、ipa或etoac中的溶液來制備。h2so4鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和h2so4于丙酮中的溶液來制備。化合物1的h2so4鹽形式1-2的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖8和圖9中。h2so4鹽形式1具有圖82中所示的結(jié)晶xrpd圖。h2so4鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表47中。表47.h2so4鹽形式1的x射線衍射峰h2so4鹽形式2具有圖83中所示的結(jié)晶xrpd圖。h2so4鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表48中。表48.h2so4鹽形式2的x射線衍射峰在h2so4形式1的tga/dsc熱譜圖(圖35)中，當(dāng)加熱至119.9℃時在tga上的0.28％重量損失歸于材料中微量的水。在dsc熱譜圖中觀察到在86.0℃與88.4℃之間的類tg小事件并且在本研究中未進行進一步研究。tga熱譜圖指示從119.9℃開始的連續(xù)重量損失，而dsc指示在約220℃開始明顯熔融和分解。h2so4鹽形式1的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖43中。經(jīng)證實，當(dāng)前的h2so4鹽(形式1)具有吸濕性。如圖44中所示，dvs測試后固體殘余物的xrpd圖不同于初始材料的xrpd圖?；衔?h2so4鹽在應(yīng)力條件下的xrpd圖呈現(xiàn)于圖61中。相較于初始材料的xrpd圖，在80℃儲存2周的h2so4鹽的xrpd圖保持不變，但在80℃/75％rh下儲存的h2so4鹽的xrpd圖不同。結(jié)果表明，當(dāng)前的h2so4鹽在80℃干燥條件下是物理穩(wěn)定的，但在潮濕條件下不穩(wěn)定?；瘜W(xué)穩(wěn)定性指示，h2so4鹽在應(yīng)力條件下穩(wěn)定，因此，當(dāng)h2so4鹽在80℃/75％rh條件下儲存2周時，獲得其新形式(形式3)。h2so4鹽形式3具有圖84中所示的結(jié)晶xrpd圖。h2so4鹽形式3的x射線衍射峰清單提供于下表49中。表49.h2so4鹽形式3的x射線衍射峰6.10.5.3.化合物1的h3po4鹽化合物1的h3po4鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和h3po4于acn、etoh、etoac或丙酮中的溶液來制備。化合物1的h3po4鹽的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖10和圖11中。h3po4鹽具有圖85中所示的結(jié)晶xrpd圖。h3po4鹽的x射線衍射峰清單提供于下表50中。表50.h3po4鹽的x射線衍射峰在h3po4的tga/dsc熱譜圖(圖36)中，當(dāng)加熱至119.9℃時在tga中的0.25％重量損失歸于材料中微量的水。tga結(jié)果指示從約169.9℃開始的連續(xù)重量損失，而dsc指示起始溫度是238.3℃的熔融和分解。h3po4鹽的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖45中，指示h3po4鹽不具有吸濕性。如圖46中所示，dvs測試后固體殘余物的xrpd圖與初始材料的xrpd圖無變化?；衔?h3po4鹽在應(yīng)力條件下的xrpd圖呈現(xiàn)于圖62中。相較于初始材料的xrpd圖，h3po4鹽的xrpd圖保持與初始材料的xrpd圖相同，顯示其在80℃和80℃/75％rh條件下物理穩(wěn)定2周。6.10.5.4.化合物1的l-酒石酸鹽化合物1的l-酒石酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-酒石酸于acn、etoh、etoac或丙酮中的溶液來制備。化合物1的l-酒石酸鹽的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖12和圖13中。l-酒石酸鹽形式1具有圖88中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-酒石酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表51中。表51.l-酒石酸鹽形式1的x射線衍射峰l-酒石酸鹽形式2具有圖89中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-酒石酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表52中。表52.l-酒石酸鹽形式2的x射線衍射峰如圖14中的1hnmr及圖15中的tga/dsc所指示，l-酒石酸鹽是半酒石酸鹽二水合物。1hnmr指示化合物1游離堿與l-酒石酸的化學(xué)計量比是約2:1。當(dāng)使用不同溶劑進行l(wèi)-酒石酸鹽再結(jié)晶時，tga/dsc指示類似的重量損失和溶解事件，表明它是水合物。在l-酒石酸鹽的tga/dsc熱譜圖(圖37)中，當(dāng)加熱至119.9℃時在tga上的3.97％重量損失歸于材料中的水含量。此對應(yīng)于dsc中起始溫度是89.5℃的脫水事件。由此顯示，樣品可能是二水合物，并且水含量的理論值是4.34％。如tga和dsc中所證實，脫水產(chǎn)物從約201.5℃開始熔融和分解。l-酒石酸鹽的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖47中。l-酒石酸鹽是水合物，但當(dāng)在鹽制備期間于真空烘箱中干燥時，失去部分水。在吸附測試中暴露于水分后，首先消費吸收的水以滿足水合物形成，因此l-酒石酸鹽水合物僅具有極小吸濕性。如圖49中所示，dvs測試后固體殘余物的xrpd圖與初始材料的xrpd圖無變化。通過在50℃下預(yù)加熱l-酒石酸鹽3小時，立即從兩個循環(huán)的吸附/解吸過程(即，0-95-0-95-0％rh)開始來進行額外的dvs研究。在tga中觀察到初始材料的5.53％的重量損失大于3.97％，顯示在從真空烘箱取出后，l-酒石酸鹽迅速重新獲得水。在預(yù)加熱后的吸附/解吸等溫線呈現(xiàn)于圖48中，清楚地證實即使在rh是20％rh時也迅速形成水合物。該測試在不到2小時內(nèi)達到20％rh。在20％rh下循環(huán)1的吸附是4.32％，與半酒石酸鹽二水合物鹽中的理論水含量值(4.34％)良好匹配。在80％rh下水合物的水吸收量估計是0.81％(即，在循環(huán)1吸附時20％rh與80％rh之間的差)。在25℃下通過循環(huán)2吸附/解吸，該吸附/解吸可再現(xiàn)。在dvs測試結(jié)束時，固體殘余物保持與初始材料以及來自前一dvs測試而無預(yù)加熱步驟的固體相同的xrpd圖。如圖63中所示，化合物1l-酒石酸鹽在應(yīng)力條件下的xrpd圖保持與初始材料的xrpd圖相同，顯示它在80℃和80℃/75％rh條件下物理穩(wěn)定2周。通過以5℃/min加熱樣品并以12°/min2θ進行掃描xrd對l-酒石酸鹽進行組合xrd-dsc實驗。數(shù)據(jù)示于圖64中。xrpd圖(左側(cè))在96.5℃與131.5℃之間變化，對應(yīng)于在dsc(右側(cè))中觀察到的吸熱峰。由此展示在該溫度范圍內(nèi)發(fā)生脫水，產(chǎn)生脫水物。為了分離l-酒石酸鹽脫水物，在dsc中以10℃/min將一部分l-酒石酸鹽加熱至130℃。使用xrpd立即分析固體殘余物。如圖65中所示，在加熱前后材料的xrpd圖相同，表明脫水物迅速吸收水分形成水合物。因此，水合物比脫水物穩(wěn)定。6.10.5.5.化合物1的l-乳酸鹽l-乳酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-乳酸于己烷中的溶液來制備。l-乳酸鹽形式2是通過包含蒸發(fā)化合物1和l-乳酸于etoac中的溶液來制備?；衔?的l-乳酸鹽的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖16和圖17中。l-乳酸鹽形式1具有圖86中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-乳酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表53中。表53.l-乳酸鹽形式1的x射線衍射峰l-乳酸鹽形式2具有圖87中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-乳酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表54中。表54.l-乳酸鹽形式2的x射線衍射峰在l-乳酸鹽形式2的tga/dsc熱譜圖(圖39)中，在從約76.5℃開始的tga結(jié)果中觀察到在加熱后的連續(xù)重量損失。在加熱至119.9℃后1.74％的總重量損失歸于樣品中的水含量。在dsc曲線中起始溫度是145.3℃的吸熱峰與在tga曲線的相同溫度范圍內(nèi)的顯著重量損失相關(guān)，顯示鹽分解，這一點通過額外實驗得到證實。l-乳酸鹽形式2的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖52中，指示l-乳酸鹽具有中等吸濕性。如圖53中所示，dvs測試后固體殘余物的xrpd圖與初始材料的xrpd圖相同。如圖67中所示，化合物1l-乳酸鹽形式2在應(yīng)力條件下的xrpd圖不同于初始材料的xrpd圖，顯示它在80℃和80℃/75％rh條件下不能物理穩(wěn)定2周。6.10.5.6.化合物1的l-蘋果酸鹽l-蘋果酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于acn中的溶液來制備。l-蘋果酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于meno2中的溶液來制備。l-蘋果酸鹽形式3是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于etoac中的溶液來制備。l-蘋果酸鹽形式4是通過蒸發(fā)包含化合物1和l-蘋果酸于ipa中的溶液來制備。l-蘋果酸鹽的1hnmr指示，化合物1游離堿與l-蘋果酸的化學(xué)計量比是約1:1。化合物1的l-蘋果酸鹽的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖18和圖19中。l-蘋果酸鹽形式1具有圖90中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-蘋果酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表55中。表55.l-蘋果酸鹽形式1的x射線衍射峰l-蘋果酸鹽形式2具有圖91中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-蘋果酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表56中。表56.l-蘋果酸鹽形式2的x射線衍射峰l-蘋果酸鹽形式3具有圖92中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-蘋果酸鹽形式3的x射線衍射峰清單提供于下表57中。表57.l-蘋果酸鹽形式3的x射線衍射峰l-蘋果酸鹽形式4具有圖93中所示的結(jié)晶xrpd圖。l-蘋果酸鹽形式4的x射線衍射峰清單提供于下表58中。表58.l-蘋果酸鹽形式4的x射線衍射峰在l-蘋果酸鹽形式2的tga/dsc熱譜圖(圖38)中，當(dāng)加熱至94.8℃時在tga上的1.21％重量減輕歸于材料中的水含量。在dsc結(jié)果中觀察到多個吸熱事件。起始溫度是100.8℃的第一吸熱事件可能是固-固相變。第二吸熱事件之后是較寬的第三吸熱事件，對應(yīng)于在tga上具有連續(xù)并且顯著的重量損失的溫度范圍，表明發(fā)生熔融和分解。l-蘋果酸鹽形式2的吸附/解吸呈現(xiàn)于圖50中，指示l-蘋果酸鹽是具有吸濕性的物質(zhì)。如圖51中所示，dvs測試后固體殘余物的xrpd圖不同于初始材料的xrpd圖。如圖66中所示，化合物1l-蘋果酸鹽在應(yīng)力條件下的xrpd圖不同于初始材料的xrpd圖，顯示它在80℃和80℃/75％rh條件下不能物理穩(wěn)定2周。6.10.5.7.化合物1的檸檬酸鹽化合物1的檸檬酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和檸檬酸于mtbe、meno2、己烷或meoac中的溶液來制備。關(guān)于檸檬酸鹽的圖20中的xrpd圖和圖21中的拉曼光譜顯示，該檸檬酸鹽是非晶形的。檸檬酸鹽的1hnmr指示，化合物1游離堿與檸檬酸的化學(xué)計量比是約1:1。6.10.5.8.化合物1的琥珀酸鹽琥珀酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸于acn或etoh中的溶液來制備。琥珀酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和琥珀酸于etoac中的溶液來制備。當(dāng)使用丙酮使琥珀酸鹽結(jié)晶時，獲得琥珀酸鹽(形式1)與游離堿(形式b)的混合物。琥珀酸鹽形式1-2的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖22和圖23中。琥珀酸鹽形式1具有圖94中所示的結(jié)晶xrpd圖。琥珀酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表59中。表59.琥珀酸鹽形式1的x射線衍射峰琥珀酸鹽形式2具有圖95中所示的結(jié)晶xrpd圖。琥珀酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表60中。表60.琥珀酸鹽形式2的x射線衍射峰6.10.5.9.化合物1的甲苯磺酸鹽甲苯磺酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于acn中的溶液來制備。甲苯磺酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于meno2或丙酮中的溶液來制備。甲苯磺酸鹽形式3是通過蒸發(fā)包含化合物1和對甲苯磺酸于etoac中的溶液來制備。甲苯磺酸鹽形式1-3的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖24和圖25中。甲苯磺酸鹽形式1具有圖96中所示的結(jié)晶xrpd圖。甲苯磺酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表61中。表61.甲苯磺酸鹽形式1的x射線衍射峰甲苯磺酸鹽形式2具有圖97中所示的結(jié)晶xrpd圖。甲苯磺酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表62中。表62.甲苯磺酸鹽形式2的x射線衍射峰甲苯磺酸鹽形式3具有圖98中所示的結(jié)晶xrpd圖。甲苯磺酸鹽形式3的x射線衍射峰清單提供于下表63中。表63.甲苯磺酸鹽形式3的x射線衍射峰6.10.5.10.化合物1的甲磺酸鹽甲磺酸鹽形式1是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸于acn/ipa、etoh/ipa或丙酮中的溶液來制備。甲磺酸鹽形式2是通過蒸發(fā)包含化合物1和甲烷磺酸于etoac中的溶液來制備。甲磺酸鹽形式1-2的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖26和圖27中。甲磺酸鹽形式1具有圖99中所示的結(jié)晶xrpd圖。甲磺酸鹽形式1的x射線衍射峰清單提供于下表64中。表64.甲磺酸鹽形式1的x射線衍射峰甲磺酸鹽形式2具有圖100中所示的結(jié)晶xrpd圖。甲磺酸鹽形式2的x射線衍射峰清單提供于下表65中。表65.甲磺酸鹽形式2的x射線衍射峰6.10.5.11化合物1的苯磺酸鹽和反丁烯二酸鹽每種酸分別僅制備一份樣品。兩種酸都是結(jié)晶?；衔?的反丁烯二酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和反丁烯二酸于acn中的溶液來制備?；衔?的苯磺酸鹽是通過蒸發(fā)包含化合物1和苯磺酸于meno2中的溶液來制備。反丁烯二酸鹽的1hnmr譜指示，反丁烯二酸鹽可能是半反丁烯二酸鹽，即，游離堿與反丁烯二酸的化學(xué)計量比是2:1?；衔?的苯磺酸鹽和反丁烯二酸鹽的xrpd圖和拉曼光譜分別提供于圖28和圖29中。苯磺酸鹽具有圖101中所示的結(jié)晶xrpd圖。苯磺酸鹽的x射線衍射峰清單提供于下表66中。表66.苯磺酸鹽的x射線衍射峰反丁烯二酸鹽具有圖102中所示的結(jié)晶xrpd圖。反丁烯二酸鹽的x射線衍射峰清單提供于下表67中。表67.反丁烯二酸鹽的x射線衍射峰6.10.6.鹽按比例放大的結(jié)果從篩選研究觀察到的結(jié)晶鹽，即hcl(形式2)、h2so4(形式1)、h3po4(形式1)、l-酒石酸鹽(形式1，半酒石酸鹽水合物)、l-蘋果酸鹽(形式2)及l(fā)-乳酸鹽(形式2)成功地按比例放大并與游離堿一起表征。酸的濃度不同于鹽篩選試驗中所使用的那些。用于鹽按比例放大的化合物1和酸的量概述于表68中。表68化合物1鹽按比例放大在40ml透明玻璃小瓶中，稱取化合物1的游離堿并溶解于meoh/dcm中，隨后基于指定摩爾比將其與酸性平衡離子溶液混合。然后封蓋小瓶并在環(huán)境溫度下，以200rpm振蕩2小時。隨后，移除蓋并將小瓶儲存于通風(fēng)櫥中以在氮氣吹掃下進行干燥。接著將再結(jié)晶溶劑添加至樣品中以產(chǎn)生懸浮液樣品。所有鹽都以相同程序制備。如下將最后6ml再結(jié)晶溶劑添加至樣品中：ipa添加至hcl鹽樣品中；ipa添加至h2so4鹽樣品中；etoac添加至h3po4鹽樣品中；丙酮添加至l-酒石酸鹽樣品中；1ml的硝基甲烷和丙酮添加至l-蘋果酸鹽樣品中；及正己烷添加至l-乳酸鹽樣品中。此外，l-蘋果酸鹽樣品和l-乳酸鹽樣品分別用在鹽篩選期間使用對應(yīng)平衡離子獲得的結(jié)晶樣品接晶種。在環(huán)境溫度下，用攪拌棒攪拌再結(jié)晶溶劑中的所有樣品約3天。分別使用帶0.2μmnylon膜的離心管過濾器以14000rpm對其過濾，持續(xù)5分鐘。覆蓋固體并在環(huán)境溫度下，在真空烘箱中干燥2天。在1hnmr測試指示hcl鹽和l蘋果酸鹽含有少量再結(jié)晶溶劑之后，將其再在60℃下于真空烘箱中干燥一天。h2so4鹽在正己烷中再形成漿液并通過過濾和在60℃真空烘箱中干燥過夜進行回收。最后，在環(huán)境溫度下將兩種鹽和游離堿儲存于密閉小瓶中，隨后使用多種固態(tài)表征技術(shù)進行分析。所用化合物是游離堿(形式a)、hcl(形式2)、h2so4(形式1)、h3po4(形式1)、l-酒石酸鹽(形式1)、l-蘋果酸鹽(形式2)及l(fā)-乳酸鹽(形式2)。6.10.7.固態(tài)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性：稱取一部分樣品放入4ml透明玻璃小瓶中。每種鹽制備四份樣品。小瓶(敞開)分別在4種不同應(yīng)力條件下儲存。應(yīng)力條件是40℃、40℃/75％rh、80℃及80℃/75％rh。使用烘箱控制溫度并使用飽和氯化鈉水溶液控制75％rh。在兩周時間點時，取出在80℃和80℃/75％rh下儲存的樣品，使用xrpd進行分析。化學(xué)穩(wěn)定性：準(zhǔn)確稱取約1mg化合物1放入4ml透明玻璃小瓶中。每種鹽準(zhǔn)備六個小瓶。將兩份樣品儲存于冰箱中。敞開式小瓶中的其它四份樣品分別儲存于4種應(yīng)力條件下。在兩周時間點時，取出在80℃和80℃/75％rh下儲存的樣品，溶解于溶劑中并在適當(dāng)稀釋后使用hplc，利用uv檢測進行測定。使用儲存于冰箱中的一組樣品制備儲備液和標(biāo)準(zhǔn)溶液。hplc方法呈現(xiàn)于表69中。表69hplc方法如表70中所示，除l-蘋果酸鹽外，游離堿和鹽的殘余物百分含量在％100±2范圍內(nèi)，顯示除l－蘋果酸鹽外，游離堿和鹽在80℃和80℃/75％rh條件下化學(xué)穩(wěn)定2周。色譜圖分別呈現(xiàn)于圖68、圖69、圖70、圖71、圖72、圖73及圖74中。盡管觀察到除游離堿和l-蘋果酸鹽外的鹽的額外峰，但峰面積百分比<0.1％。對于l-蘋果酸鹽，發(fā)生明顯降解，因此它在應(yīng)力條件下是化學(xué)不穩(wěn)定的。表70化合物1游離堿和鹽在應(yīng)力條件下的殘余物百分比6.10.8.結(jié)論由本研究中使用的13種酸性平衡離子中的11種獲得結(jié)晶鹽。所有鹽展現(xiàn)的溶解度都高于在水中的游離堿。除l-蘋果酸鹽外，所有鹽和游離堿都在80℃和80℃/75％rh下化學(xué)穩(wěn)定保持2周?；衔?(游離堿)、h3po4鹽和l-酒石酸鹽在應(yīng)力條件下物理穩(wěn)定。hcl鹽和h2so4鹽在80℃條件下穩(wěn)定，但在80℃/75％rh下不穩(wěn)定。l-乳酸鹽在應(yīng)力條件下是物理不穩(wěn)定的。l-蘋果酸鹽在應(yīng)力條件下物理不穩(wěn)定也化學(xué)不穩(wěn)定。化合物1(游離堿)、h3po4鹽和l-酒石酸鹽(水合物)不具有吸濕性。l-乳酸鹽具有中等吸濕性，而其它鹽具有吸濕性。已經(jīng)引用了多種參考文獻，其公開內(nèi)容以引用的方式整體并入本文中。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12