相關(guān)申請本申請根據(jù)35usc$119要求于2014年10月8日提交的歐洲專利申請第14188063.3號題為“17α-monoestersand17α,21-diestersofcortexoloneforuseinthetreatmentoftumors”的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其所有內(nèi)容通過引用全文并入本文。發(fā)明概述本發(fā)明提供式(i)的某些11-脫氧皮質(zhì)醇(cortexolone)衍生物：和用于作為抗腫瘤活性成分使用，用于癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物。本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種式(i)的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物作為活性成分與至少一種生理上可接受的賦形劑的藥物組合物，并且涉及用于作為抗腫瘤活性成分使用，用于前期病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療的同樣的藥物組合物。發(fā)明背景腫瘤(tumor)或贅生物(neoplasm)被定義為新組織團塊(amassofnewtissue)，其獨立于其周圍結(jié)構(gòu)存留和生長，并且其沒有生理用途(doreland’smedicaldictionary，23ed.1960)。幾種分類可用于腫瘤：對于本專利申請的開發(fā)，最重要的是上皮腫瘤。上皮腫瘤是源自上皮細胞的贅生物，是作為中空內(nèi)臟和體表的內(nèi)襯的細胞類型；這組包含許多最常見的癌癥，并且包含在乳腺、前列腺、肺、胰腺和胃腸道中發(fā)展的那些癌癥的大部分。在一些情況下，上皮腫瘤還能夠以在腫瘤細胞中存在給予腫瘤激素敏感性的特定激素受體為特征。上皮癌(carcinomas)是來自上皮細胞的惡性腫瘤，在每一百個癌癥中約占85個(85％)。上皮癌的一個實例是胰腺癌(pancreaticcarcinoma)(也稱胰腺癌(pancreaticcancer))。胰腺癌是最致命的癌癥形式之一。胰腺的外分泌和內(nèi)分泌細胞形成完全不同類型的腫瘤。外分泌胰腺腫瘤構(gòu)成最常見類型的胰腺癌(多于95％)。雖然良性(非癌性)囊腫和良性腫瘤(腺瘤)可在胰腺中發(fā)展，但大多數(shù)外分泌胰腺腫瘤是惡性的。胰腺癌，特別是外分泌胰腺癌，并且更特別是最常見的一種，即導管腺癌，落入男性死亡的五個最常見原因中，并且是女性死亡的第四大原因。它是具有最不利預后的腫瘤之一，診斷后5年的男性存活率僅為5％，女性為6％。最高發(fā)病率發(fā)生在60-70歲之間(aiom.lineaguidacarcinomadelpancreasesocrino,ed.2013)。外分泌胰腺癌的病因是未知的。存在公認的遺傳傾向(家族性)和一些風險因素例如抽煙、脂肪飲食、2型糖尿病、慢性胰腺炎、環(huán)境因素例如溶劑或農(nóng)藥。外分泌胰腺癌在其早期階段是無癥狀的，并且這解釋了診斷的延遲，其通常在疾病處于晚期階段時進行，除了在其他腹部疾病的診斷程序中意外檢測到。診斷為胰腺癌的患者典型地具有不良預后：考慮到上述診斷的延遲，只有約15％的病例顯示出限于胰腺的腫瘤，而在其余的病例中，在約25％的患者中檢測到擴散至區(qū)域性(loco-regional)淋巴結(jié)，且在60％的病例中檢測到轉(zhuǎn)移的存在。該癌癥從診斷起的中位存活期(mediansurvival)為約三至六個月，而五年存活期顯著低于5％。當可能時，胰腺癌的療法是手術(shù)，也伴隨姑息目的。根治性胰十二指腸切除術(shù)(radicalpancreaticoduodenectomy)是目前治愈的唯一機會，特別是對于微小病變。還與放射療法相關(guān)的藥物療法限于不可切除的病例、或當轉(zhuǎn)移存在時、或作為手術(shù)后的輔助治療。盡管存在個體患者對吉西他濱或氟尿嘧啶，或?qū)Χ嗳岜刃?、甲氨蝶呤、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、厄洛替尼等的聯(lián)合方案有反應(yīng)的偶爾報道，但化療的結(jié)果通常不能令人滿意并且經(jīng)常不比完全不治療好(martindale，31ed.,第530頁)。theve等人在1983年綜述了性激素對胰腺的可能影響，基于關(guān)于胰腺組織中類固醇受體蛋白、人胰腺中雌激素結(jié)合蛋白的高容量以及人胰腺組織轉(zhuǎn)化主要外周雌激素即硫酸雌酮進入終末生物活性雌二醇-17β的報道。在這種背景下，他們嘗試在有不可切除的胰腺腺癌的患者中使用他莫昔芬(雌激素受體的拮抗劑)，一些初步結(jié)果與wong等人在1993年的結(jié)果相似。隨后幾年的臨床實踐并沒有給出預期的結(jié)果，但結(jié)論是即使抗雌激素不構(gòu)成療法的最佳形式，其他種類的激素治療也應(yīng)該在胰腺癌中被嘗試。鑒于以上，迫切需要腫瘤治療的新方法，特別地，用于癌癥的治療，并且更特別是用于上皮腫瘤的治療，特別是用于前列腺癌或胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)的治療。稱為11-脫氧皮質(zhì)醇的17α-單酯、21-單酯和17α,21-二酯的許多化合物及其制備方法是本領(lǐng)域已知的。wo03/014141描述了主要具有抗雄激素活性的屬于與11-脫氧皮質(zhì)醇(也稱為11-脫氧皮質(zhì)酮(11-deoxycortisone))結(jié)構(gòu)相關(guān)的類固醇家族的化合物。這些化合物，例如11-脫氧皮質(zhì)醇17α-丙酸酯，通過干擾雄激素激素對組織中雄激素受體(ar)的直接作用起作用。wo2007/031349公開了9,11-脫氫皮質(zhì)醇的c3-c1017α-酯，其是與11-脫氧皮質(zhì)醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的衍生物，作為抗促性腺激素劑，其可對治療與過量促性腺激素產(chǎn)生密切相關(guān)的紊亂有用。wo2009/019138公開了用于獲得11-脫氧皮質(zhì)醇的17α-單酯和9,11-脫氫皮質(zhì)醇的酶解方法；此外，它還公開了幾種結(jié)晶形式的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-丙酸酯的存在，即結(jié)晶i型、i型、iii型和水合物iv型，以及獲得它們的某些方法。醋酸環(huán)丙孕酮(簡稱cpa)是一種合成類固醇，被認為是用于治療雄激素敏感性腫瘤，特別是前列腺癌的標準療法。醋酸環(huán)丙孕酮的標準療法在具有雄激素受體表達減少或缺失的腫瘤中結(jié)果很無效(br.j.cancer(1989)，60,789-792)。在本領(lǐng)域已知的是，17α-酯化的存在賦予11-脫氧皮質(zhì)醇17α-酯不同的抗雄激素活性，該活性在動物中證實(celasco等人，arzneim-forsch2005；5：179,581-7)?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在體外分離的癌細胞系和在進入動物的體內(nèi)異種移植的前列腺和胰腺癌模型中，11-脫氧皮質(zhì)醇17α(alpha)-單酯、21-單酯和17α(alpha),21-二酯均具有非預期的抗腫瘤作用。本發(fā)明的抗腫瘤作用在攜帶雄激素受體的癌細胞(ar+)中(例如在前列腺癌細胞lncap或胰腺癌細胞panc1的情況下)，以及出人意料地在雄激素受體表達缺失或減少的細胞(ar-)中(例如前列腺癌細胞pc3或胰腺癌細胞miapaca)均是明顯的。本發(fā)明的抗腫瘤作用在乳腺癌(ar-)和胃腸道癌(ar-)中也是明顯的。附圖簡述本發(fā)明現(xiàn)將通過以下非限制性附圖和實施例來描述。圖1：在裸小鼠的異種移植動物模型(miapaca胰腺細胞系)中以低劑量(230μm)和高劑量(1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(在圖中被稱為“06”和“cb-03-06”)相對于皮下(sc)治療開始時測量的胰腺腫瘤體積的平均變化倍數(shù)。提及“媒介物”是用生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素的對照處理組。小鼠連續(xù)28天被用化合物和媒介物每天sc處理。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖2：在裸小鼠的異種移植動物模型(miapaca胰腺細胞系)中以低劑量(230μm)和高劑量(1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(在圖中被稱為“10”和“cb-03-10”)相對于sc治療開始時測量的胰腺腫瘤體積的平均變化倍數(shù)。提及“媒介物”是用生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素的對照處理組。小鼠連續(xù)28天被用化合物和媒介物每天sc處理。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖3：在裸小鼠的異種移植動物模型(miapaca胰腺細胞系)中用醋酸環(huán)丙孕酮(在圖中稱為cpa)、11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(在圖中稱為“10”)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(在圖中稱為“06”)(每種化合物以低劑量和高劑量)，以及用“媒介物”(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)處理對照組相對于sc治療開始時測量的胰腺腫瘤體積的平均變化倍數(shù)。所有小鼠連續(xù)28天(治療天數(shù))被用化合物和媒介物每天sc治療。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖4：顯示來自于圖3的最佳劑量相對于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)處理對照組的p值的圖。所有小鼠連續(xù)28天(治療天數(shù))被用化合物和媒介物每天sc治療。停止治療箭頭是指治療結(jié)束的那一天。圖5：人前列腺(a)和胰腺(b)癌細胞系中的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的細胞毒性的劑量滴定。圖6：癌細胞系上的雄激素受體的表達水平。圖7：cb-03-10和cb-03-05糖皮質(zhì)激素拮抗劑活性。米非司酮被用作陽性對照(有效的糖皮質(zhì)激素拮抗劑)。圖8：cb-03-10和cb-03-05糖皮質(zhì)激素激動劑活性，地塞米松(dex)被用作陽性對照(有效的糖皮質(zhì)激素激動劑)。圖9：在miapaca2細胞中cb-03-10對細胞凋亡的誘導。圖10：在miapaca2細胞中不同濃度的cb-03-10對細胞周期停滯的誘導。圖11：在miapaca2細胞中胱天蛋白酶激活的時間過程(8-24-48小時)。20μm(條紋條)或50μm(實心條)表示化合物的濃度。吉西他濱是使用的一種有效的抗胰腺細胞毒性藥物和陽性對照。圖12：lncap前列腺癌細胞系上的胱天蛋白酶激活。圖13：(a)人和(b)大鼠血漿中cb-03-10和cb-03-05的體外代謝。圖14：皮下和口服施用后，在小鼠血漿中體內(nèi)評估的cb-03-10和cb-03-05藥代動力學。圖15：皮下施用時，cb-03-10對胰腺癌的小鼠異種移植模型的體內(nèi)抗腫瘤活性。圖16：通過口服管飼施用時，在前列腺癌的小鼠異種移植模型中cb-03-10的體內(nèi)抗腫瘤活性。恩扎魯胺(enza)，一種有效的抗前列腺細胞毒性藥物，被用作陽性對照。我們的結(jié)果顯示，cb-03-10與媒介物相比從第7天至多達第60天是統(tǒng)計學上顯著不同的。相比之下，恩扎魯胺與媒介物相比只在第14和25天是統(tǒng)計學上顯著的。這一比較表明，與媒介物相比cb-03-10達到高統(tǒng)計學顯著性，而與媒介物相比恩扎魯胺沒有達到統(tǒng)計學顯著性。圖17：cb-03-10和cb-03-05對來自lncap癌細胞系的體外基線psa分泌的抑制。圖18：不同癌細胞系中的雄激素和糖皮質(zhì)激素受體表達。定義除非另有定義，否則本文使用的所有領(lǐng)域術(shù)語、符號和其他科學術(shù)語意圖具有本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。在一些情況下，為了清楚和/或便捷引用，本文定義了具有通常理解的含義的術(shù)語；因此，本文包含這些定義不應(yīng)被解釋為代表與本領(lǐng)域中通常理解的實質(zhì)差異。特別地，本文中術(shù)語“生理上可接受的賦形劑”或“藥學上可接受的賦形劑”是指其本身沒有任何藥理學作用的物質(zhì)，并且當施用于哺乳動物，優(yōu)選人時不產(chǎn)生不良反應(yīng)。生理上可接受的賦形劑是本領(lǐng)域熟知的，并且例如在handbookofpharmaceuticalexcipients，第六版(2009)中公開，通過引用并入本文。本文使用的術(shù)語“烷基”是指飽和直鏈或支鏈烴。本文的術(shù)語“芳基”是指芳族單環(huán)和多碳環(huán)系統(tǒng)，其中多碳環(huán)系統(tǒng)中的個體碳環(huán)可通過單鍵彼此稠合或附接。合適的“芳基”基團包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基等等。本文的術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)系統(tǒng)中包括至少一個雜原子的芳族單碳環(huán)和多碳環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自包括但不限于氮、硫、氧等等的組，并且其中多碳環(huán)系統(tǒng)中的個體環(huán)可通過單鍵彼此稠合或附接。合適的“雜芳基”基團包括但不限于吡啶基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基(thiofuranyl)等。芳基基團可在環(huán)的至少一個碳原子上被選自低級烷基、低級烯基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級烷氧基、低級鹵代烯基、低級烯氧基、鹵素、硝基、氰基、低級烷硫基等等的基團任選地取代。雜芳基基團可在環(huán)的至少一個碳原子上或至少一個雜原子上被選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級烯基、低級鹵代烯基、低級烯氧基、鹵素、硝基、氰基、低級烷硫基等等的基團任選地取代。本文的術(shù)語“大約”是指可能在測量中發(fā)生的實驗誤差的范圍。術(shù)語“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包含(including)”和“含有(containing)”將被解釋為開放式術(shù)語(即意味著“包含但不限于”)，并且將被認為是包含和/或還提供支持給如“主要由...組成(consistessentiallyof)”、“主要由...組成(consistingessentiallyof)”、“由...組成(consistof)”或“由...組成(consistingof)”的術(shù)語。術(shù)語“主要由...組成(consistessentiallyof)”、“主要由...組成(consistingessentiallyof)”將被解釋為半封閉式術(shù)語(semi-closedterms)，意味著不包含實質(zhì)上影響本發(fā)明的基本和新穎特征的其他成分(任選地賦形劑可因此被包含)。術(shù)語“由...組成(consistof)”、“由...組成(consistingof)”將被解釋為封閉式術(shù)語。如本文使用的，術(shù)語“治療有效量”和“有效量”是指足以引起期望的生物反應(yīng)的量。在本發(fā)明中，期望的生物反應(yīng)是抑制、減少或改善疾病、紊亂或狀況的嚴重性、持續(xù)時間、進展或發(fā)作，阻止疾病、紊亂或狀況或與疾病、紊亂或狀況相關(guān)的癥狀的前進、復發(fā)或進展。施用于受試者的化合物的精確量將取決于施用形式，疾病、紊亂或狀況的類型和嚴重性以及受試者的特征，例如總體健康、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)這些和其他因素確定合適的劑量。對于經(jīng)批準的劑，合適的劑量是已知的，并且能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)受試者的狀況、被治療的狀況的類型和所使用的本文所述的化合物的量來調(diào)整。在其中量未被明確指出的情況下，應(yīng)假定有效量。例如，對于治療性治療，本文所述的化合物和藥物組合物能夠以約0.01至100mg/kg體重/天的劑量范圍施用于受試者。如本文使用的，術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treatment)”和“治療(treating)”是指治療性治療(therapeutictreatments)，包括由施用一種或多種治療(例如，一種或更多治療劑，例如本發(fā)明的化合物或組合物)導致的減少或改善疾病、紊亂或狀況的進展、嚴重性和/或持續(xù)時間、或改善疾病、系統(tǒng)或狀況的一種或更多種癥狀(具體地，一種或更多種可辨別的癥狀)。在具體實施方案中，治療性治療包含改善疾病、紊亂或狀況的至少一種可測量的物理參數(shù)。在其他實施方案中，治療性治療包含物理上通過例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定、或生理上通過物理參數(shù)的穩(wěn)定，或是通過兩者來抑制狀況的進展。在其他實施方案中，治療性治療包含疾病、紊亂或狀況的減少或穩(wěn)定。本文使用的術(shù)語“有療效的治療”是指旨在治愈疾病或旨在改善與疾病相關(guān)的癥狀的治療。本文使用的術(shù)語“姑息治療”是指不旨在治愈疾病而是旨在提供緩解的治療或療法。本文使用的術(shù)語“輔助治療”是指除基本的、主要的或初始的治療之外給予的治療。本文使用的術(shù)語“新輔助治療”是指在主要治療之前給予的治療，其目的是減少腫瘤的大小或程度，從而減輕如果腫瘤的大小或程度沒有減少將會需要的更廣泛的治療技術(shù)的后果。如本文所述的，本發(fā)明的化合物可任選地被一個或更多個取代基取代，例如在以下通常地闡明，或由本發(fā)明的特定種類舉例說明。應(yīng)當理解，短語“任選地取代的”與短語“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”無論在其前是否有術(shù)語“任選地”，都是指用特定的取代基的自由基取代給定結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫自由基。除非另有說明，否則任選地取代的基團可在該基團的每個可取代位置具有取代基。當在給定的結(jié)構(gòu)中多于一個位置能夠被選自指定的組的多于一個取代基取代時，取代基可在每個位置處是相同的或是不同的。當術(shù)語“任選地取代的”在列表之前時，所述術(shù)語是指該列表中的所有隨后的可取代基團。如果取代基自由基或結(jié)構(gòu)未被標明或定義為“任選地取代的”，則該取代基自由基或結(jié)構(gòu)是未被取代的。本發(fā)明設(shè)想的取代基的選擇和取代基的組合是導致形成穩(wěn)定或化學上可行的化合物的那些。本文使用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指當經(jīng)受允許其生產(chǎn)、檢測、以及特別是其回收、純化和用于本文公開的一個或多個目的的用途的條件時大體上不改變的化合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學上可行的化合物是當在不存在水分或其他化學反應(yīng)性條件的情況下在40℃或更低的溫度下保持至少一周時大體上不改變的化合物。只有那些導致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的取代基的選擇和組合被設(shè)想。這樣的選擇和組合對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是明顯的，并且可在沒有過多實驗的情況下被確定。術(shù)語“同時、分開或順序施用”在本文是指同時施用第一種和第二種化合物，或以使得兩種化合物同時作用于患者身體的方式施用，或以使得提供治療作用的方式在一種化合物之后施用另一種化合物。在一些實施方案中，化合物是與餐食一起服用的。在其他實施方案中，化合物是在餐后服用的，例如餐后30分鐘或60分鐘。在一些實施方案中，給患者施用一種化合物一段時間，繼而施用另一種化合物。如本文使用的，術(shù)語“受試者”和“患者”可互換地使用。術(shù)語“受試者”和“患者”是指動物(例如，鳥，例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，具體地說“哺乳動物”，包含非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類動物(例如，猴、黑猩猩和人類)，更具體地說是人類。在一個實施方案中，受試者是人。發(fā)明詳述現(xiàn)在已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，一些11-脫氧皮質(zhì)醇衍生物具有針對腫瘤，優(yōu)選上皮和/或激素依賴性腫瘤的有治療意義的抗腫瘤特性。根據(jù)一般概念，本發(fā)明由式(i)的化合物來表示其中r是氫或c(o)-r1，其中r1是含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團。式(i)的優(yōu)選化合物是其中r是氫或c(o)-r1的那些，其中r1是ch2ch3且其中r'是-(ch2)3-ch3或苯基。本發(fā)明的一個目的(object)由式i的化合物來表示其中r是c(o)-r1，其中r1為氫或含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，其中r'為含有3-6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r'不相同。本發(fā)明的一個目的(object)由式i的化合物來表示其中r是c(o)-r1，其中r1是含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r'不相同。式(i)的優(yōu)選化合物是其中r是c(o)-r1的那些，其中r1是氫或ch2ch3，并且其中r'是-(ch2)3-ch3或苯基，其中r1和r'不相同。式(i)的優(yōu)選化合物是其中r是c(o)-r1的那些，其中r1是ch2ch3，并且其中r'是-(ch2)3-ch3或苯基，其中r1和r'不相同。式(i)的最優(yōu)選化合物是其中r是c(o)-r1的化合物，其中r1是ch2ch3，并且其中r'是-(ch2)3-ch3，即11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-2-丙酸酯(本文還稱為“10”或“cb-03-10”)，其式在本文報告如下：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10))除非另有說明，否則本文描繪的結(jié)構(gòu)也意在包含該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)的(例如，對映的、非對映的、順式-反式、構(gòu)象的和旋轉(zhuǎn)的)形式。例如，除非僅具體地描述異構(gòu)體之一，否則本發(fā)明中包括每個不對稱中心的r和s構(gòu)型、(z)和(e)雙鍵異構(gòu)體以及(z)和(e)構(gòu)象異構(gòu)體。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，取代基能夠圍繞任何可旋轉(zhuǎn)鍵自由旋轉(zhuǎn)。因此，當前的化合物的單個立體化學異構(gòu)體以及對映的、非對映的、順式/反式、構(gòu)象的和旋轉(zhuǎn)的混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另有說明，否則本文描繪的結(jié)構(gòu)還意圖包含僅在一個或更多個同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，除了通過氘或氚替換氫，或通過13c-或14c-富集的碳替換碳以外，具有當前的結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物作為例如生物測定中的分析工具或探針是有用的。這樣的化合物，特別是氘類似物也能夠是治療上有用的。本發(fā)明的化合物通過其化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱在本文被定義。當化合物由化學結(jié)構(gòu)和化學名稱兩者所提及，并且化學結(jié)構(gòu)和化學名稱相沖突時，化學結(jié)構(gòu)決定了化合物的身份。藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、前藥和其他衍生物本文所述的化合物能夠以游離形式，或在適當時以鹽形式存在。藥學上可接受的那些鹽是特別有意義的，因為它們在為了醫(yī)療目的施用以下描述的化合物中有用。不是藥學上可接受的鹽在制造方法中、用于分離和純化目的是有用的，并且在一些情況下，用于分離本發(fā)明化合物或其中間體的立體異構(gòu)形式。如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和低等動物的組織接觸而沒有不適當?shù)母弊饔美缍拘?、刺激、過敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風險比匹配的化合物的鹽。藥學上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences，1977,66,1-19中詳細描述了藥學上可接受的鹽，其通過引用并入本文。本文所述的化合物的藥學上可接受的鹽包含衍生自合適的無機和有機的酸和堿的那些。這些鹽能夠在化合物的最終分離和純化期間原位制備。應(yīng)當理解，本發(fā)明包括不同的藥學上可接受的鹽的混合物/組合以及游離形式的化合物和藥學上可接受的鹽的混合物/組合。除了本文所述的化合物之外，這些化合物的藥學上可接受的溶劑化物(例如，水合物)和包合物也可在組合物中采用以治療或預防本文標明的紊亂。如本文使用的，術(shù)語“藥學上可接受的溶劑化物”是由一種或多種藥學上可接受的溶劑分子與本文所述的化合物之一締合形成的溶劑化物。術(shù)語溶劑化物包括水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。如本文使用的，術(shù)語“水合物”是指還包含化學計量的或非化學計量的量的由非共價分子間力結(jié)合的水的本文所述的化合物或其鹽。如本文使用的，術(shù)語“包合物”是指處于包含具有捕獲在其中的客體分子(例如，溶劑或水)的空間(例如，通道)的晶格(crystallattice)形式的本文所述的化合物或其鹽。除了本文所述的化合物之外，這些化合物的藥學上可接受的衍生物或前藥也可在組合物中采用以治療或預防本文標明的紊亂?！八帉W上可接受的衍生物或前藥”包含本文所述的化合物的任何藥學上可接受的酯、酯的鹽或其他衍生物或其鹽，其在施用于接受者時能夠直接或間接地提供本文所述的化合物或其抑制活性代謝物或殘留物。特別有利的衍生物或前藥是當將此類化合物施用到患者時增加化合物的生物利用度(例如，通過允許口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些，或增強向與母體物質(zhì)有關(guān)的生物學隔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))遞送母體化合物的那些。本文所述的化合物的藥學上可接受的前藥包含但不限于酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。藥用用途本發(fā)明的另一個目的由用于作為藥物使用的式(i)的化合物表示。本發(fā)明的另一個目的是用于作為藥物使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱為“05”或“cb-03-05”)，表示為：cb-03-05(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯)。在一個實施方案中，用于作為藥物使用的本發(fā)明的化合物是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)。在另一個實施方案中，本發(fā)明是包括式(i)的化合物的組合物和藥物組合物，所述組合物和藥物組合物用于作為藥物使用。在一個實施方案中，本發(fā)明是包括化合物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)的組合物和藥物組合物，所述組合物和藥物組合物用于作為藥物使用。在另一個方面，本發(fā)明涉及式(i)的所述化合物，包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，所述化合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑)使用。在另一個實施方案中，本發(fā)明是包含式(i)的化合物的組合物和藥物組合物，所述組合物和藥物組合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑)使用。在另一個實施方案中，本發(fā)明是包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)的組合物和藥物組合物，所述組合物和藥物組合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑)使用。在又另一個方面，本發(fā)明涉及用于在治療由糖皮質(zhì)激素介導的疾病或紊亂中使用的式(i)的所述化合物。在一個實施方案中，在治療由糖皮質(zhì)激素介導的疾病或紊亂中的本發(fā)明的化合物是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)。在仍另一個方面，本發(fā)明涉及式(i)的所述化合物，包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，所述化合物用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，式(i)的化合物，包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，用于作為抗腫瘤劑使用。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌、胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)和乳腺癌(mammarycarcinoma)(優(yōu)選三陰性乳腺癌(triplenegativebreastcancer))。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是前列腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，前列腺癌是腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是ar表達缺失或減少的前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。理想地，式(i)的化合物，包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，用于作為抗腫瘤劑使用，其中腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。式(i)的化合物，包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，的一種特別有利的用途是用于在已經(jīng)或已經(jīng)變得對抗雄激素治療，例如恩扎魯胺有抗性的前列腺癌的治療中使用。這是本發(fā)明的特別有利的實施方案，因為最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在6個月的治療之后，因為ar已經(jīng)突變或改變，30％的前列腺癌變得對恩扎魯胺有抗性。有趣的是，這些有抗性的癌細胞上調(diào)gr。式(i)的化合物，包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，能夠用于治療例如活性也通過gr介導的癌癥。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，外分泌胰腺癌是腺癌。在優(yōu)選的實施方案中，外分泌胰腺癌具有缺失或減少表達的ar。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)。在本文公開的發(fā)明的仍然優(yōu)選的實施方案中，所述上皮腫瘤是乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌)。任選地，被治療的受試者或患者是對常規(guī)療法的無反應(yīng)或復發(fā)者。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其中r是c(o)-r1，其中r1是氫或ch2ch3，并且r'是-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同，用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，該化合物用于作為抗腫瘤劑使用。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其中r為c(o)-r1，其中r1為ch2ch3且r'為-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同，用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，該化合物用于作為抗腫瘤劑使用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其中r為c(o)-r1，其中r1為ch2ch3并且其中r'為-(ch2)3-ch3，即為11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(本文也稱為“10”或“cb-03-10”)，用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效性的、輔助的、新輔助的或姑息的。理想地，該化合物用于作為抗腫瘤劑使用。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌、胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)和乳腺癌(優(yōu)選三陰性乳腺癌)。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是前列腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，前列腺癌是腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變、缺失或減少表達的ar的前列腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，外分泌胰腺癌是腺癌。在優(yōu)選的實施方案中，外分泌胰腺癌具有缺失或減少表達的ar。本發(fā)明的另一個目的由用于在用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的藥物的制造中使用的式(i)的化合物代表；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物用于在用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的藥物的制造中使用，并且本發(fā)明的化合物是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)。理想地，式(i)的化合物用于在抗腫瘤劑的制造中使用。在一個實施方案中，用于在抗腫瘤劑的制造中使用的本發(fā)明的化合物是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在另一個方面，本發(fā)明涉及用于在用于治療由糖皮質(zhì)激素介導的疾病或紊亂的藥物的制造中使用的式(i)的所述化合物。在一個方面，本文公開的發(fā)明提供了用于治療癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的方法，所述方法包含向有相應(yīng)需要的受試者施用有效量的式(i)的化合物：其中r為c(o)-r1，其中r1為氫或含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，且其中r'為含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r'不相同。優(yōu)選地，所述受試者是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人。在一個方面，本文公開的發(fā)明提供了用于治療癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的方法，所述方法包含向有相應(yīng)需要的受試者施用有效量的式(i)的化合物：其中r是c(o)-r1，其中r1是含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r'不相同。優(yōu)選地，所述受試者是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，特別是上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌和腎上腺癌等。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，特別是上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，更優(yōu)選外分泌胰腺癌，或乳腺癌，例如三陰性乳腺癌。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是ar表達缺失或減少的前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)優(yōu)選實施方案，所述方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物施用有效量的式(i)的化合物，其中r是c(o)-r1，其中r1是氫或ch2ch3，并且r'是-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，所述方法包括向有相應(yīng)需要的哺乳動物施用有效量的式(i)的化合物，其中r是c(o)-r1，其中r1是ch2ch3，并且r'是-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同。在最優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括施用有效量的式(i)的化合物，其中r是c(o)-r1，r1是ch2ch3，并且r'是-(ch2)3-ch3，即11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)。在一個方面，本文公開的發(fā)明提供了一種用于治療癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的方法，所述方法包括對有相應(yīng)需要的受試者施用有效量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)。優(yōu)選地，所述受試者是哺乳動物。優(yōu)選地，所述哺乳動物是人。在一個實施方案中，所述腫瘤疾病是實體瘤，特別是上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌和腎上腺癌等。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，更優(yōu)選外分泌胰腺癌或乳腺癌，例如三陰性乳腺癌。本發(fā)明的化合物能夠用于不同的治療應(yīng)用，特別是腫瘤學應(yīng)用。更詳細地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文公開的根據(jù)本發(fā)明的化合物對胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)和前列腺癌的治愈的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療特別有效。本發(fā)明的化合物的藥理學性質(zhì)的說明將在下文的實驗部分中找到。式(i)的化合物可根據(jù)任何常規(guī)方法制備，例如通過wo03/014141和wo2009/019138中公開的方法，其各自的內(nèi)容通過引用全文并入本文。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)能夠根據(jù)實施例11中公開的方法制備。藥物組合物本文所述的化合物能夠配制成還包括藥學上可接受的載體、稀釋劑、輔劑(adjuvant)或媒介物(vehicle)的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包括本文所述的本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑、輔劑或媒介物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明是包括有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體、稀釋劑、輔劑或媒介物的藥物組合物。藥學上可接受的載體包含，例如關(guān)于預期施用形式適當選擇的，并且與常規(guī)藥學實踐一致的藥物稀釋劑、賦形劑或載體。本發(fā)明的另一個目的由藥物組合物表示，所述藥物組合物包括與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的至少一種式(i)的化合物作為活性成分，其中r是-c(o)-r1，其中r1是氫或含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r’不相同。本發(fā)明的另一個目的由藥物組合物表示，所述藥物組合物包括與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的至少一種式(i)的化合物作為活性成分，其中r是c(o)-r1，其中r1是含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團，其中r1和r’不相同。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所述藥物組合物包括至少一種式(i)的化合物作為活性成分，其中r為c(o)-r1，其中r1為氫或-ch2ch3并且r'為-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所述藥物組合物包含至少一種式(i)的化合物作為活性成分，其中r為c(o)-r1，其中r1為ch2ch3并且r'為-(ch2)3-ch3或苯基基團，其中r1和r'不相同。根據(jù)最優(yōu)選的實施方案，所述藥物組合物包含與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)作為活性成分。本發(fā)明的另一個目的由包括與至少一種生理上可接受的賦形劑關(guān)聯(lián)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)作為活性成分的藥物組合物表示。在另一個目的中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用于作為藥物使用，優(yōu)選在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中；根據(jù)另一個方面，這種治療可以是有療效的、輔助的、新輔助的或姑息的。以這種方式，它們作為抗腫瘤劑被使用。優(yōu)選地，所述腫瘤疾病是實體瘤。更優(yōu)選地，所述實體瘤是上皮腫瘤，例如，舉例來說，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。在本文公開的發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述上皮腫瘤是前列腺癌和胰腺癌，更優(yōu)選為外分泌胰腺癌或乳腺癌，例如三陰性乳腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。理想地，包括式(i)的化合物，包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)，的用于作為抗腫瘤劑使用的藥物組合物，其中腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。如以上所述，在另一個實施方案中，提供了包括式(i)的化合物，包含11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)的用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑(優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑)使用的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物能夠是固體形式，例如，舉例來說，粉劑、冷凍干燥粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑。如果需要，還可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物也能夠是具有一種或多種賦形劑的微膠囊形式。片劑、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型能夠制備為帶有包衣和殼，例如腸溶衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。用于固體藥物組合物的合適的賦形劑可選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類別，例如吸附劑、填充劑、表面活性劑、壓縮助劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、稀釋劑、分散劑、流動促進劑、冷凍干燥劑、助流劑、凍干助劑、成膜劑、染料、抗氧化劑等。作為實例，用于固體藥物組合物的合適賦形劑能夠以非限制性方式選自磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素以及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、包衣劑、染料和蠟。這些賦形劑的任何混合物能夠根據(jù)本發(fā)明適當?shù)厥褂?。根?jù)本發(fā)明，例如片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊等的固體藥物組合物能夠配制成即時釋放形式或延遲釋放形式或控制釋放形式或持續(xù)釋放(extendedrelease)形式或延長釋放(prolongedrelease)形式，并且適用于通過口服或舌下施用途徑或作為植入物施用。受控的、持續(xù)的和/或延長的組合物可根據(jù)任何常規(guī)方法或系統(tǒng)制備，例如根據(jù)通過引用全文并入本文的wo00/76478。本發(fā)明的藥物組合物也能夠是液體形式，例如溶液、乳劑、懸浮液或糖漿。用于口服施用的液體劑型包含但不限于藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還能夠包含輔劑，比如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和增香劑。用于液體藥物組合物的適當賦形劑能夠選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的類別，例如溶劑、助溶劑、油質(zhì)媒介物(oleaginousvehicles)、緩沖劑、表面活性劑、乳化劑、溶解度增強劑、助懸劑、增溶劑、螯合劑、酸化劑、堿化劑、抗氧化劑、防腐劑、滲透劑、張度劑、粘度控制劑等。舉例來說，用于液體制劑的合適的藥物賦形劑能夠選自注射用水、有機溶劑或共溶劑(例如乙醇、二醇和甘油及其混合物)、天然油(例如大豆油、中鏈甘油三酯、聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、氯化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀)等。根據(jù)本發(fā)明，所述液體藥物組合物能夠是無菌或非無菌的。在一個實施方案中，液體藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)進行終末滅菌，例如干熱滅菌、濕熱滅菌、γ輻射、電子束滅菌等。在另一個實施方案中，液體藥物組合物通過無菌過濾滅菌并且在最終的初級包裝容器中無菌填充。根據(jù)本文公開的發(fā)明的液體藥物組合物能夠用于注射、輸注或灌注，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或腫瘤內(nèi)施用。施用方法本文所述的化合物和組合物可被口服、腸胃外、通過霧化吸入、局部、直腸、鼻、含服、陰道或經(jīng)由植入的容器施用。本文使用的術(shù)語“腸胃外的”包含但不限于皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesional)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)?？勺⑸涞闹苿?，例如無菌的可注射的水性或油性懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。無菌的可注射的制劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液、懸浮液或乳劑。可注射的制劑能夠被滅菌，例如，通過過濾經(jīng)過保留細菌的過濾器，或在無菌固體組合物形式中，通過摻入滅菌劑來滅菌，該無菌固體組合物能夠在使用之前被溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射的介質(zhì)中。本文所述的化合物和組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配制。無菌可注射的制劑還可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或懸浮液。用于本發(fā)明方法的化合物能夠以單位劑型配制。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為用于接受治療的受試者的單一劑量的物理上不連續(xù)的單位，每個單位含有計算以產(chǎn)生所需的治療作用的預定數(shù)量的活性物質(zhì)，任選地與合適的藥物載體相關(guān)聯(lián)。單位劑型能夠是用于單次日劑量或多次日劑量(例如，每天約1至4次或更多次)中的一次。當使用多次日劑量時，每個劑量的單位劑型能夠相同或不同。根據(jù)本發(fā)明，式(i)的化合物或包括所述化合物的藥物組合物優(yōu)選通過靜脈內(nèi)注射施用，更優(yōu)選通過輸注袋或注射器或泵導管，或通過肌內(nèi)注射，或通過皮下注射，或以片劑或膠囊劑的形式口服(peros)(通過口)施用。根據(jù)一個實施方案，所述藥物組合物為液體形式并且適于注射，并且包含范圍為從0.1％至50.0％重量比體積(w/v)，優(yōu)選地從0.25％至25％w/v，更優(yōu)選地從0.5％至10％w/v，更加優(yōu)選地從1％至5％w/v的量的式(i)的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物。根據(jù)另一個實施方案，所述藥物組合物為固體形式，并且包含范圍為從0.1％至50％重量比重量(w/w)，優(yōu)選地從0.5％至40％w/w，更優(yōu)選地從1％至30％w/w的量的式(i)的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物。所述藥物組合物中至少一種式(i)的化合物的量是使得在向患有癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的哺乳動物施用時能夠獲得有效劑量水平。用于有療效的或輔助的、或新輔助的或姑息的治療癌前期病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病(包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的式(i)的化合物和包括其作為抗腫瘤活性成分的藥物組合物優(yōu)選地施用于哺乳動物，所述哺乳動物是人，或優(yōu)選地施用于動物，優(yōu)選人。聯(lián)合療法根據(jù)另一個實施方案，化合物、組合物和藥物組合物可含有至少另一種活性成分，優(yōu)選化療活性成分，作為組合用于同時、分別或順序施用。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物和包括至少一種式(i)的化合物和至少一種生理學上可接受的賦形劑的藥物組合物能夠與至少一種其他藥物(特別是化療藥物)以組合療法使用。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠與另一種藥物(特別是化療藥物)的施用同時施用。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠在另一種藥物(特別是化療藥物)的施用之前或之后施用。所述至少一種其他藥物，特別是化療藥物，能夠?qū)τ谥委熛嗤虿煌募膊?、紊亂或狀況是有效的。本發(fā)明的方法包含施用本發(fā)明的一種或多種式(i)的化合物或包含至少一種式(i)的化合物和至少另一種藥物，優(yōu)選化療藥物的藥物組合物，條件是組合施用不抑制本發(fā)明的一種或多種化合物的治療功效和/或不產(chǎn)生不可接受的不利組合作用。11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱為“05”或“cb-03-05”)如上所述，本發(fā)明的另一個目的是用于作為藥物使用的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(本文也稱為“05”或“cb-03-05”)，表示為：cb-03-05(11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯)。理想地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(任選地包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用。優(yōu)選地，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于作為抗腫瘤劑使用。優(yōu)選地，腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤。上皮腫瘤可選自前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌(優(yōu)選外分泌胰腺癌)；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；以及腎上腺癌。根據(jù)一個實施方案，上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)一個實施方案，上皮腫瘤是乳腺癌，優(yōu)選三陰性乳腺癌(tnbc)。在一個實施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復發(fā)或無反應(yīng)者。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。根據(jù)另一個實施方案，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用。根據(jù)另一個方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括以下結(jié)構(gòu)式的化合物：以及至少一種生理上可接受的賦形劑，所述藥物組合物用于作為藥物使用，優(yōu)選在癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病(任選地包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移)的治療中使用。優(yōu)選地，所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。根據(jù)另一個實施方案，所述上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是乳腺癌，優(yōu)選三陰性乳腺癌(tnbc)。在一個實施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復發(fā)或無反應(yīng)者。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。藥物組合物還可包括至少一種其他活性成分，優(yōu)選化療活性成分，用于同時、分別或順序施用。根據(jù)另一個方面，提供了藥物組合物，該藥物組合物包括以下結(jié)構(gòu)式的化合物：以及至少一種生理上可接受的賦形劑，所述藥物組合物用于作為糖皮質(zhì)激素受體(gr)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素拮抗劑使用。另一方面，提供了在有相應(yīng)需要的受試者中治療癌前病變、發(fā)育不良、化生和腫瘤疾病的方法，包括對所述受試者施用治療有效量的以下結(jié)構(gòu)式的化合物：或包含所述化合物的藥物組合物。根據(jù)一個實施方案，腫瘤疾病是惡性瘤形成或轉(zhuǎn)移。優(yōu)選地，受試者是哺乳動物。理想地，哺乳動物是人。根據(jù)一個實施方案，腫瘤疾病是實體瘤。任選地，實體瘤是上皮腫瘤。上皮腫瘤可選自前列腺癌、乳腺癌、子宮癌、胰腺癌、肺癌、胃腸道癌(優(yōu)選結(jié)腸癌)、腎癌、甲狀腺癌、子宮癌和腎上腺癌等。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是前列腺癌、胰腺癌、外分泌胰腺癌、或乳腺癌。根據(jù)另一個實施方案，所述上皮腫瘤是前列腺癌。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，腫瘤疾病是具有突變或截短的雄激素受體的前列腺癌。以這種方式，可根據(jù)本發(fā)明治療的前列腺癌可以是或已經(jīng)變得對抗雄激素靶向療法，例如恩扎魯胺有抗性。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。根據(jù)另一個實施方案，其中乳腺癌是三陰性乳腺癌。在一個實施方案中，乳腺癌是三陰性乳腺癌，并且受試者是常規(guī)治療的復發(fā)或無反應(yīng)者。根據(jù)另一個實施方案，上皮腫瘤是胃腸道癌，例如結(jié)腸癌。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了在有相應(yīng)需要的受試者中治療由糖皮質(zhì)激素介導的疾病或紊亂的方法，該方法包括施用治療有效量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯或包括11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯的藥物組合物。實施例實施例1：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對前列腺癌細胞系的體外抗腫瘤活性進行實驗以測試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯對分別代表具有雄激素受體(ar)陽性或陰性表達的前列腺癌細胞系的lncap(ar+)和pc3(ar-)的體外抗腫瘤活性。實驗方法由以下組成：1.將3000個癌細胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對照)。3.3天后，使用atp依賴性增殖測定定量活細胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動物試驗中的潛在應(yīng)用，測試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)。通過s型劑量響應(yīng)曲線擬合并且使用prizm統(tǒng)計分析軟件分析來自實驗1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析來自實驗2的數(shù)據(jù)。對每一細胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報告在下表中，并與眾所周知的比較物做比較，所述比較物為最有效的抗雄激素類固醇cpa和恩扎魯胺(一種口服雄激素受體抑制劑，能夠延長患有轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌的男性存活，目前用于治療前列腺癌)。2組實驗結(jié)果如下。實驗1通過prizm統(tǒng)計分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線擬合結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性雖然具有較弱的相關(guān)性趨勢，但可被認為不嚴格依賴于雄激素受體表達，與比較物不同。實驗2以下結(jié)果包括除實驗1中的那些實驗以外的另外的實驗。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析結(jié)果。實施例2：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對前列腺癌細胞系的體外抗腫瘤活性進行實驗以測試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對分別代表具有ar陽性或陰性表達的前列腺癌細胞系的lncap(ar+)和pc3(ar-)的體外抗腫瘤活性。實驗方法由以下組成：1.將3000個癌細胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對照)。3.3天后，使用atp依賴性增殖測定定量活細胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動物試驗中的潛在應(yīng)用，測試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)。通過s型劑量響應(yīng)曲線擬合并且使用prizm統(tǒng)計分析軟件分析來自實驗1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析來自實驗2的數(shù)據(jù)。對每一細胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報告在下表中，并與眾所周知的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類固醇cpa和恩扎魯胺(一種口服ar拮抗劑，能夠延長患有轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌的男性存活)。實驗1通過prizm統(tǒng)計分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線擬合結(jié)果。實驗2以下結(jié)果包括除實驗1中的那些實驗以外的另外的實驗。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)的抗腫瘤活性可與細胞系中雄激素受體的表達有關(guān)。實施例3：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對胰腺癌細胞系的體外抗腫瘤活性進行實驗以測試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯對代表胰腺癌細胞系的兩種胰腺腫瘤細胞系panc1(ar+)和miapaca2(ar低)的體外抗腫瘤活性。對于雄激素受體的存在和表達，細胞系也被分類為陽性(ar+)或陰性/低(ar+/-)。實驗方法由以下組成：1.將3000個癌細胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對照)。3.3天后，使用atp依賴性增殖測定定量活細胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動物試驗中的潛在應(yīng)用，測試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)。通過s型劑量響應(yīng)曲線擬合并且使用prizm統(tǒng)計分析軟件分析來自實驗1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析來自實驗2的數(shù)據(jù)。對每一細胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報告在下表中，并與眾所周知的比較物做比較，所述比較物為最有效的抗雄激素類固醇cpa和恩扎魯胺(一種有效的口服ar拮抗劑)。實驗1通過prizm統(tǒng)計分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線擬合結(jié)果。實驗2以下結(jié)果包括除實驗1中的那些實驗以外的另外的實驗。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性比比較物(cpa和恩扎魯胺)的活性高至少兩倍。由于miapaca2以低/無效的ar表達為特征，該化合物的抗癌活性與癌細胞系中的雄激素受體表達不直接相關(guān)。實施例4：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對胰腺癌細胞系的體外抗腫瘤活性進行實驗以測試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-12-丙酸酯(cb-03-10)對代表胰腺腫瘤的細胞系即代表胰腺癌細胞系的panc1(ar+)和miapaca2(ar低)的體外抗腫瘤活性。對于雄激素受體的存在和表達，細胞系也被分類為陽性(ar+)或陰性/低(ar+/-)。實驗方法由以下組成：1.將3000個癌細胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。2.24小時后，向培養(yǎng)物中加入具有或不具有抗雄激素化合物的10nmdht(二氫睪酮)或dmso媒介物(陰性對照)。3.3天后，使用atp依賴性增殖測定定量活細胞數(shù)?？紤]到化合物在體內(nèi)動物試驗中的潛在應(yīng)用，測試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)。通過s型劑量響應(yīng)曲線擬合并且使用prizm統(tǒng)計分析軟件分析來自實驗1的數(shù)據(jù)。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析來自實驗2的數(shù)據(jù)。對每一細胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報告在下表中，并與眾所周知的以下比較物做比較：最有效的抗雄激素類固醇cpa和恩扎魯胺(一種口服ar拮抗劑)。實驗1通過prizm統(tǒng)計分析軟件中的s型劑量響應(yīng)曲線擬合結(jié)果。實驗2以下結(jié)果包括除實驗1中的那些實驗以外的另外的實驗。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析結(jié)果。ic50值顯示，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)的抗腫瘤活性與胰腺癌細胞系上的雄激素受體表達無相關(guān)性。實施例5：小鼠中的體內(nèi)人胰腺腫瘤異種移植物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯(cb-03-06)對裸雄性小鼠中胰腺異種移植腫瘤生長的活性已經(jīng)通過與最有效的抗雄激素類固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)相比較而評價。將11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和醋酸環(huán)丙孕酮分別稀釋于dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)中。進行測試比較兩種不同劑量(8.0mg/kg，相當于約230μm，和40mg/kg，相當于大約1150μm)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性，對比于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)和對比于兩種不同劑量(7.4mg/kg和37mg/kg)的比較物醋酸環(huán)丙孕酮。將懸浮于基質(zhì)膠中的1×106個miapaca-2細胞皮下注射到6周齡的無胸腺裸小鼠中。在移植后腫瘤體積達到50mm3之后，用測試化合物、用媒介物和用比較化合物的治療開始。所有化合物以100μl/小鼠的低劑量溶液(約230μm)或100μl/小鼠的高劑量溶液(約1150μm)分別皮下注射11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯、媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮?；衔锖蛯φ彰刻炱は率┯?，持續(xù)28天。每4天用數(shù)字卡尺測量腫瘤。結(jié)果在圖1中繪制為相對于開始治療時的腫瘤體積的平均變化。根據(jù)公式0.5236(r1)2(r2)計算腫瘤體積，其中r1<r2。誤差棒是每個治療組7至10只小鼠的sem。根據(jù)student’st檢驗計算p值。高劑量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯保持胰腺腫瘤大小增加小于開始治療時腫瘤大小的5倍。相比之下，媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍。從這些數(shù)據(jù)，本發(fā)明的化合物，11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的抗腫瘤活性是明顯的。實施例6-小鼠中的體內(nèi)人胰腺腫瘤異種移植物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)對裸雄性小鼠中胰腺腫瘤異種移植模型的活性已經(jīng)通過與抗雄激素類固醇醋酸環(huán)丙孕酮(cpa)相比較而評價。將11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)和醋酸環(huán)丙孕酮分別稀釋于dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)中。進行測試比較兩種不同劑量(約8.6mg/kg和43mg/kg)的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)的抗腫瘤活性對比于媒介物(即生理鹽水中0.4％(v/v)吐溫80和0.5％(w/v)羧甲基纖維素)和對比于兩種不同劑量(7.4mg/kg和37mg/kg)的比較物醋酸環(huán)丙孕酮。將懸浮于基質(zhì)膠中的1×106個miapaca-2細胞皮下注射到6周齡的無胸腺裸小鼠中。在移植后腫瘤體積達到50mm3之后，用測試化合物、用媒介物和用比較化合物的治療開始，以100μl/小鼠的低劑量溶液(約230μm)或100μl/小鼠的高劑量溶液(約1150μm)分別皮下注射11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)、媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮?；衔锖蛯φ彰刻炱は率┯茫掷m(xù)28天。每4天用數(shù)字卡尺測量腫瘤。結(jié)果在圖2中繪制為相對于開始治療時的腫瘤體積的平均變化。根據(jù)公式0.5236(r1)2(r2)計算腫瘤體積，其中r1<r2。誤差棒是每個治療組7至10只小鼠的sem。根據(jù)t檢驗計算p值。高劑量的11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)保持胰腺腫瘤大小增加小于治療時初始腫瘤大小的5倍。此外，當治療停止時，腫瘤大小趨于再次增加，但是以較低的速率和程度。相比之下，媒介物和醋酸環(huán)丙孕酮治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍和以上，從而出于倫理原因需要抑制這些組的一些動物。從這些數(shù)據(jù)，本發(fā)明的化合物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)的抗腫瘤活性是明顯的。從實施例5和6的數(shù)據(jù)，確認了11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)體內(nèi)對胰腺腫瘤的體內(nèi)抗腫瘤活性，并且這兩種化合物在同一動物模型中具有高于醋酸環(huán)丙孕酮的抗腫瘤活性(參見圖3)。實施例7：胰腺癌細胞系的體外治療指數(shù)為了評價待測化合物在細胞系生存力實驗中的安全性，應(yīng)考慮影響細胞存活率和生存力的所有因素。在這個意義上，化合物和比較物的固有毒性的評價是非常重要的?；衔飳ν庵苎獑魏思毎?pbmc)的ic50與對癌細胞系的ic50的比例構(gòu)成了治療指數(shù)(therapeuticindex)，并顯示了什么是更安全的待測化合物。在2種不同的激活狀態(tài)下測試pbmc中的ic50：受激的–活躍分裂細胞靜息的-靜止的、非分裂細胞結(jié)果報告在下表中，分別與受激的pbmc和靜息的pbmc有關(guān)：對受激的pbmc的ic50(μm)實驗1實驗2平行地對靜息的pbmc重復了相同的實驗，獲得如下結(jié)果。對靜息的pbmc的ic50(μm)實驗1實驗2對受激的pbmc計算得到的治療指表(ti)報告在下表中：對受激的pbmc的ti實驗1實驗2并且對靜息的pbmc計算得到的治療指數(shù)報告在下表中：對靜息的pbmc的ti實驗1實驗2在表中，0值表示在pbmc中比在癌細胞系中有更高的毒性。實施例8：11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)對上皮腸癌細胞系的體外抗腫瘤活性進行實驗以測試和定義11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯對代表上皮腸腫瘤的細胞系即ht29的體外抗癌活性。實驗方法由以下組成：1.將單層ht-29細胞鋪板于：96孔板，密度為2×104個細胞/ml。將接種的細胞在37℃保持在5％co2中，并且靜置使貼附24小時。2.然后將細胞在濃度分別為0.16、0.8、4、20、100和500mm的測試化合物中孵育72小時。3.處理72h后，進行mtt比色測定?？紤]到化合物在體內(nèi)動物試驗中的潛在應(yīng)用，測試的目的是確定每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)。使用prizm統(tǒng)計分析軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析數(shù)據(jù)。對每一細胞系發(fā)現(xiàn)的ic50值報告在下表中。兩種產(chǎn)品在不同微摩爾濃度(micromolarconcentration)下對ht29的抑制(％)對兩種產(chǎn)品計算的ic50值(報告在下表)顯示，兩種化合物均對ht29顯示出明顯的抗癌活性。計算的ic50(微摩爾濃度)cb-03-0615.97cb-03-1034.16實施例9：對上皮腸癌細胞系的體外治療指數(shù)為了評價待測化合物在細胞系生存力實驗中的安全性，應(yīng)考慮影響細胞存活率和生存力的所有因素。在這個意義上，化合物和比較物的固有毒性的評價是非常重要的。化合物對pbmc的ic50與對癌細胞系的ic50之間的比例構(gòu)成了治療指數(shù)，治療指數(shù)是一個在安全條件下定義產(chǎn)品功效的重要參數(shù)。在2種不同的激活狀態(tài)下測試pbmc中的ic50：受激的–活躍分裂細胞靜息的-靜止的、非分裂細胞。對受激的和靜息的pbmc計算得到的治療指數(shù)(ti)報告在下表中：實驗1實驗2從這些數(shù)據(jù)，對比于上皮腸癌細胞，本發(fā)明的化合物11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯的抗腫瘤活性和安全性得到了確認。實施例10-11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯的合成根據(jù)包含以下步驟的合成方案制備11-脫氧皮質(zhì)醇17α-苯甲酸酯：在步驟1中，將11-脫氧皮質(zhì)醇溶解在合適的溶劑(例如乙酸乙酯)中。以催化量(1-10％mol)加入甲苯磺酸吡啶鎓鹽(pyridiniumtosilate)或?qū)妆交撬?p-toluenesulfonicacid)，然后加入原苯甲酸三烷基酯(r＝甲基或r＝乙基)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，持續(xù)3至6小時。除去溶劑并在醇溶劑中結(jié)晶后，得到作為固體的11-脫氧皮質(zhì)醇正苯甲酸酯(cortexoloneorthobenzoate)1。在步驟2中，將11-脫氧皮質(zhì)醇正苯甲酸酯1(r＝甲基或r＝乙基)溶解在醇溶劑(例如甲醇)中，并在回流下用0.1n乙酸緩沖液處理。除去溶劑后，殘余物通過除鹽水(demiwater)處理純化，并將11-脫氧皮質(zhì)醇-17-α-苯甲酸酯作為固體回收。實施例11：11-脫氧皮質(zhì)醇17-α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)(3)和11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯(cb-03-05)(2)的合成根據(jù)以下合成方案制備了11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)：步驟1：將11-脫氧皮質(zhì)醇溶解在合適的溶劑(例如乙酸乙酯)中。以催化量(1-10％mol)加入甲苯磺酸吡啶鎓鹽或?qū)妆交撬?，然后加入原戊酸酯三烷基?tri-alkylorthovalerate)(r＝甲基或r＝乙基)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，持續(xù)3-5小時，除去溶劑并在醇溶劑中結(jié)晶后，得到11-脫氧皮質(zhì)醇原戊酸酯(cortexoloneorthovalerate)1。在步驟2中，將11-脫氧皮質(zhì)醇原戊酸酯1(r＝甲基或r＝乙基)溶于醇溶劑(例如甲醇)中，并在回流下用0.1n乙酸緩沖液(ph3至3.9)處理。除去溶劑后，隨后用純化水處理，將11-脫氧皮質(zhì)醇-17α-戊酸酯2作為固體回收。在步驟3中，將11-脫氧皮質(zhì)醇-17α-戊酸酯2溶于吡啶中并加入1當量丙酰氯。當轉(zhuǎn)化完成時，將混合物用水稀釋，并且產(chǎn)物3作為固體回收并通過用醇結(jié)晶進行純化。實施例12-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物cb-03-10的體外抗癌活性分析測試cb-03-10在體外抑制建立的癌細胞系生長的能力。將癌細胞系以3000個細胞接種在96孔平底板中含有2％活性炭解吸的牛血清的完全培養(yǎng)基中。24小時后，加入測試化合物或dmso/媒介物(0.1％終濃度作為陰性對照)。cpa和恩扎魯胺，兩種有效的公認的抗雄激素作為細胞毒性的陽性對照使用。3天后，使用atp依賴性細胞生存力測定(promegacelltiterglo)定量活細胞數(shù)。圖5顯示了11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對人和胰腺細胞系的細胞毒性活性的劑量滴定。進行每種化合物殺死50％的癌細胞的濃度(ic50)的確定以表示cb-03-10和其他化合物抑制癌細胞生長的能力。每種化合物從3um滴定至200um。3天后，使用atp依賴性增殖測定定量活細胞數(shù)。使用prizm統(tǒng)計軟件中的非線性回歸最小二乘法曲線擬合分析表i中所示的數(shù)據(jù)。表i.前列腺和胰腺癌細胞系中體外測試的cb-03-10的ic50cb-03-05cb-03-04cb-03-01cb-03-03從圖5和表i所示的數(shù)據(jù)清楚，11-脫氧皮質(zhì)醇衍生的化合物以各種濃度和ic50殺死癌細胞。cb-03-10殺死前列腺癌細胞(組a)優(yōu)于有效的抗雄激素cpa。更重要的是，cb-03-10抑制前列腺癌細胞的體外生長優(yōu)于恩扎魯胺，恩扎魯胺是一種新型有效的抗雄激素藥物，目前在臨床上作為雄激素依賴性前列腺癌的首選使用。有趣的是，cb-03-10抑制已知表達雄激素受體(ar)的快速生長胰腺細胞系(組b)的生長至非常低的水平。這些數(shù)據(jù)表明與細胞毒性而不是抗雄激素活性相關(guān)的獨立作用機制。實施例13-測試的癌細胞系上的雄激素受體表達的分析對表i中測試的前列腺和胰腺細胞系進行facs測定，以更好地了解癌細胞系上的ar表達與cb-03-10抑制癌細胞生長的能力之間的關(guān)系。圖6顯示測試的癌細胞上的ar表達水平。如預期的，前列腺和胰腺細胞系中的facs分析ar表達與公布的表達水平一致：lncap>panc1>pc3＝miapaca2。為了更好地闡明ar和ic50之間的相關(guān)性實施了表i，添加了測試的癌細胞系的ar表達(表ii)。表ii.前列腺和胰腺癌細胞系的ar表達和11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50如預期的，有效的抗雄激素cpa和恩扎魯胺所顯示的生長抑制與前列腺癌細胞中的ar表達相關(guān)。cb-03-10的抑制活性也與前列腺癌細胞中的ar表達相關(guān)(不太嚴格地)。然而，胰腺癌細胞中的ar表達與抑制活性之間存在負相關(guān)。與panc1細胞(ar+)相比，所有測試的化合物在表達較低ar的miapaca2(ar+/-)中更有活性。這一結(jié)果暗示了胰腺癌中可能的ar獨立作用機制。cb-03-10是系列中最有效的化合物之一。值得注意的是，cb-03-10在前列腺癌細胞系中比恩扎魯胺更有效。實施例14-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物，特別是cb-03-10對來自實體瘤的癌細胞系的更大樣本的體外抗癌活性分析由于cb-03-10的細胞毒性活性似乎與ar表達無關(guān)，因此實體瘤的更大樣本被測試。mcf7(一種乳腺癌細胞系(ar+/-))、具有較高ar表達的另外的胰腺細胞系(bxpc3)和腸癌細胞系(ht29)(ar-)被添加到前面的組中。結(jié)果在表iii中被描述。表iii.cb-03-10對以ar和gr表達為特征的癌細胞系的ic50cb-03-10強烈抑制來自不同上皮起源的多種癌細胞系的細胞生存力?；衔锏募毎拘曰钚耘car的表達無關(guān)。此外，cb-03-10在所有測試的癌細胞系中比恩扎魯胺更有效。實施例15-11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對不同癌細胞系的治療指數(shù)治療指數(shù)(ti)(也稱為治療窗口或安全性窗口或有時稱為治療比)是引起治療作用的治療劑的量與引起毒性的量的比較。在從人血液分離的新鮮細胞(pbmc)上確定化合物的ic50。化合物毒性確定如下：治療指數(shù)＝安全性/功效＝ic50受激的pbmc/ic50癌細胞結(jié)果如表iv所示。表iv.11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對一組癌細胞系的治療指數(shù)。所有11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物顯示出穩(wěn)固的安全性譜(safetyprofile)。cb-03-10顯示出高治療指數(shù)。這表明與cpa和恩扎魯胺相比，cb-03-10具有更安全的譜。實施例16-cb-03-10對雄激素受體的結(jié)合親和力以前的實驗表明cb-03-10對源自不同來源的腫瘤的癌細胞系具有強的細胞毒性活性。這種細胞毒性活性與測試的癌細胞上的抗雄激素受體表達沒有完全相關(guān)?；谶@種證據(jù)，測試化合物對ar的親和力的測定被設(shè)計。為了確定cb-03-10與野生型ar的相對結(jié)合親和力，一種使用來自lifetechnologies的polarscreen試劑盒的競爭測定被使用。簡言之，將ar加入到熒光雄激素配體(fluormonetmalgreen)中以形成復合物ar-lbd。競爭物取代來自ar-lbd的熒光fluormonetmalgreen配體，導致熒光配體在其熒光壽命期間快速暴跌(tumble)，導致低極化值。非競爭物不會取代來自復合物的熒光配體，因此極化值保持高。在測試化合物存在下的極化值的偏移被用于確定測試化合物對ar-lbd的相對親和力。cb03-10對ar受體的親和力為1.1e-06(ic50摩爾)；在相同的測定中，二氫睪酮(ar受體的有效結(jié)合物)的親和力為1.1e-08。當與dht相比時，cb-03-10對ar受體的結(jié)合親和力低，并且將cb-03-10表征為ar潛在的結(jié)合物。實施例17-cb-03-10對糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性雄激素和糖皮質(zhì)激素在細胞、組織和動物中引起分歧和經(jīng)常相反的作用。廣泛的生理學和分子生物學證據(jù)表明，介導這些作用的受體，即雄激素和糖皮質(zhì)激素受體(分別為ar和gr)影響彼此的轉(zhuǎn)錄活性。在體外測定中測試cb-03-10gr拮抗和激動活性。簡言之，用包含與基于發(fā)光的報道分子連接的gr結(jié)合位點的dna構(gòu)建體轉(zhuǎn)染人腎上皮細胞。24小時后，以拮抗或激動模式處理細胞。另外24小時后，與gr激動劑轉(zhuǎn)錄活性成比例的發(fā)光被定量。拮抗劑測定是基于地塞米松(dex)誘導的發(fā)光的抑制。將cb-03-10的拮抗活性與已知的gr拮抗劑米非司酮(也稱為ru486)進行比較，如圖7所示。激動劑測定-基于cb-03-10誘導的發(fā)光將cb-03-10的激動劑活性與已知不具有激動劑活性的ru486進行比較。如圖8所示。如圖7所示，cb-03-10是一種有效的拮抗劑(比ru486少10倍)。相比之下，cb-03-10作為gr激動劑是基本上無效的，因為需要非常高的濃度以誘導為50nmdex的活性的20％的活性。實施例18-cb-03-10誘導細胞凋亡和細胞周期停滯目前使用的大多數(shù)細胞毒性抗癌藥物已經(jīng)被顯示在易感細胞中誘導細胞凋亡。與不同靶標相互作用的不同劑以一些共同特征誘導細胞死亡的事實表明，細胞毒性由細胞參與這一所謂的“程序化”細胞死亡的能力決定。評價cb-03-10以確定對癌細胞系的細胞毒性機制是否由細胞凋亡和細胞周期停滯介導。將癌細胞系接種在6孔平底板中。24小時后，加入測試化合物或dmso媒介物(陰性對照)。另外24小時后，刮去細胞并用熒光素綴合的膜聯(lián)蛋白v(annexinv)和碘化丙啶染色，并通過流式細胞術(shù)分析。圖9清楚地顯示了cb-03-10如何能夠在胰腺癌細胞系中誘導細胞凋亡。cb-03-10在總共28％的細胞(早期和晚期細胞凋亡)中誘導細胞凋亡，對比于對照僅11％。細胞凋亡可能發(fā)生在細胞周期的g1/s或g2/m的過渡時。將細胞用cb-03-10處理24小時，然后用多聚甲醛固定并用碘化丙啶染色。圖10中的數(shù)據(jù)表明，cb-03-10以較低濃度誘導s期阻斷，然后以較高濃度誘導g2/m阻斷。缺少g1阻斷表明對p53沒有影響。s和g2/m阻斷可指示對細胞周期檢查點分子的活性。對于s期，可能的靶標是細胞周期蛋白依賴性激酶2(cdk2)。gemzar和順鉑(cisplatin)是在s期作用的示例藥物。對于g2，可能的靶標是cdk1。實施例19-cb-03-10對胱天蛋白酶誘導的分析從以前的使用膜聯(lián)蛋白v染色的研究中確定，cb-03-10在miapaca2細胞中誘導細胞凋亡。為了更好地分析該現(xiàn)象，測量了胱天蛋白酶8(外在途經(jīng)的引發(fā)劑胱天蛋白酶)和胱天蛋白酶9(內(nèi)在途經(jīng)的引發(fā)劑胱天蛋白酶)以及胱天蛋白酶3和7(效應(yīng)物胱天蛋白酶)的酶活性。為此，將miapaca2細胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中。24小時后，將測試化合物加入到細胞中，吉西他濱(gemcitabine)(已知的胰腺癌化療劑)和dmso分別作為陽性和陰性對照被使用。在與測試化合物孵育8、24和48小時后，將細胞在含有胱天蛋白酶3/7或8或9底物和專有緩沖液中的穩(wěn)定的螢光素酶的緩沖液中裂解。在tecansafire儀器中測量發(fā)光之前，將裂解物轉(zhuǎn)移到白色不透明板上。相同處理的平行板用于確定活細胞。所有胱天蛋白酶活性都對于活細胞數(shù)進行了校正。結(jié)果示于圖11中。胱天蛋白酶8和9(組a和b)的活性由cb-03-10誘導。該誘導是快速、劑量相關(guān)的并且在8小時后已經(jīng)明顯，并且與對照相比高達7倍。吉西他濱(用于胰腺癌治療使用的已知化療劑)也誘導了胱天蛋白酶8和9的活性，但與cb-03-10相比具有延遲和效力較低的響應(yīng)。胱天蛋白酶8和9活性的2、3倍增加直到48小時時才觀察到。在這種情況下，胱天蛋白酶3/7(組c)早在8小時時就也被cb-03-10誘導，48小時孵育后達到真正的高水平。有趣的是，cb-03-05未顯示出胱天蛋白酶激活的良好譜。吉西他濱對胱天蛋白酶活性的增加直到48小時時才觀察到。使用lncap前列腺癌細胞系重復相同的測定(圖12)。在這種情況下，陽性對照是恩扎魯胺，一種用于臨床治療前列腺癌患者的有效和新型抗雄激素。孵育24小時當胱天蛋白酶活性達到頂峰時的結(jié)果顯示于圖12中。實驗清楚顯示，cb-03-10誘導的引發(fā)劑(8和9)和效應(yīng)物(3/7)胱天蛋白酶活性優(yōu)于恩扎魯胺(作為陽性對照使用)。這些結(jié)果顯示cb-03-10對前列腺癌細胞系的影響內(nèi)在和外在途徑二者的胱天蛋白酶活性的強誘導，證實了在miapaca2細胞系上觀察到的抑制。實施例20-大鼠和人血漿中的cb-03-10體外代謝為了獲得人和大鼠血漿中cb-03-10代謝的一些見解，一種特異性測定被設(shè)計。簡言之，將化合物在37℃在人和大鼠血漿中孵育不同時間。孵育后，通過液相色譜測試樣品中完整化合物的存在。時間過程和濃度如圖13所示。結(jié)果表明，cb-03-10在人血漿中迅速降解為cb-03-05，與人血漿相比其在大鼠中降解的更快。實施例21-動物模型(小鼠)中cb-03-10的體內(nèi)藥代動力學分析cb-03-10的藥代動力學在靜脈(iv)、皮下(sc)和口服施用(po)后在小鼠的血漿中被評價。小鼠(每組3只)以下列劑量施用，在指定時間收集血液。通過hplc-ms/ms分析血漿樣品。即使在1小時后，cb-03-10在血漿中也檢測不到，無論施用途徑如何。然而，cb-03-10代謝為cb-03-05，其身體暴露為189(sc)和47(po)小時/ng/ml(圖14)。實施例22-cb-03-10在人胰腺癌(miapaca2細胞系)的小鼠異種移植模型中的體內(nèi)測試從以前的研究中觀察到cb-03-10強烈抑制miapaca2胰腺細胞系(ar+/-)的體外生長。對這一結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化到體內(nèi)異種移植胰腺癌模型進行了研究。cpa，一種眾所周知的抗雄激素作為對照使用。簡單地，將懸浮在基質(zhì)膠中的1×106個miapaca2細胞皮下(sc)注射到6周齡的雄性無胸腺裸小鼠中。腫瘤每4天用數(shù)字卡尺測量。腫瘤體積根據(jù)下式計算：0.5236(r1)2(r2)，其中r1<r2。在腫瘤達到50mm3后，開始用cb-03-10和對照化合物進行處理。連續(xù)28天以每天40mg/kg的濃度每天皮下(sc)注射以dmso/2-羥丙基β-環(huán)糊精(媒介物)稀釋的化合物(100μl/小鼠)。圖15顯示了與媒介物相比，在sc注射cb-03-10之后體內(nèi)異種移植模型中的平均腫瘤增加。在圖15中，與對照相比，cb-03-10顯示出強大且顯著的體內(nèi)抗胰腺腫瘤活性。當與僅媒介物或cpa(未顯示)相比時，其還顯示出顯著的抗腫瘤活性(p<0.5)。在治療期間，相對于初始大小，cb-03-10維持胰腺腫瘤大小的增加小于5倍。相比之下，媒介物或cpa治療組中的平均腫瘤大小增加到12倍。除抑制腫瘤生長外，cb-03-10還顯示出在小鼠存活中的益處。重要的是，停止治療14天后，cb-03-10治療的小鼠與僅媒介物組相比仍然維持顯著較小的腫瘤(分別為6倍和14倍)。用cb-03-10治療的小鼠的中位生存期為70天，而對于媒介物治療的小鼠為60天，cpa為40天。這種差異是顯著的，媒介物治療組的死亡風險高2至4倍。實施例23-在小鼠異種移植人前列腺癌模型(lncap細胞)中口服施用的cb-03-10的體內(nèi)測試從以前的研究中觀察到cb-03-10在體外抑制lncap前列腺癌細胞系的生長中也是有效的。對這一結(jié)果是否可轉(zhuǎn)化到體內(nèi)異種移植前列腺癌模型進行了研究。將懸浮于基質(zhì)膠中的3×106個lncap細胞皮下注射(在右側(cè)腹部)至6周齡的雄性無胸腺裸小鼠中。腫瘤如上所述測量。在腫瘤達到50mm3后，開始用cb-03-10和對照化合物進行治療。在于20mm檸檬酸緩沖液(ph4)中的15％維生素e-tpgs和65％的0.5％w/vcmc溶液中制備制劑。連續(xù)28天每天口服給藥(200μl/小鼠中100mg/kg)。結(jié)果繪制為相對于開始治療時的腫瘤體積的平均變化。圖16顯示了在口服施用cb-03-10之后從體內(nèi)異種移植前列腺癌模型獲得的結(jié)果。恩扎魯胺，一種新型有效的抗雄激素作為陽性對照使用。在28天的治療期間，口服施用的cb-03-10顯示比恩扎魯胺更好的抗腫瘤活性。使用cb-03-10的腫瘤體積僅增加2倍，使用恩扎魯胺的增加3倍，對比于陰性對照組為10倍。cb-03-10在治療停止后維持小前列腺腫瘤的大小增加方面也比恩扎魯胺更有效(5對比于8倍變化)。甚至治療停止6周后，cb-03-10組的平均腫瘤體積也比媒介物組小3.6倍。實施例24-cb-03-10對來自lncap前列腺癌細胞的體外前列腺特異性抗原(psa)分泌的抑制前列腺特異性抗原，或psa，是由前列腺的細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。psa測試測量男性血液中psa的水平。psa的血液水平通常在患有前列腺癌的男性中升高，并且其作為替代標記物使用以測試人群中前列腺癌的進展。觀察到cb-03-10能夠在體內(nèi)抑制前列腺癌的生長之后，確定化合物抑制來自癌細胞的體外psa分泌的能力。將lncap細胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中含有或不含10nmdht的含有活性炭解吸血清的培養(yǎng)基。24小時后，將測試化合物加入到細胞中，使用dmso作為媒介物陰性對照和恩扎魯胺作為陽性對照。在與測試化合物孵育48小時后，收集上清液并用elisa測定法測試psa，并將相同的細胞裂解以用于細胞生存力評估。如預期的，純抗雄激素恩扎魯胺對于抑制psa分泌是有效的，ic50<3μm；cb-03-10也是有效的psa抑制劑(ic509μm)。然而，恩扎魯胺活性的滴定結(jié)果沒有cb-03-10那么好。值得注意的是，11-脫氧皮質(zhì)醇，所有測試化合物的母體和最終代謝物，對psa分泌基本上無活性(ic50為612μm)。當測試這些細胞的細胞生存力時，恩扎魯胺顯示的ic50為61μm，并且cb-03-10顯示的ic50為11μm。這證實了兩種化合物的強生長抑制活性。重要和有趣的是，11-脫氧皮質(zhì)醇，所有測試化合物的母體和最終代謝物，僅在非常高的濃度(ic50為153μm)抑制lncap的活力，并且其作為細胞毒性化合物對于癌細胞系基本上是無活性的。實施例25-cb-03-10對乳腺癌細胞系的體外抗癌活性分析三陰性乳腺癌(tnbc)占新診斷的浸潤性乳腺癌的約20％。這種癌癥亞型不由激素雌激素和孕激素支持，也不受過多her2受體的存在支持，因此患者對常規(guī)療法(例如他莫昔芬或赫賽汀)無反應(yīng)。因此，這種癌癥的特征在于對化療有抗性和患者的低生存率。這種癌癥抗性與高gr表達之間存在相關(guān)性(cancertherapy2013)。有臨床試驗測試gr拮抗劑(米非司酮/ru486)聯(lián)合化療用于tnbc的治療。然而，由于與孕酮受體(pr)拮抗作用相關(guān)的多藥理學，米非司酮臨床使用受損。為了評價cb-03-10是否可作為乳腺癌，并且特別是tnbc的潛在療法使用，使用以各種激素受體表達為特征的乳腺癌細胞系進行細胞毒性測定。為該測定選擇的乳腺癌細胞系為：mcf7乳腺癌細胞(er+pr+her2+，gr+/-)mda-mb-231tbnc細胞(er-pr-her2-，gr++)在測試細胞生長抑制之前，通過如前所述的facs表征了乳腺癌細胞的ar和gr受體表達。圖18所示的數(shù)據(jù)證實了文獻中指出的受體表達。對于細胞毒性測定：將細胞接種在96孔平底培養(yǎng)板中含有活性炭解吸的血清的培養(yǎng)基中。24小時后，將測試化合物加入細胞。將dmso作為媒介物陰性對照使用，并且ru486作為陽性對照。72小時后，孵育細胞被收獲、裂解和使用用于生存力的細胞滴定光譜測定法確定生存力。表vi顯示了cb-03-10對上述乳腺癌細胞系的ic50cb-03-10在兩種乳腺癌細胞系中均有活性，但在mcf7細胞中似乎比在mda-mb-231中更有活性，也許暗示gr不是該化合物的唯一靶標。ru486，米非司酮(gr/pr拮抗劑)不像預期的那樣影響gr+/-mcf7細胞的生存力，同時在100μm以非常低的程度將tnbcgr+mda-mb-231細胞的生存力抑制至最多25％。有趣的是，cb-03-05僅在mcf7中有活性，在mda-mb-231中沒有。不清楚哪種受體負責這種差異作用，因為這些細胞對于至少4種受體是不同的。如果不是gr，則可以是在mcf7中表達但不在mdamda-mb-231中表達的er(雌激素受體)(er)、pr(孕酮受體)或her2。一般結(jié)論這些實施例表明，特別是11-脫氧皮質(zhì)醇17α-戊酸酯-21-丙酸酯(cb-03-10)具有優(yōu)于其他已知11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的活性。我們已經(jīng)觀察到體外和體內(nèi)均有的增加的結(jié)果，例如關(guān)于：i)一般的體外抗腫瘤活性；ii)與ar表達不直接相關(guān)的體外抗腫瘤活性；iii)與gr表達直接相關(guān)的體外抗腫瘤活性；iv)治療指數(shù)(ti)；以及v)針對胰腺和前列腺腫瘤的體內(nèi)抗腫瘤活性；vi)從下表i所示的數(shù)據(jù)清楚，11-脫氧皮質(zhì)醇衍生的化合物以各種濃度和ic50殺死癌細胞。然而，cb-03-06和cb-03-10與11-脫氧皮質(zhì)醇衍生系列中的其他化合物相比，在不同來源的癌細胞系中顯示出最佳的ic50。甚至cb-03-10的代謝物cb-03-05在lncap前列腺癌細胞中顯示出良好的ic50值(ic5032μm)。較低的ic50證明更強的體外抗腫瘤活性。表i.在前列腺和胰腺癌細胞系中測試的11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50ii)在癌細胞系上測試ar表達，參見表ii在前列腺癌細胞系中，如預期的那樣，通過有效的抗雄激素(例如cpa和恩扎魯胺)顯示的生長抑制與前列腺癌細胞中的ar表達相關(guān)(ar表達越高，細胞毒性活性越好，表示為較低的ic50)。此外，當在lncap(表達高水平雄激素受體的前列腺癌細胞系)上測試時，cb-03-04顯示出46的ic50，但當在ar表達低或無的pc3上測試時，ic50高得多(135)。值得注意的是，cb-03-06和cb-03-10的細胞毒性活性不明顯受前列腺癌細胞上雄激素受體表達的影響。cb-03-06和cb-03-10的特征在于非常好的ic50，幾乎與ar表達無關(guān)。在胰腺癌細胞系中，其中ar表達低或幾乎無，cb-03-06和cb-03-10顯示高于cpa和恩扎魯胺的有效的細胞毒性活性。更高的活性可以是由于與另外受體的結(jié)合相關(guān)的另外的作用機制。表ii.前列腺和胰腺癌細胞系的ar表達和11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物的ic50iii)治療指數(shù)(ti)(也稱為治療窗口、安全性窗口或治療比)是引起治療作用的治療劑的量與引起毒性的量的比較。在從人血液分離的新鮮細胞(pbmc)上確定化合物的ic50?；衔锒拘源_定如下：治療指數(shù)＝安全性/功效＝ic50受激的pbmc/ic50癌細胞表vii示出結(jié)果。所有11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物均顯示出穩(wěn)固的安全毒性譜。然而，在體外測試的所有7種癌細胞系中，cb-03-06和cb-03-10顯示出最高的治療指數(shù)。表vii.11-脫氧皮質(zhì)醇衍生化合物對一組癌細胞系的治療指數(shù)iv)如實施例25所示的三陰性乳腺癌(tnbc)。cb-03-10顯示的細胞毒性活性特別令人印象深刻，因為通常常規(guī)治療劑對于三陰性乳腺癌(tnbc)細胞系不起作用。tnbc被定義為不存在雌激素和孕酮受體表達以及erbb2擴增。它對內(nèi)分泌或抗erbb2療法無反應(yīng)。最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了tnbc的一些潛在的治療靶標。然而，它仍然具有糟糕的結(jié)果。考慮到cb-03-10的細胞毒性活性和優(yōu)異的安全性譜；cb-03-10是臨床治療這種癌癥的新的和改進的候選者。現(xiàn)在將通過以下編號的實施方案來描述本發(fā)明。1.在一個實施方案中，本發(fā)明是式(i)的化合物其中r是氫或c(o)-r1，其中r1是含有2至5個碳原子的線性烷基鏈，并且其中r'是含有3至6個碳原子的線性烷基鏈或任選地取代的芳基基團或任選地取代的雜芳基基團。2.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的式(i)的化合物，其中任選地取代的芳基基團是苯基。3.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的式(i)的化合物，其中r1是氫或ch2ch3，且r'是-(ch2)3-ch3或苯基。4.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的化合物，具有式：5.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1的化合物，具有式：6.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1至5中任一項所述的化合物，所述化合物用于作為藥物使用。7.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述1至5中任一項所述的化合物，所述化合物用于在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病的治療中使用。8.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述7用于使用的化合物，其特征在于所述腫瘤疾病包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移。9.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述8用于使用的化合物，其特征在于所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。10.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述9用于使用的化合物，其特征在于所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。11.在另一個實施方案中，本發(fā)明是包括至少一種根據(jù)陳述1至5中任一項所述的式(i)的化合物與至少一種生理上可接受的賦形劑的藥物組合物。12.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11的藥物組合物，其特征在于它們是固體或液體形式。13.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述12的固體形式的藥物組合物，其特征為是粉劑、冷凍干燥粉劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑。14.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述12的液體形式的藥物組合物，特征為其是溶液、乳劑、懸浮液或糖漿。15.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11至14中任一項所述的藥物組合物，特征為其含有至少另一種活性成分，優(yōu)選化療活性成分，作為組合，所述組合用于同時、分別或順序施用。16.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述11至15所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于在癌前病變、發(fā)育異常、化生和腫瘤疾病的治療中使用。17.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述16所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述腫瘤疾病包含惡性瘤形成和轉(zhuǎn)移。18.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述17所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述腫瘤疾病是實體瘤，優(yōu)選上皮腫瘤，例如前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃腸道癌，例如結(jié)腸癌；腎癌；甲狀腺癌；子宮癌；腎上腺癌。19.在另一個實施方案中，本發(fā)明是根據(jù)陳述18所述的用于使用的藥物組合物，其特征在于所述上皮腫瘤是前列腺癌或胰腺癌，優(yōu)選外分泌胰腺癌。當前第1頁12