本發(fā)明涉及一種瑞戈非尼一水合物新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：瑞戈非尼是由德國拜耳公司研制開發(fā)，商品名“stivarga”，本品屬于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，2012年9月fda批準(zhǔn)其在美國上市，2013年3月在日本上市，2013年8月在歐盟上市，本品主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤。瑞戈非尼是第一個(gè)用于結(jié)直腸癌治療的小分子藥物，相比化療藥物，不良反應(yīng)相對(duì)較少，相比單抗藥物，價(jià)格更低。由于本品是新型的靶向藥物，具有口服方便、高效、低毒的特點(diǎn)，對(duì)胃腸間質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌的治療效果好，且市場(chǎng)前景良好，臨床需求較大。拜爾公司公開了化合物中國專利200480021091.1和一水合物專利200780037680.2，以及制備方法專利申請(qǐng)201180019150.1。中國專利200780037680.2中公開了瑞戈非尼一水合物和多晶型ⅰ的特征以及制備方法，多晶型ⅰ只有1個(gè)吸收峰，且分子結(jié)構(gòu)中不含一分子結(jié)晶水。一水合物的dsc圖譜顯示有3個(gè)吸收峰，其中第三個(gè)峰大于200℃，且dsc和tga圖均表明熔融分解溫度大于200℃。中國專利201180019150.1中公開了瑞戈非尼、其鹽和一水合物的制備方法，其中一水合物的制備方法是將式(ⅳ)化合物用式(ⅴ)化合物進(jìn)行處理，再用異氰酸酯處理得到含有瑞戈非尼的反應(yīng)混合物，向上述反應(yīng)混合物中加入優(yōu)選的乙醇和乙酰氯生成鹽，然后優(yōu)選在35℃至45℃的溫度，將鹽加入到丙酮、水和氫氧化鈉水溶液中攪拌，加入瑞戈非尼一水合物晶種，降溫至20℃補(bǔ)加少量水，再冷卻至3℃，最后過濾得到瑞戈非尼一水合物，在該專利中沒有提供一水合物的dsc或x-射線衍射圖，我們按照該專利方法制備一水合物，并對(duì)其進(jìn)行dsc和tga測(cè)定，dsc圖顯示有3個(gè)吸收峰，dsc和tga圖顯示其熔融分解溫度大于200℃。中國專利201410181182.7公開的是瑞戈非尼3種有機(jī)酸鹽的晶型及其制備方法，與瑞戈非尼一水合物無關(guān)。中國專利201410300883.8中公開了瑞戈非尼新晶型a、b、c及其制備方法，并公開了3種晶型的dsc和x-射線衍射圖，dsc圖譜顯示晶型a只在194℃有1個(gè)吸收峰，晶型b在113℃和207℃處有2個(gè)吸收峰，晶型c在114℃、142℃和206℃處含有3個(gè)吸收峰。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種瑞戈非尼一水合物新晶型k，以及該晶型的制備方法。本發(fā)明所提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，與
背景技術(shù)：
部分分析的所有現(xiàn)有瑞戈非尼一水合物晶型相比，具有不同的dsc、tga以及x-射線衍射圖譜，特別是其dsc圖譜中第三個(gè)峰小于200℃。所述k晶型的制備工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)品純度超過99.9％。尤其是潛在基因毒性雜質(zhì)rg-5的含量僅為十幾個(gè)ppm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于原研公司在其專利200780037680.2中公開的瑞戈非尼一水合物中rg-5的含量，具體實(shí)驗(yàn)詳見本發(fā)明的實(shí)施例6。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，其特征在于，所述k晶型的熔融分解溫度為186-195℃。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，其特征在于，其差示掃描量熱(dsc)顯示在86-119℃處、143-149℃處和186-195℃處有吸熱峰。差示掃描量熱圖見附圖2。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，其特征在于，x-射線衍射圖顯示2θ角在14.8度有峰，且為最強(qiáng)峰，2θ角在25.9度有次強(qiáng)峰，11.8度有第三強(qiáng)峰。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，其特征在于，所述k晶型x-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)為：表1瑞戈非尼k晶型xrpd衍射圖2θ角及相對(duì)強(qiáng)度2θ角(°)相對(duì)強(qiáng)度(area％)5.95.211.817.214.8100.016.15.117.25.617.75.621.18.123.76.525.918.226.29.127.210.9。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型，其特征在于，所述k晶型具有如圖1所示的x-射線粉末衍射圖。由于測(cè)量條件的不同，xrpd衍射圖上各峰的2θ角和相對(duì)強(qiáng)度會(huì)有所變動(dòng)，一般2θ角變化在±0.2°以內(nèi)，相對(duì)強(qiáng)度在±0.2％以內(nèi)認(rèn)為是合理誤差。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型的特征在于，其熱重分析(tga)顯示在83-125℃之間質(zhì)量減重3.7％，根據(jù)分子量500.83計(jì)算，表明含有一分子的結(jié)晶水，熱重分析圖見附圖3。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型的特征在于，其dsc和tag圖顯示186-195℃為熔融分解溫度。本發(fā)明還提供瑞戈非尼一水合物k晶型的制備方法，包括如下步驟：將瑞戈非尼粗品加入有機(jī)溶劑a中，加入鹽酸和丙酮，攪拌析晶，過濾，得到固體物質(zhì)，固體物質(zhì)再加入有機(jī)溶劑b和氫氧化鈉溶液中溶解，加水?dāng)嚢栉鼍?，溶解溫度和析晶溫度均?yōu)選20-25℃，得瑞戈非尼一水合物k晶型，其中所述瑞戈非尼粗品為瑞戈非尼或其一水合物或瑞戈非尼其他晶型如ⅰ晶型、a晶型、b晶型或c晶型。其中所述有機(jī)溶劑a為四氫呋喃，有機(jī)溶劑b為丙酮。瑞戈非尼其他晶型如ⅰ晶型、a晶型、b晶型或c晶型等均參考已有專利進(jìn)行制備，且純度99.0％以上。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型制備工藝，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)品純度超過99.9％，基本上不含有潛在基因毒性雜質(zhì)rg-5。這里所說的“基本上不含有”是指在所述的檢測(cè)條件下沒有檢出，或低于10ppm。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型的特性。(1)性狀：本品為類白色結(jié)晶性粉末。(2)溶解性：參照中國藥典2010年版二部凡例關(guān)于溶解性的測(cè)定方法：取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品適量，分別加入各溶劑，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，即得。結(jié)果見表2表2溶解性試驗(yàn)結(jié)果(3)穩(wěn)定性1、高溫試驗(yàn)取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品適量，置于敞口稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，分別在60℃和40℃放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表3。表3高溫60℃試驗(yàn)結(jié)果備注：穩(wěn)定性中熔點(diǎn)數(shù)據(jù)均由熔點(diǎn)儀測(cè)定，與dsc測(cè)定略有偏差。2、高濕試驗(yàn)取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品適量，置于敞口稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，在92.5％放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表4。表4高濕92.5％試驗(yàn)結(jié)果3、光照試驗(yàn)取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品適量，置于敞口稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，置于裝有日光燈的光照箱內(nèi)，照度為4500lx±500lx，放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表5。表5光照試驗(yàn)結(jié)果4、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品，采用雙層包裝，內(nèi)包裝為藥用低密度聚乙烯袋，外包裝為鋁箔袋，將該樣品置于40℃±2℃，75±5％條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間第0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，結(jié)果見表6。表6加速試驗(yàn)結(jié)果5、長期試驗(yàn)取實(shí)施例1得到的產(chǎn)品，采用雙層包裝，內(nèi)包裝為藥用低密度聚乙烯袋，外包裝為鋁箔袋，將該樣品置于25℃±2℃，60±10％條件下放置6個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于-+0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見表7。表7長期試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明的瑞戈非尼一水合物k晶型在光照、高溫、高濕條件下較穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)、含量、水分基本無變化；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)結(jié)果也表明本發(fā)明的瑞戈非尼一水合物k晶型穩(wěn)定。本發(fā)明的有益效果是：k晶型易于制備，具有良好的穩(wěn)定性；雜質(zhì)含量低，長期放置質(zhì)量更穩(wěn)定、安全性更高。附圖說明附圖1實(shí)施例1制備的瑞戈非尼一水合物k晶型的xrpd圖。附圖2實(shí)施例1制備的瑞戈非尼一水合物k晶型的dsc圖。附圖3實(shí)施例1制備的瑞戈非尼一水合物k晶型的tga圖。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說明，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例1：瑞戈非尼一水合物k晶型的制備反應(yīng)瓶中加入12.0g瑞戈非尼粗品和300ml四氫呋喃，加入鹽酸40ml和丙酮500ml，20℃攪拌8h，過濾至干，將固體加入反應(yīng)瓶中，加入500ml丙酮和5％氫氧化鈉水溶液450ml，加純化水600ml，20℃攪拌析晶12h，過濾干燥，得產(chǎn)品瑞戈非尼一水合物k晶型10.04g，純度99.95％，收率83.7％，熔點(diǎn)192-195℃。檢測(cè)該產(chǎn)品的xrpd、dsc和tga(詳見附圖1-3)，確定所得產(chǎn)品確為k晶型。實(shí)施例2：瑞戈非尼一水合物k晶型的制備反應(yīng)瓶中加入瑞戈非尼i晶型8.0g和240ml四氫呋喃，加入鹽酸32ml和丙酮350ml，23℃攪拌8h，過濾至干，將固體加入反應(yīng)瓶中，加入300ml丙酮和5％氫氧化鈉水溶液300ml，加純化水350ml，23℃攪拌析晶9h，過濾干燥，得瑞戈非尼一水合物k晶型6.66g，純度99.94％，收率83.3％，熔點(diǎn)192-195℃。檢測(cè)該產(chǎn)品的xrpd、dsc和tga，確定所得產(chǎn)品確為k晶型。實(shí)施例3：瑞戈非尼一水合物k晶型的制備反應(yīng)瓶中加入瑞戈非尼a晶型12.0g和260ml四氫呋喃，加入鹽酸42ml和丙酮500ml，21℃攪拌8h，過濾至干，將固體加入反應(yīng)瓶中，加入450ml丙酮和5％氫氧化鈉水溶液450ml，加純化水500ml，21℃攪拌析晶10h，過濾干燥，得瑞戈非尼一水合物k晶型9.8g，純度99.95％，收率81.7％，熔點(diǎn)192-195℃。檢測(cè)該產(chǎn)品的xrpd、dsc和tga，確定所得產(chǎn)品確為k晶型。實(shí)施例4：瑞戈非尼一水合物k晶型的制備反應(yīng)瓶中加入瑞戈非尼b晶型9.0g和360ml四氫呋喃，加入鹽酸30ml和丙酮450ml，25℃攪拌8h，過濾至干，將固體加入反應(yīng)瓶中，加入400ml丙酮和10％氫氧化鈉水溶液200ml，加純化水460ml，25℃攪拌析晶9h，過濾干燥，得瑞戈非尼一水合物k晶型7.51g，純度99.96％，收率83.4％，熔點(diǎn)192-195℃。檢測(cè)該產(chǎn)品的xrpd、dsc和tga，確定所得產(chǎn)品確為k晶型。實(shí)施例5：瑞戈非尼一水合物k晶型的制備反應(yīng)瓶中加入瑞戈非尼c晶型10.0g和400ml四氫呋喃，加入鹽酸35ml和丙酮450ml，22℃攪拌8h，過濾至干，將固體加入反應(yīng)瓶中，加入450ml丙酮和10％氫氧化鈉水溶液250ml，加純化水500ml，22℃攪拌析晶10h，過濾干燥，得瑞戈非尼一水合物k晶型8.27g，純度99.95％，收率82.7％，熔點(diǎn)192-195℃。檢測(cè)該產(chǎn)品的xrpd、dsc和tga，確定所得產(chǎn)品確為k晶型。實(shí)施例6：瑞戈非尼一水合物k晶型與專利200780037680.2方法制備一水合物對(duì)比試驗(yàn)對(duì)比試驗(yàn)采用同一批瑞戈非尼粗品(純度99.13％)，按以下方法分別制備樣品1、樣品2、樣品3和樣品4，其中樣品1和樣品2是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例1的方法制備的瑞戈非尼一水合物k晶型，樣品3和樣品4是根據(jù)專利200780037680.2實(shí)施例1.1的方法制備的瑞戈非尼一水合物，結(jié)果見表8和表9。表80天對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果表9長期3月對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果表明，按照本發(fā)明制備的瑞戈非尼一水合物k晶型中未檢出潛在基因毒雜質(zhì)rg-5，并且長期3個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中也未檢出rg-5。而依據(jù)專利200780037680.2方法制備的瑞戈非尼一水合物晶體中含有潛在基因毒雜質(zhì)rg-5，并且在經(jīng)過3個(gè)月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)后，其含量有所增長。雜質(zhì)rg-5，化學(xué)名4-[(4-氨基-3-氟苯氧基)-酰脲]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺，rg-5不僅是工藝雜質(zhì)，同時(shí)也是降解產(chǎn)物，且該雜質(zhì)含有潛在基因毒結(jié)構(gòu)片段，因此需對(duì)其限度進(jìn)行嚴(yán)格控制。根據(jù)emea指導(dǎo)原則《guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities》，按以下計(jì)算公式：根據(jù)emea指導(dǎo)原則計(jì)算方法rg-5的限度應(yīng)為9.4ppm。本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型中未檢出雜質(zhì)rg-5，符合規(guī)定限度，而專利200780037680.2方法制備的一水合物中此雜質(zhì)限度已超過限度要求，因此本發(fā)明提供的瑞戈非尼一水合物k晶型雜質(zhì)更低，安全性更高。當(dāng)前第1頁12