本發(fā)明涉及通過2-(2,4-二氯苯基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇的氟化制備氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一的新方法。

描述

氟醚唑，即具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的2-(2,4-二氯苯基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基-1,1,2,2-四氟乙基醚：

是具有廣譜的三唑殺真菌劑，其作用通過抑制麥角固醇的生物合成來發(fā)揮，麥角固醇是在真菌細(xì)胞膜的形成，穩(wěn)定性和功能中起重要作用的成分。

氟醚唑通常以其外消旋形式使用，但也可以用作旋光異構(gòu)體，即(r)或(s)異構(gòu)體。

在文獻(xiàn)中描述了以外消旋或旋光形式制備氟醚唑的幾個(gè)方法。

ep234242描述了氟醚唑的制備通過采用四氟乙烯在無水二甲基甲酰胺中、在碘化鈉(以油狀懸浮液的形式加入)存在下、氟化相應(yīng)的醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙醇。

bianchid.等j.agric.foodchem1991,39,197-201描述了在精細(xì)研磨的氫氧化鉀存在下，在二甲基亞砜和甲苯的混合物中，通過用四氟乙烯氟化相應(yīng)的旋光醇來合成氟醚唑的(r)異構(gòu)體和(s)異構(gòu)體。

上述方法導(dǎo)致形成各種雜質(zhì)，其中1-[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]-1h-1,2,4-三唑的量等于約5重量％，因此，有必要通過色譜法純化產(chǎn)物。

因此，有必要找到新的易于工業(yè)化的方法，其允許以更高的選擇性(更高的純度)獲得氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一，因此可能避免使用隨后的純化階段。

申請(qǐng)人現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，向進(jìn)行氟化的反應(yīng)混合物中加入一定量的水可以允許氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一以相對(duì)于可以用已知技術(shù)的方法獲得的而言高產(chǎn)率和更高選擇性而被獲得。

因此，本發(fā)明的目的涉及一種制備具有式(i)的氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一的方法：

其包括使溶解或懸浮在至少一種有機(jī)溶劑中的具有式(ii)的化合物2-(2,4-二氯苯基)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇或其旋光異構(gòu)體之一，

與四氟乙烯在水和無機(jī)堿的存在下反應(yīng)，形成所述具有式(i)的氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一。

下面描述根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方案。

具有通式(ii)的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的合成方法獲得，例如在ep234242或it1375270中描述的那些，其通過引用并入本文。

根據(jù)本發(fā)明，具有通式(ii)的化合物溶解或懸浮在至少一種極性或非極性有機(jī)溶劑或其混合物中。極性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是：二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮或其混合物。非極性溶劑的優(yōu)選實(shí)例是：甲苯，二甲苯或其混合物。

具有通式(ii)的化合物的四氟乙烯的氟化反應(yīng)優(yōu)選在包含至少一種非極性有機(jī)溶劑或一種極性有機(jī)溶劑的溶劑的混合物中進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“氟化”是指具有通式(ii)的化合物在四氟乙烯上的親核加成。

優(yōu)選地，將所述具有通式(ii)的化合物溶于至少一種極性溶劑中，并向如此獲得的溶液中加入至少一種非極性溶劑。

根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的方面，具有通式(ii)的化合物懸浮在至少一種極性溶劑和至少一種非極性溶劑的混合物中。所述至少一種極性溶劑更優(yōu)選為二甲基亞砜，并且所述至少一種非極性溶劑為甲苯。

極性溶劑(例如二甲基亞砜)和非極性溶劑(例如甲苯)存在于上述溶劑混合物中，體積比優(yōu)選為(1:1)至(1:20)，更優(yōu)選為(1:2)至(1:10)，甚至更優(yōu)選約(1:5)。

根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案，使至少含有溶解或懸浮在至少一種有機(jī)溶劑中的具有通式(ii)的化合物的反應(yīng)混合物達(dá)到范圍是0℃至-20℃、更優(yōu)選約-10℃的溫度。

在上述溫度下，向反應(yīng)混合物中加入一定量的至少一種無機(jī)堿，例如堿金屬的氫氧化物，選自例如氫氧化鈉和氫氧化鉀。所述堿金屬的氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鉀。

根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，向反應(yīng)混合物中加入無機(jī)堿，所述無機(jī)堿的重量相對(duì)于具有通式(ii)的化合物的重量為1％至10％，更優(yōu)選2％至5％的范圍。

所述無機(jī)堿可以固體形式或作為水溶液使用。

根據(jù)本發(fā)明，氟化反應(yīng)在反應(yīng)混合物中存在一定量的水的情況下進(jìn)行。水被加入到反應(yīng)混合物中作為在具有通式(ii)的化合物的溶解或懸浮階段的另外溶劑或作為加入反應(yīng)混合物中的上述無機(jī)堿的水溶液的一部分。

加入的水的以重量計(jì)的量相對(duì)于具有通式(ii)的化合物的重量，優(yōu)選為1重量％至5重量％，更優(yōu)選2重量％至4重量％，甚至更優(yōu)選為約2.5重量％。

一旦將反應(yīng)混合物引入反應(yīng)器中，反應(yīng)器中加入氣態(tài)四氟乙烯，并將混合物在攪拌下反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)選為1至5小時(shí)的一段時(shí)間；溫度優(yōu)選為-10℃至-5℃；壓力優(yōu)選為1巴至1.5巴。

隨后將反應(yīng)混合物中懸浮液中固體顆粒形式的可能雜質(zhì)過濾并從所述混合物的液相中分離。

液相通常用水進(jìn)行一次或多次提取處理，以便在水相中提取極性溶劑，并將其與含有氟醚唑和氟化反應(yīng)的可能副產(chǎn)物的剩余有機(jī)相分離。如果需要，極性溶劑可以從水相中回收，例如通過蒸餾。

根據(jù)本發(fā)明，用于消除固體雜質(zhì)的過濾階段可以在該方法的一個(gè)或多個(gè)時(shí)刻進(jìn)行，例如：(i)在氟化反應(yīng)過程中，(ii)在采用水提取階段之前針對(duì)反應(yīng)混合物，(iii)在用水提取和水相分離后針對(duì)有機(jī)相，或針對(duì)最終產(chǎn)物，在這已經(jīng)從有機(jī)相以液體形式回收后。

從水相回收的極性溶劑可以任選地再循環(huán)至根據(jù)本發(fā)明的方法。

在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的分離技術(shù)、將可能存在的極性溶劑已經(jīng)從有機(jī)相分離出來之后，可以從有機(jī)相回收氟醚唑。

有機(jī)相例如在真空下濃縮，以直接提供高純度氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一，即其具有的純度優(yōu)選等于或高于96％。在許多應(yīng)用中，這種純度足夠高，因此不需要使產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)歷純化階段。然而，如果需要，可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)和裝置進(jìn)一步純化產(chǎn)物。

由于在進(jìn)行氟化的反應(yīng)混合物中使用水，因此本發(fā)明的方法可以獲得相對(duì)于已知技術(shù)的方法具有更高選擇性的氟醚唑或其旋光異構(gòu)體之一，可能循環(huán)利用該方法中使用的極性溶劑；這使得根據(jù)本發(fā)明的方法在其工業(yè)實(shí)用性方面特別有利。

實(shí)驗(yàn)部分

實(shí)施例1:用固體koh制備氟醚唑

將100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇懸浮在玻璃反應(yīng)器中的甲苯(875ml)和dmso(180ml)的混合物中，玻璃反應(yīng)器容積為2升、配備有冷卻套和機(jī)械錨固攪拌器。

將該物質(zhì)冷卻至-10℃的溫度，并加入4.4克細(xì)磨(精細(xì)研磨)的氫氧化鉀和2.5ml的水。

在反應(yīng)器中建立真空，直到約25毫巴的殘余壓力，其通過在約1.1巴的壓力下從儲(chǔ)備器供給氣態(tài)四氟乙烯而解除。

將反應(yīng)混合物在-10℃至-5℃的溫度攪拌約2小時(shí)，然后在纖維素過濾器上過濾，并用200ml水的多個(gè)等分試樣連續(xù)提取三次，每次將水相與有機(jī)相分離。

將有機(jī)相完全蒸發(fā)，得到重量為135克、純度高于96重量％的氟醚唑的液體殘余物。

由此獲得的產(chǎn)物含有1重量％至1.5重量％的主要雜質(zhì)：1[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]1h-1,2,4-三唑。

實(shí)施例2：用koh水溶液制備氟醚唑

將100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇懸浮在玻璃反應(yīng)器中甲苯(875ml)和dmso(180ml)的混合物中，所述玻璃反應(yīng)器容積為2升、配備有冷卻套和機(jī)械錨固攪拌器。

將該物質(zhì)冷卻至-10℃的溫度，加入5.0克50重量％氫氧化鉀的水溶液。

在反應(yīng)器中建立真空，直到約25毫巴的殘余壓力，其通過在約1.1巴的壓力下從儲(chǔ)備器供給氣態(tài)四氟乙烯而解除。

將反應(yīng)混合物在-10℃至-5℃的溫度攪拌約4小時(shí)，并用200ml水的多個(gè)等分試樣連續(xù)提取三次，每次將水相與有機(jī)相分離。

有機(jī)相在纖維素過濾器上過濾。然后將有機(jī)相完全蒸發(fā)，得到重量為133克、純度高于96重量％的氟醚唑的液體殘余物。

由此獲得的產(chǎn)物含有1重量％至1.5重量％的主要雜質(zhì)：1[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]1h-1,2,4-三唑。

實(shí)施例3

將100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇溶于在40℃的溫度的180毫升dmso中。然后加入4.4克精細(xì)研磨的氫氧化鉀和2.5ml水。將得到的溶液與玻璃反應(yīng)器中的875ml甲苯混合，所述玻璃反應(yīng)器體積為2升、裝有冷卻套和機(jī)械錨固攪拌器。

將物料冷卻至-10℃的溫度，并且在反應(yīng)器中建立至約25毫巴的殘余壓力的真空，其通過在約1.1巴的壓力下從儲(chǔ)備器供給氣態(tài)四氟乙烯而解除。

將反應(yīng)混合物在-10℃至-5℃的溫度攪拌約4小時(shí)。

可選擇地，不采用錨固攪拌，反應(yīng)器可以借助于泵來裝備再循環(huán)系統(tǒng)，該泵從底部連續(xù)地移動(dòng)反作用物質(zhì)，并通過噴嘴將其從上方重新引入，從而使其穿透液體和夾帶氣體。

有機(jī)相用200ml水的多個(gè)等分試樣連續(xù)提取三次，每次將有機(jī)相與水相分離。有機(jī)相在固體碳酸氫鈉存在下攪拌，然后過濾。將有機(jī)相完全蒸發(fā)，得到重量為135克、純度高于96％的氟醚唑的液體殘余物。

由此獲得的產(chǎn)物含有1重量％至1.5重量％的主要雜質(zhì)：1[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]1h-1,2,4-三唑。

實(shí)施例4(對(duì)比)：按照bianchid.等人j.agric.foodchem1991,39,197-201描述的方法制備氟醚唑。

將100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇溶于玻璃反應(yīng)器中甲苯(1250毫升)和dmso(185毫升)的混合物中，所述玻璃反應(yīng)器體積為2升、配備有機(jī)械錨固攪拌器。

將該物質(zhì)冷卻至-5℃的溫度，并加入11.5克細(xì)磨(精細(xì)研磨)的氫氧化鉀。

在反應(yīng)器中建立真空，直到約25毫巴的殘余壓力，其通過在約1.1巴的壓力下從儲(chǔ)備器供給氣態(tài)四氟乙烯而解除。

將反應(yīng)混合物在約-5℃的溫度攪拌約2小時(shí)，然后用冷水連續(xù)提取三次，每次將有機(jī)相與水相分離。

將有機(jī)相完全蒸發(fā)，得到重量為133克、純度為92重量％的氟醚唑的液體殘余物。

由此獲得的產(chǎn)物含有約5重量％的主要雜質(zhì)：1[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]1h-1,2,4-三唑。