用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物、水凝膠的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，步驟如下：在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入單官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，在反應(yīng)得到預(yù)聚物；在預(yù)聚物中加入等摩爾量的二異氰酸酯，進行偶聯(lián)反應(yīng)，合成嵌段共聚物；將嵌段共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到溫敏功能性聚合物；或步驟如下：在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入雙官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，反應(yīng)得到共聚物；將共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到溫敏功能性聚合物。本發(fā)明還公開了用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠的制備方法。本發(fā)明制備的產(chǎn)品具有功能性、溫敏性和可生物降解性的優(yōu)點。
【專利說明】用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物、水凝膠的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及組織修復(fù)體材料的制備領(lǐng)域，特別涉及用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物、水凝膠的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]組織工程(Tissue Engineering)是近年來興起的新興學(xué)科，由美國國家科學(xué)基金會在1987年第一次正式提出組織工程。組織工程學(xué)是一門交叉學(xué)科，它利用工程學(xué)和生命科學(xué)的原理，來研究和發(fā)展具有生物活性的人工替代物，用以維持、恢復(fù)或提高人體受損組織的功能。組織工程的基本原理和方法是:將少量組織經(jīng)體外消化分離、培養(yǎng)擴增的大量正常組織細(xì)胞，吸附于一種生物相容性良好并可被機體降解吸收的生物支架材料上形成復(fù)合物，將細(xì)胞-支架材料復(fù)合物植入機體病損的組織或器官部位，細(xì)胞在生物支架材料逐漸被機體降解吸收的過程中，形成新的具有形態(tài)和功能的組織或器官，以達到修復(fù)缺損和重建功能的目的。
[0003]水凝膠是以水為分散介質(zhì)的凝膠，具有空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有化學(xué)鍵交聯(lián)和物理聚集作用的一類高分子網(wǎng)絡(luò)體系。具有性質(zhì)柔軟，能保持一定形狀，能吸收大量的水，具有很高的孔隙率和范圍寬廣的孔徑，可以作為組織工程中支架使用?；瘜W(xué)交聯(lián)的水凝膠在結(jié)構(gòu)形成后，外形不能再次改變，其應(yīng)用受到一定的限制。而具有物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)的水凝膠，其外形可以發(fā)生變化，能夠在流動的溶膠與凝固的凝膠間通過凝膠條件的控制，自由轉(zhuǎn)換而具有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。尤其在作為可注射組織修復(fù)材料的研究中，獲得更多的關(guān)注。
[0004]溫敏型水凝膠是能對環(huán)境溫度變化做出響應(yīng)，自身發(fā)生相轉(zhuǎn)變的水凝膠，能夠在溶膠與凝膠間自由轉(zhuǎn)變。溫度敏感水凝膠分子結(jié)構(gòu)中含有一定比例的親水基團和疏水基團，環(huán)境溫度的變化會破壞分子鏈之間以及分子鏈與水之間的氫鍵作用，從而引起分子鏈的親水疏水平衡的變化，使凝膠結(jié)構(gòu)改變。目前的溫敏水凝膠在分子結(jié)構(gòu)上由于缺乏能夠引入生物活性分子的基團結(jié)構(gòu)，雖然具有較好的溫敏特性，但是其生物活性仍然有待改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點與不足，本發(fā)明的目的之一在于提供用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物，采用該功能性聚合物制備得到的溫敏水凝膠具備組織修復(fù)的功能，并且具備可生物降解性。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供組織修復(fù)的功能性水凝膠的制備方法。
[0007]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
[0008]用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，包括以下步驟:
[0009](I)在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入單官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，在80~130°C下反應(yīng)6~12h，得到預(yù)聚物；所述炔基內(nèi)酯為炔基己內(nèi)酯、炔基戊內(nèi)酯、炔基丙交酯或炔基乙交酯；所述內(nèi)酯為己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丙交酯或乙交酯；
[0010]所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾比為0.05~19 ;所述炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物與單官能團聚乙二醇的質(zhì)量比為2~0.4 ;所述二價錫類催化劑的加入量為炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物的Iwt %。~5wt%0 ；
[0011](2)在步驟(1)得到的預(yù)聚物中加入等摩爾量的二異氰酸酯，進行偶聯(lián)反應(yīng)，合成嵌段共聚物；
[0012](3)將步驟(2)得到的嵌段共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物。
[0013]所述單官能團聚乙二醇為單甲氧基聚乙二醇。
[0014]所述單官能團聚乙二醇的分子的分子量為350~5000。
[0015]用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，包括以下步驟:
[0016](I)在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入雙官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，在80-130°C下反應(yīng)6~24h，得到共聚物；
[0017]所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾量比為0.05~19，所述炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物與雙官能團聚乙二醇的質(zhì)量比為0.5~2.5，所述二價錫類催化劑的加入量為炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物的Iwt %。~5wt%。。 ；
[0018](2)將步驟(1)得到的共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物。
[0019]所述雙官能團聚乙二醇為兩端都為羥基的聚乙二醇。
[0020]所述雙官能團聚乙二醇的分子量為350~5000。
[0021]用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠的制備方法，將上述用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物溶于水，放入4~15°C的冰箱中陳化12~48h，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠。
[0022]所述水凝膠的質(zhì)量濃度為15%~65%。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點和有益效果:
[0024](I)本發(fā)明通過采用在分子鏈上接枝炔基，通過炔基和疊氮化的短肽或者蛋白反應(yīng)，使得整個分子鏈有生物活性。
[0025](2)本發(fā)明制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠，通過在聚合物鏈段引入可降解鏈段(即疏水性內(nèi)酯鏈段)，可以通過調(diào)節(jié)可降解鏈段長度來控制水凝膠的降解速度。
[0026](3)本發(fā)明制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠相對于傳統(tǒng)方法制備的水凝膠具有可注射性，該種水凝膠是通過在溫度較低時呈現(xiàn)溶膠狀態(tài)，具有可流動性，在體溫附近發(fā)生溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變由溶膠變?yōu)槟z，所以這種水凝膠可以在稍低于體溫時注射進入人體達到組織修復(fù)能力。
[0027](4)本發(fā)明制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度可通過親水段和疏水段的鏈段長度進行調(diào)節(jié)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1為本發(fā)明的實施例1制備得到的水凝膠的動態(tài)力學(xué)圖。
[0029]圖2為本發(fā)明的實施例1制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的功能單體的核磁共振譜圖。
[0030]圖3為本發(fā)明的實施例1制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的功能單體的紅外圖譜。
【具體實施方式】
[0031]下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進一步地詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0032]實施例1
[0033]稱取8.8g e -己內(nèi)酯與2.2g a -炔丙基-S -戊內(nèi)酯和5.5g單甲氧基聚乙二醇(分子量為550)于燒瓶中，加入0.08g辛酸亞錫后，升溫至130°C，反應(yīng)12h后，得到預(yù)聚物；降溫至80°C，在預(yù)聚物中加入1.68g HMDI，進行偶聯(lián)反應(yīng)6h，冷卻至常溫，合成嵌段共聚物，分子量3300 ;將嵌段共聚物與疊氮短肽RGD在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物。
[0034]稱取上述溫敏功能性聚合物，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的溶液，放入4°C冰箱中陳化12h后即得到所需要的用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠，相變溫度為37°C。
[0035]本實施例得到的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物，疏水鏈段為側(cè)基含有短肽R⑶的￡-己內(nèi)酯與a-炔丙基-e-己內(nèi)酯共聚物，親水鏈段為單甲氧基聚乙二醇。
[0036]圖1為本實施例制備得到的用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠的動態(tài)力學(xué)圖，由圖可知聚合物溶液從起始的溶膠態(tài)變?yōu)槟z態(tài)的過程，起始時儲能模量(G’ )和耗能模量(G’’)接近于零，隨著溫度的升高，體系的儲能模量逐漸增加，在接近37°C達到最大值，此時耗能模量和損耗(tg 6 )都較小，此時體系處于凝膠態(tài)。
[0037]圖2為本實施例制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的功能單體的核磁共振譜圖，其數(shù)據(jù)見表1。
[0038]表1本實施例制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的功能單體的核磁共振數(shù)據(jù)
[0039]
【權(quán)利要求】
1.用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入單官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，在80~130°C下反應(yīng)6~12h，得到預(yù)聚物；所述炔基內(nèi)酯為炔基己內(nèi)酯、炔基戊內(nèi)酯、炔基丙交酯或炔基乙交酯；所述內(nèi)酯為己內(nèi)酯、戊內(nèi)酯、丙交酯或乙交酯； 所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾比為0.05~19 ;所述炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物與單官能團聚乙二醇的質(zhì)量比為2~0.4 ;所述二價錫類催化劑的加入量為炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物的 Iwt %。~5wt%0 ； (2)在步驟(1)得到的預(yù)聚物中加入等摩爾量的二異氰酸酯，進行偶聯(lián)反應(yīng)，合成嵌段共聚物； (3)將步驟(2)得到的嵌段共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，所述單官能團聚乙二醇為單甲氧基聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，所述單官能團聚乙二醇的分子的分子量為350~5000。
4.用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物中加入雙官能團聚乙二醇、二價錫類催化劑，在80-130°C下反應(yīng)6~24h，得到共聚物； 所述炔基內(nèi)酯與內(nèi)酯的摩爾量比為0.05~19，所述炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物與雙官能團聚乙二醇的質(zhì)量比為0.5~2.5，所述二價錫類催化劑的加入量為炔基內(nèi)酯和內(nèi)酯的混合物的Iwt %。~5wt%0 ； (2)將步驟(1)得到的共聚物與端基疊氮化的具有生物活性分子在一價銅離子催化下進行反應(yīng)，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，所述雙官能團聚乙二醇為兩端都為羥基的聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物的制備方法，其特征在于，所述雙官能團聚乙二醇的分子量為350~5000。
7.用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠的制備方法，其特征在于，將權(quán)利要求1或4制備的用于組織修復(fù)的溫敏功能性聚合物溶于水，放入4~15°C的冰箱中陳化12~48h，得到用于組織修復(fù)的溫敏功能性水凝膠。
【文檔編號】C08G63/91GK103641997SQ201310586631
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】吳剛, 王磊 申請人:華南理工大學(xué)