專利名稱：：碳酸二甲酯和β-環(huán)糊精合成甲基化-β-環(huán)糊精的工藝的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種甲基化-e-環(huán)糊精的合成工藝，尤其涉及一種采用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對人體有毒和環(huán)境有風險的硫酸二甲酯或鹵甲垸等甲基化試劑合成綠色甲基化-P-環(huán)糊精的碳酸二甲酯和P-環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝。
背景技術：
：0-環(huán)糊精具有空腔的分子結(jié)構(gòu)和內(nèi)親水外疏水的特性，可廣泛應用于分離、藥物、催化等方面；然而，由于環(huán)糊精母體的溶解度較低以及包結(jié)性質(zhì)方面的局限性，使其應用受到限制。甲基化-e-環(huán)糊精作為e-環(huán)糊精衍生物中具有溶解度大和包合性能好的衍生物分子，常常應用于藥物包結(jié)，改善藥物應用性能。目前，甲基化-e-環(huán)糊精的合成方法主要是在堿性條件下，以硫酸二甲酯為甲基化試劑；或者在NaOH存在下，將P-環(huán)糊精溶解于DMF中，加入鹵甲烷得到，文獻中也有其他一些制備方法報道。然而，這些方法雖然都是在常溫常壓下進行，反應條件溫和，但要用到硫酸二甲酯或鹵甲烷這些毒性物質(zhì)，這就增加了科研和生產(chǎn)過程的風險，也制約了甲基化-e-環(huán)糊精作為藥物輔料的應用。碳酸二甲酯是一種新型的綠色化學試劑，1992年在歐洲作為非毒性物質(zhì)注冊登記，其分子結(jié)構(gòu)中含有甲基可作為硫酸二甲酯、鹵代甲垸的代替品。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中存在的不足而提供一種采用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對人體有毒和環(huán)境有風險的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑，與P-環(huán)糊精反應，合成綠色甲基化-P-環(huán)糊精的碳酸二甲酯和P-環(huán)糊精合成甲基化-e-環(huán)糊精的工藝，本發(fā)明工藝條件簡單，e-環(huán)糊精的轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品的平均取代度大，對環(huán)境友好。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明提供的用碳酸二甲酯和環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝，包括如下步驟在K2C03存在下，e-環(huán)糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有機溶劑中反應,反應完全后，過濾除去K2C03和其它不溶物，減壓蒸餾出溶劑，溶液濃縮；沉淀出產(chǎn)物，過濾，粗產(chǎn)品用無水乙醚浸泡，干燥后得到產(chǎn)品。一種碳酸二甲酯和p-環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝，它具體包括如下步驟1)、在0-95。C反應溫度和K2C03存在下，環(huán)糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中反應2-24小時，用TLC監(jiān)測反應完全；2)、過濾除去K2C03和其它不溶物，減壓蒸餾出溶劑DMF，溶液濃縮至糖槳狀；3)、加入丙酮，攪拌，沉淀出產(chǎn)物，濾去丙酮，所得粉末固體用無水乙醚浸泡16-24小時，干燥后得到產(chǎn)品。所述的環(huán)糊精與碳酸二甲酯的摩爾比1:4-1:42。所述的K2C03與環(huán)糊精重量比為86:100-1:5。所述的0-環(huán)糊精與二甲基甲酰胺重量比為1:5.7-1:11.4。本發(fā)明提供的碳酸二甲酯和P-環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝克服了已有技術的缺點，用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對人體有毒和環(huán)境有風險的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑，與環(huán)糊精反應，合成了綠色甲基化-e-環(huán)糊精。本發(fā)明工藝條件簡單，e-環(huán)糊精的轉(zhuǎn)化率高，反應后e-環(huán)糊精的轉(zhuǎn)化率為30-69%，產(chǎn)品的平均取代度大，產(chǎn)品的平均取代度為1.6-14.2，對環(huán)境友好。圖1實施例1得到的甲基化-e-環(huán)糊精的質(zhì)譜圖。圖2實施例2得到的甲基化-e-環(huán)糊精的質(zhì)譜圖。圖3實施例3得到的甲基化-p-環(huán)糊精的質(zhì)譜圖。具體實施例方式本發(fā)明結(jié)合實施例詳細描述如下實施例l:在帶有回流冷凝管和攪拌的三口燒圓底瓶中，加入10gP-環(huán)糊精(8.8mmo1)和57g二甲基甲酰胺DMF中攪拌至澄清，接著加入8.6gK2C03，攪拌10分鐘后再加入3mL(34腿o1)碳酸二甲酯，繼續(xù)攪拌，冰水浴控制溫度(TC，反應2個小時，反應過程用薄層層析(TLC)監(jiān)測反應情況。反應結(jié)束后，離心分離除去碳酸鉀K2C03及懸浮物，壓力為150-260Pa，液相溫度為60-85°C，減壓蒸餾出溶劑二甲基甲酰胺DMF和未反應的碳酸二甲酯，溶液濃縮至糖漿狀，冷卻后往其中加入IOOmL丙酮，攪拌，濾去丙酮，所得粉末固體用無水乙醚浸泡16h，浸泡3次得到產(chǎn)品4.52克，e-環(huán)糊精的收率45.2%,平均取代度為1.6。實施例2:在帶有回流冷凝管和攪拌的三口燒圓底瓶中，加入5ge-環(huán)糊精(4.4匿ol)和57g二甲基甲酰胺DMF中攪拌至澄清，接著加入4.0g碳酸鉀K2C03，攪拌10分鐘后再加入5mL(56.7mmol)碳酸二甲酯，繼續(xù)攪拌，水浴加熱控制溫度5(TC，反應12個小時，反應過程用TLC監(jiān)測反應情況。反應結(jié)束后，離心分離除去1UX)3及懸浮物，壓力為150-260Pa，液相溫度為60_85°C，減壓蒸餾出溶劑DMF和未反應的碳酸二甲酯，溶液濃縮至糖漿狀，冷卻后往其中加入100mL丙酮，攪拌，濾去丙酮，所得粉末固體用無水乙醚浸泡24h，浸泡2次得到產(chǎn)品3.45克，e-環(huán)糊精的收率69%，平均取代度為12.9。實施例3:在帶有回流冷凝管和攪拌的三口燒圓底瓶中，加入5g3-環(huán)糊精(4.4ramo1)和57g二甲基甲酰胺DMF中攪拌至澄清，接著加入碳酸鉀1.0gK2C03，攪拌10分鐘后再加入16.5mL(185mmol)碳酸二甲酯，繼續(xù)攪拌，95°C，反應24個小時，反應過程用TLC監(jiān)測反應情況。反應結(jié)束后，離心分離除去K2C03及懸浮物，壓力為150-260Pa，液相溫度為60-85°C，減壓蒸餾出溶劑二甲基甲酰胺DMF和未反應的碳酸二甲酯，溶液濃縮至糖槳狀，冷卻后往其中加入IOOmL丙酮，攪拌，濾去丙酮，所得粉末固體用無水乙醚浸泡24h，浸泡2次得到產(chǎn)品3.32克，P-環(huán)糊精的收率66.4%，平均取代度為14.2。本發(fā)明所得的產(chǎn)品特征在于按照實施例1的工藝條件所得的產(chǎn)品質(zhì)譜表征見圖1。m/z二1135.1，是取代度為0的甲基化-P-環(huán)糊精，1152.3是取代度為0的甲基化-e-環(huán)糊精并包含l個結(jié)晶水，1175.4取代度為3的甲基化-e-環(huán)糊精，1211.2是3取代的甲基化-0-環(huán)糊精并包含2個結(jié)晶水，1279.1是9取代的甲基化-P-環(huán)糊精并包含l個結(jié)晶水，1383.0是13取代的甲基化-e-環(huán)糊精并包含3個結(jié)晶水，1405.3是18取代的甲基化-P-環(huán)糊精并包含1個結(jié)晶水。因此，平均取代度為1.6。表3是實施例3不同取代度的甲基化-3-環(huán)糊精的組成。表1實施例1反應中不同取代度及其相應的百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>圖2是本發(fā)明實施例3所合成甲基化-e-環(huán)糊精的質(zhì)譜圖。m/z=1134.4，是取代度為0的甲基化-p-環(huán)糊精，1191.5是取代度為4的甲基化-p-環(huán)糊精，1237.4取代度為6的甲基化-P-環(huán)糊精并包含1個結(jié)晶水，1295.3是10取代的甲基化-0-環(huán)糊精，1353.2是13取代的甲基化-g-環(huán)糊精并包含2個結(jié)晶水，1411.1是16取代的甲基化-P-環(huán)糊精并包含3個結(jié)晶水，1469.0是20取代的甲基化-e-環(huán)糊精并包含3個結(jié)晶水。因此，平均取代度為12.93。表4是實施例4不同取代度的甲基化-P-環(huán)糊精的組成。表2實施例2反應中不同取代度及其相應的百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>圖3是本發(fā)明實施例3所合成甲基化-P-環(huán)糊精的質(zhì)譜圖。圖中m/z二1330.2，是取代度為14的甲基化-P-環(huán)糊精；同時，m/z在1206.3、1222.0、1236.1、1249.9、1288.1、1303.0、1316.9、1343.9、1361.7、1375.6、1389.5、1403.5、1463.3處的峰分別是取代度為6、7、8、9、11、12、13、16、17、18、19的甲基化-P-環(huán)糊精，由此計算平均取代度為14.2。表l是實施例i不同取代度甲基化-e-環(huán)糊精的組成。表3實施例3反應中不同取代度及其相應的百分比<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1、一種碳酸二甲酯和β-環(huán)糊精合成甲基化-β-環(huán)糊精的工藝，其特征在于包括如下步驟在K2CO3存在的情況下，β-環(huán)糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有機溶劑中反應，反應完全后，過濾除去K2CO3和其它不溶物，減壓蒸餾出溶劑，溶液濃縮；沉淀出產(chǎn)物，過濾，粗產(chǎn)品用無水乙醚浸泡，干燥后得到產(chǎn)品。2、一種碳酸二甲酯和e-環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝，其特征在于它具體包括如下步驟1)、在0-95。C反應溫度和K2C03存在下，3-環(huán)糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中反應2-24小時，用TLC監(jiān)測反應完全；2)、過濾除去K2C03和其它不溶物，減壓蒸餾出溶劑DMF，溶液濃縮至糖漿狀；3)、加入丙酮，攪拌，沉淀出產(chǎn)物，濾去丙酮，所得粉末固體用無水乙醚浸泡16-24小時，千燥后得到產(chǎn)品。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的碳酸二甲酯和P-環(huán)糊精合成甲基化-0-環(huán)糊精的工藝，其特征在于所述的e-環(huán)糊精與碳酸二甲酯的摩爾比1:4-1:42。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的碳酸二甲酯和.e-環(huán)糊精合成甲基化-P-環(huán)糊精的工藝，其特征在于所述的K2C03與0-環(huán)糊精重量比為86'.100-1:5。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的碳酸二甲酯和e-環(huán)糊精合成甲基化-e-環(huán)糊精的工藝，其特征在于所述的e-環(huán)糊精與二甲基甲酰胺重量比為1:5.7—1:11.4。全文摘要本發(fā)明涉及一種采用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對人體有毒和環(huán)境有風險的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑合成綠色甲基化-β-環(huán)糊精的碳酸二甲酯和β-環(huán)糊精合成甲基化-β-環(huán)糊精的工藝，包括如下步驟在K₂CO₃存在下，β-環(huán)糊精和碳酸二甲酯在二甲基甲酰胺有機溶劑中反應，反應完全后，過濾除去K₂CO₃和其它不溶物，減壓蒸餾出溶劑，溶液濃縮；沉淀出產(chǎn)物，過濾，粗產(chǎn)品用無水乙醚浸泡，干燥后得到產(chǎn)品，本發(fā)明用綠色甲基化試劑碳酸二甲酯代替對人體有毒和環(huán)境有風險的硫酸二甲酯或鹵甲烷等甲基化試劑與β-環(huán)糊精反應，合成綠色甲基化-β-環(huán)糊精，工藝條件簡單，β-環(huán)糊精的轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品的平均取代度大，對環(huán)境友好。文檔編號C08B37/16GK101508741SQ20091006439公開日2009年8月19日申請日期2009年3月16日優(yōu)先權(quán)日2009年3月16日發(fā)明者張毅民,張運申,李清霞,甘永江,趙瑜藏申請人:濮陽職業(yè)技術學院;天津大學