專利名稱：：一種快速溶脹的水凝膠制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種快速溶脹的水凝膠制備，水凝膠可作為潛在的智能型生物醫(yī)藥材料。
背景技術(shù)：
：聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)是研究最廣泛的溫度敏感性水凝膠之一，PNIPAm在相轉(zhuǎn)變溫度(或叫低臨界溶解溫度，LCST，約33X:)附近，隨溫度的微小變化，凝膠的溶脹度具有很大的突變。由于該溫度與人體溫度比較接近，使其在生物醫(yī)用領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用前景。另一方面，PNIPAm水凝膠大都具有溶脹速度慢的缺點，這就大大限制了PNIPAm敏水凝膠的應(yīng)用范圍。近年來，快速溶脹凝膠材料成為研究焦點，文獻中己報道的提高溶脹速率的方法有以下幾種(l)合成小尺寸的PNIPAm微凝膠，制備條件要求較高，應(yīng)用范圍也有限；(2)合成多孔的PNIPAm水凝膠，同時使凝膠的強度降低；(3)利用相分離技術(shù)合成PNIPAm水凝膠，此法得到的PNIPAm水凝膠具有較快的溶脹速率，但對反應(yīng)時間和溫度等條件的控制非常嚴格；(4)接枝共聚合成PNIPAm水凝膠，PNIPAm水凝膠的溫度會受到不同程度的影響。研究表明，互穿網(wǎng)絡(luò)方法可以在保持PNIPAm溫度敏感性的同時，可提高凝膠的溶脹速率，選擇合適的組分，還可賦予凝膠溫度敏感性以外的pH等敏感性。例如，采用順序交聯(lián)的方式制備出IPN-PNIPAm水凝膠，也可以提高PNIPAm的溶脹速率。利用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)將HPC和PNIPAra共混，獲得了一種溫度敏感性水凝膠，隨溫度變化的溶脹速率比單純的PNIPAm快。近年來，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥乙基纖維素(HEC)的水凝膠引起各國科學家的廣泛興趣，纖維素類高吸水材料雖然吸水倍率不很高,但吸水速度快，且具有pH敏感特性。利用羥丙基纖維素，采用冷凍干燥法制得對溫度敏感性水凝膠，計算出水凝膠的溶脹和收縮擴散系數(shù)，結(jié)果顯示這是一種快速溶脹的水凝膠。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種快速溶脹的pH/溫度雙重敏感性互穿網(wǎng)絡(luò)三元共聚水凝膠制備，主要內(nèi)容如下以二甲亞砜、水組成混合溶劑，冷凍干燥-加熱熔融與原位自由基聚合相結(jié)合，采用互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，凝膠制備分兩步完成，首先采用冷凍干燥-加熱熔融的方法，將羧甲基纖維素(CMC)與羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種按比例溶于混合溶劑，通過反復的冷凍干燥-加熱熔融，制備出二元互穿纖維素衍生物聚合物；然后將二元互穿纖維素衍生物聚合物溶脹于預(yù)先配制好的N-異丙基丙烯酰胺的二甲亞砜/水溶液(含引發(fā)劑過硫酸銨、交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺)，使單體N-異丙基丙烯酰胺充分溶脹于聚合物網(wǎng)絡(luò)中，加熱到40。C7(TC反應(yīng)68小時，先后用DMSO、乙醇、蒸餾水洗滌，得到CMC/HPC(服C或HPMC)/PNIPAm互穿網(wǎng)絡(luò)三元共聚溫度/pH敏感性水凝膠，真空干燥得到干凝膠。具體內(nèi)容與步驟如下(1)兩步聚合均采用二甲亞砜/水混合溶劑，二甲亞砜水的體積比為l:0.10.6。(2)冷凍干燥-加熱熔融法制備纖維素衍生物互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物將羧甲基纖維素(CMC)與羥丙基纖維素(HPC)或羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基甲基纖維素(HPC)中的一種溶解于二甲亞砜/水混合溶劑中，CMC與HPC或HPMC或HEC的質(zhì)量比為1:0.5~2，上述兩種組成的纖維素衍生物總量在反應(yīng)體系中的質(zhì)量含量為5%30%，冷凍干燥溫度范圍-3(TC-5(TC，加熱熔融溫度范圍4(TC7CTC。反復進行冷凍干燥-加熱熔融3~5次，得到二元互穿的纖維素衍生物聚合物。(3)N異丙基丙烯酰胺(NIPAm)聚合液的配置將單體NIPAm、引發(fā)劑過硫酸銨、交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺溶解于DMSO/水混合溶劑(二甲亞砜水的體積比為1:0.10.6)中得到，單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)在聚合液中的質(zhì)量含量為10%30%，引發(fā)劑用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.1~0.5%，交聯(lián)劑用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.01~0.1%。(4)將(2)中得到的二元互穿纖維素衍生物聚合物浸泡于(3)中的NIPAm聚合液，二元互穿纖維素衍生物聚合物NIPAm的質(zhì)量比為530:9570，使聚合液充分溶脹于二元互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物中，然后升溫到4(TC7(TC進行NIPAm的自由基原位聚合，反應(yīng)6~8h，先后用DMSO、乙醇、蒸餾水洗滌產(chǎn)物，得到纖維素衍生物與N-異丙基丙烯酰胺的三元互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。(5)通過熱分析儀測定凝膠的DSC曲線，觀察凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度(LCST)，測定凝膠在不同溫度、不同pH值、不同時間等溶脹條件下的溶脹率與平衡溶脹率，進而測定凝膠的pH、溫度敏感性與溶脹速率(達到溶脹平衡的時間)。本發(fā)明的有益效果是所制備的凝膠具有快速溶脹速率、pH敏感性以及與聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAm類似的溫度敏感性，可能作為優(yōu)良的相關(guān)藥物或小分子控制釋放載體。具體實施方式實施例一纖維素衍生物互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物制備溶劑采用二甲亞砜/水混合溶劑，比例二甲亞砜水(V/V)為1:0.3。將羧甲基纖維素(CMC)與羥丙基纖維素(HPC)按CMC:HPC為1:1的比例(質(zhì)量)溶解于混合溶劑中，纖維素衍生物(CMC+HPC)總濃度(質(zhì)量)10%，使溶解完全，在液氮中冷凍干燥約30min，溫度為-30。C，加熱到溫度5(TC，使凝膠熔融。反復進行冷凍干燥-加熱熔融3次，得到二元互穿的纖維素衍生物聚合物A。N異丙基丙烯酰胺(NIPAm)聚合液B組成二甲亞砜水(V/V)為1:0.3，單體NIPAm濃度(質(zhì)量)20%，引發(fā)劑過硫酸銨用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.2%，交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.05%。按照(CMC+HPC):NIPAm為10:卯(質(zhì)量)的比例，將聚合物A浸泡于聚合液B中，使B充分溶脹于A中，密封并置于5CTC水域中，進行NIPAm的自由基原位聚合，反應(yīng)8h，先后用DMSO、乙醇、蒸餾水洗滌產(chǎn)物，得到pH/溫度雙重敏感性CMC/HPC/PNIPAm三元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚水凝膠。凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度(LCST)及溶脹性能結(jié)果見表l(下同)。實施例二將HPC換成冊C，其他同實施例一。實施例三將HPC換成HPMC，其他同實施例一。實施例四將(CMC+HPC):NIPAm的比例改為20:80(質(zhì)量)，其他同實施例一。比較例一將單體NIPAm、引發(fā)劑過硫酸銨、交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺溶于DMS0/水混合溶劑中，二甲亞砜水(V/V)為l:0.3，單體NIPAm濃度(質(zhì)量)20%，引發(fā)劑過硫酸銨用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.2%，交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.05%。然后加入羧甲基纖維素CMC，CMC:NIPAm之比(質(zhì)量)為10:90。溶解均勻，加熱到5CTC反應(yīng)8h，先后用DMSO、乙醇、蒸餾水洗滌產(chǎn)物，得到pH/溫度雙重敏感性CMC/PNIPAm二元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚水凝膠。比較例二將單體NIPAm、引發(fā)劑過硫酸銨、交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺溶于DMS0/水混合溶劑中，二甲亞砜水(V/V)為1:0.3，單體NIPAm濃度(質(zhì)量)20%，引發(fā)劑過硫酸銨用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.2%，交聯(lián)劑N,N-亞甲基雙丙烯酰胺用量為單體NIPAm質(zhì)量的0.05%。加熱到5(TC反應(yīng)8h，先后用DMSO、乙醇、蒸餾水洗滌產(chǎn)物，得到溫度敏感性PNIPAm水凝膠。表l實施例與比較例的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>傘溫度25。C;林蒸餾水實施效果分析-從上述實施例的結(jié)果可以看出(1)采用本發(fā)明方法制備的互穿網(wǎng)絡(luò)CMC/I1PC(或PEC、HPMC)/PNIPAm三元共聚水凝膠具有類似的溫度敏感性，即具有類似的相轉(zhuǎn)變溫度，而且與CMC/PNIPAm、PNIPAm的相轉(zhuǎn)變溫度無明顯改變，且都表現(xiàn)為熱縮型溫敏性，但組成不同，平衡溶脹率以及不同溶脹溫度下的平衡溶脹率變化幅度有所差別，說明采用本發(fā)明方法制備的凝膠溫度敏感性受凝膠組成的影響不明顯，同時由可以調(diào)節(jié)平衡溶脹率；(2)從實施例與比較例可知，與PNIPAm凝膠相比，與纖維素衍生物形成的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠的平衡溶脹率隨介質(zhì)pH值的變化較大，即具有pH敏感性，pH敏感性(平衡溶脹率變化)隨組成而變化，PNIPAm凝膠無pH敏感性，在相當?shù)睦w維素衍生物含量的條件下，CMC/HPC(或HEC、HPMC)三元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚物的pH敏感性較CMC/HPC(或HEC、HPMC)/PNIPAmCMC/PNIPAm二元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚物強，而同樣是三元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚物，隨著纖維素衍生物含量增大，pH2.2與pH7.4凝膠平衡溶脹率的差值增大，即pH敏感性增大(實施例四)；(3)達到溶脹平衡的時間，PNIPAra最長，相同纖維素衍生物含量的條件下，CMC/PNIPAra二元互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物較CMC/HPC(或服C、HPMC)/PNIPAm長，而同樣是CMC/HPC(或HEC、HPMC)/PNIPAm三元互穿網(wǎng)絡(luò)共聚物'溶脹達到平衡的時間隨著纖維素衍生物含量的升高而縮短，即溶脹速率隨纖維素衍生物含量升高而加快。權(quán)利要求1.一種快速溶脹的水凝膠制備，其特征在于該制備有如下步驟(1)采用冷凍干燥-加熱熔融的方法，將羧甲基纖維素(CMC)與羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種按比例組成纖維素衍生物溶于二甲亞砜、水組成混合溶劑，通過反復的冷凍干燥-加熱熔融，制備出二元互穿纖維素衍生物聚合物；(2)將二元互穿纖維素衍生物聚合物溶脹于預(yù)先配制的N-異丙基丙烯酰胺聚合液中，使單體N-異丙基丙烯酰胺充分溶脹于聚合物網(wǎng)絡(luò)中，加熱到40℃～70℃進行N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)的自由基原位聚合，反應(yīng)6～8小時，先后用二甲亞砜(DMSO)、乙醇、蒸餾水洗滌，得到快速溶脹的水凝膠。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠制備，其特征在于上述兩步聚合均采用二甲亞砜、水組成的混合溶劑，二甲亞砜水的體積比為l:0.10.6。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠制備，其特征在于上述步驟(1)中羧甲基纖維素(CMC)與羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)的質(zhì)量比為l:0.5~2，上述兩種組成的纖維素衍生物總量在反應(yīng)體系中的質(zhì)量含量為5%~30%，冷凍干燥溫度范圍-3(TC-50°C，加熱熔融溫度范圍40。C7(TC;反復進行冷凍干燥-加熱熔融35次。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠制備，其特征在于上述步驟(2)中的N-異丙基丙烯酰胺聚合液是含單體N-異丙基丙烯酰胺、引發(fā)劑過硫酸銨、交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺溶解于二甲亞砜、水組成混合溶劑中得到，其中引發(fā)劑用量為單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)質(zhì)量的0.10.5%，交聯(lián)劑用量為單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)質(zhì)量的0.01~0.1%，單體N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)在聚合液中的質(zhì)量含量為10%~30%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠制備，其特征在于上述二元互穿纖維素衍生物聚合物:N-異丙基丙烯酰胺的質(zhì)量比為5~30:95-70。全文摘要本發(fā)明公開了一種快速溶脹的水凝膠制備，采用二甲亞砜/水混合溶劑，通過反復的冷凍干燥-加熱熔融與原位自由基聚合相結(jié)合的方法，先將羧甲基纖維素與羥乙基纖維素或羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素中的一種按比例溶于混合溶劑，通過反復的冷凍干燥-加熱熔融，制備出纖維素衍生物二元互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物；將二元互穿聚合物充分溶脹于預(yù)先配制好的N-異丙基丙烯酰胺聚合液中，使N-異丙基丙烯酰胺的聚合液充分溶脹于聚合物網(wǎng)絡(luò)中，先后用二甲亞砜、乙醇、蒸餾水洗滌，得到水凝膠；所得到的水凝膠具有快速溶脹、pH敏感性以及與聚N-異丙基丙烯酰胺類似的溫度敏感性，可作為潛在的相關(guān)藥物或小分子控釋載體。文檔編號C08J3/02GK101177488SQ20071003110公開日2008年5月14日申請日期2007年10月26日優(yōu)先權(quán)日2007年10月26日發(fā)明者正康,易國斌,熊富華,艾平科申請人:廣東工業(yè)大學