專(zhuān)利名稱(chēng)：制備雙肟單醚的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式I雙肟單醚的方法， 其中，取代基有以下含義R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R3、R5彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
此外，本發(fā)明還涉及能夠通過(guò)該方法得到的式III的單肟 和式IV的單肟醚 式I的雙肟單醚和式IV的單肟醚是制備由WO-A95/21153，WO-A95/21164和WO-A 97/03057已知的殺真菌農(nóng)作物保護(hù)劑的有益中間體。
在先有技術(shù)中，鏈烯基烷基-取代的二酮衍生物I和IV的具體合成方法沒(méi)有予以描述(參見(jiàn)WO-A95/21153、WO-A95/21164、WO-A96/16030和WO-A97/03057)。這些公開(kāi)出版物的一般圖解僅僅給出了以α-二酮a)或相應(yīng)的α-雙肟b)為起始物的合成線路(見(jiàn)圖解1)圖解1 由于雙官能度，預(yù)期a)α-二酮成肟作用和b)α-雙肟的烷基化作用的產(chǎn)物是混合物。除了所期望的單縮合/取代產(chǎn)物之外，在這類(lèi)反應(yīng)中一般還會(huì)有未反應(yīng)物和雙重反應(yīng)產(chǎn)物。
然而，在這種情況下，會(huì)產(chǎn)生另一個(gè)更為嚴(yán)重的問(wèn)題，鏈烯基烷基(相當(dāng)于圖解1中的R′)比甲基(R″)的立體阻礙大得多，可以推測(cè)，所形成的單縮合/取代產(chǎn)物具有不應(yīng)有的區(qū)域-和立體化學(xué)(參見(jiàn)萊比錫應(yīng)用化學(xué)。(1974)1908-1914)。因此，圖解1所示的程序不適于合成式I的雙肟單醚。
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)式I和IV化合物實(shí)施目標(biāo)合成的方法。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可通過(guò)開(kāi)頭所提及的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，該方法包括a)將式II的乙酰乙酸酯先在堿性條件下與亞硝酸鹽處理，隨后在酸性條件下處理， 和b)將所得的單肟III在堿的存在下烷基化， 得到單肟醚IV， 以及最后c)將單肟醚IV與羥胺或其酸加成鹽反應(yīng)，得到雙肟單醚I。
以己-5-烯-2，3-二酮3-(O-甲基肟)2-肟為例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明的方法(見(jiàn)圖解2)。圖解2 以下對(duì)本發(fā)明方法的各個(gè)步驟予以更詳細(xì)的說(shuō)明。步驟a)步驟a)按照US4,707,484所述的方法進(jìn)行。
醇類(lèi)如甲醇、尤其是水可作為溶劑。在某些情況下，最好加入穩(wěn)定劑，例如表面活性劑或乙二醇。
適當(dāng)?shù)膲A特別是氫氧化鈉和氫氧化鉀，它們的使用量一般為乙酰乙酸酯II的等摩爾量或1至多達(dá)10倍摩爾過(guò)量。
可以理解，亞硝酸鹽是指如堿金屬亞硝酸鹽，特別是亞硝酸鈉，其使用量一般為乙酰乙酸酯II的等摩爾量或過(guò)量至30％摩爾。
一般情況下，反應(yīng)溫度不超過(guò)40℃，否則會(huì)發(fā)生不需要的副反應(yīng)。因此，在水中，反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至40℃進(jìn)行，特別優(yōu)選0至15℃。
經(jīng)10-48小時(shí)的時(shí)間后，反應(yīng)混合物通常變得清亮，然后用酸(如鹽酸或硫酸)調(diào)整pH為0-5，優(yōu)選1-3。
按照常規(guī)方法進(jìn)行后處理，例如萃取。提純時(shí)，例如可以用堿將肟轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽，并用酸再次沉淀。
反應(yīng)所用的乙酰乙酸酯II可以按照四面體(Tetrahedron)(1985)4633所述的方法制備(見(jiàn)圖解3)。圖解3 式A鏈烯基烷基化合物(其中R2-R5如權(quán)利要求1所定義，L1是鹵素、酰氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)是已知的，或者可以按照已知的文獻(xiàn)方法合成(Z.ORG.Khim.(1997)486；日本化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(1980)2586；美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(1984)2211；美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(1960)1866；DE-A1955666；DE-A3317356；EP-A271212；四面體通訊(1986)6027；四面體通訊(1994)1371和2679；氟化學(xué)期刊(1997)67；Helv.Chim.Acta(1951)1514；有機(jī)金屬化學(xué)(1985)395)。步驟b)烷基化反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，適當(dāng)?shù)娜軇┲邪ㄖ緹N或芳香烴，例如甲苯、二甲苯、庚烷或環(huán)己烷，脂族醚或環(huán)醚，例如1，2-二甲氧基乙烷/四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選使用極性非質(zhì)子溶劑酮類(lèi)如丙酮，腈如乙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或脲如四甲基脲。
所用的烷基化試劑通常是鹵化物，優(yōu)選氯化物或溴化物；硫酸酯，優(yōu)選硫酸二甲酯；磺酸酯，優(yōu)選甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
堿或烷基化試劑的用量?jī)?yōu)選是化合物III的1-2倍摩爾當(dāng)量。
通常情況下，反應(yīng)在無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、或者在堿金屬烷氧化物如甲醇鈉或叔丁醇鉀的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度一般是0℃-50℃，優(yōu)選0℃-40℃，特別優(yōu)選在室溫下。
后處理可以通過(guò)如萃取來(lái)進(jìn)行。
為了除去殘留的烷基化試劑，最好用例如氨溶液洗滌每一批反應(yīng)產(chǎn)物。步驟c)羥胺既可以以酸加成鹽的形式使用，也可以游離堿形式使用。可以加入強(qiáng)堿，從鹽中釋放出后者。
優(yōu)選使用羥胺的酸加成鹽，所有常見(jiàn)的酸均適宜制備酸加成鹽，以下舉例列出的僅僅是其中的幾個(gè)羧酸如乙酸或丙酸，二羧酸如草酸或琥珀酸，無(wú)機(jī)酸如磷酸或碳酸，尤其是鹽酸或硫酸。
如果使用羥胺的酸加成鹽，通常最好加入堿，以結(jié)合反應(yīng)中所釋放的酸。在許多情況下發(fā)現(xiàn)，pH為3-7、尤其是為4-6時(shí)，對(duì)成肟反應(yīng)是有利的，在該pH范圍之外可能會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，如閉環(huán)反應(yīng)。
通常加入1-2.5摩爾當(dāng)量的堿。具體而言，適當(dāng)?shù)膲A是吡啶、三烷基胺、氫氧化鈉、乙酸鈉和甲醇鈉。如果使用乙酸鈉，通常加入冰乙酸。
反過(guò)來(lái)講，當(dāng)然也可以使用羥胺作為游離堿，并且使用上述酸形成上述的pH范圍。
可以使用的溶劑是例如那些在上一步驟中所述的溶劑，其它適當(dāng)?shù)娜軇┦囚人崛缫宜幔蛘咚?吡啶混合物；醇類(lèi)如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，以及這些醇與水和/或吡啶的混合物是特別適合的。
反應(yīng)溫度一般是-20至100℃，優(yōu)選0-40℃，特別優(yōu)選20-25℃。
優(yōu)選通過(guò)萃取對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，如上一步驟所述，為了徹底除去堿，最好將粗產(chǎn)物先用稀的含水酸洗滌，然后用水洗滌。
特別地，本發(fā)明方法可以制備式III的單肟， 式IV的單肟醚 和式I的雙肟單醚 其中，取代基有下列含義R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R3、R5彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
如圖解4所示，上式還可以表示為不同的構(gòu)象。圖解4化合物I的可能構(gòu)象 在上述的化合物I、II、III、IV和A的定義中，對(duì)R1-R5使用了集合術(shù)語(yǔ)，這表示各個(gè)基團(tuán)的分別列舉。烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的。
其它定義的例子是-鹵素氟、氯、溴或碘；-C1-C4烷基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基；-C2-C4鏈烯基乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基-丙-1-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、1-甲基-丙-2-烯-1-基和2-甲基-丙-2-烯-1-基；-C2-C4炔基乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基。
在它們用作制備WO-A 95/21153、WO-A 95/21164和WO-A97/03057所公開(kāi)的農(nóng)作物保護(hù)劑的中間體情況下，考慮到其適宜性，特別優(yōu)選具有以下取代基的式I、III和IV化合物，所述優(yōu)選是指各個(gè)取代基本身或它們的組合R1是甲基、乙基、芐基、或炔丙基，并特別優(yōu)選甲基或乙基；R2、R4彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R3、R5彼此獨(dú)立地是氫、甲基或三氟甲基。
特別優(yōu)選以下制備實(shí)施例所述的化合物。制備實(shí)施例單肟III的制備(步驟(a))
權(quán)利要求
1. 制備式I雙肟單醚的方法， 其中，各取代基有以下含義R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R3、R5彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基；其特征在于，a)將式II的乙酰乙酸酯先在堿性條件下與亞硝酸鹽處理，隨后在酸性條件下處理， 和b)在堿的存在下，將所得的單肟III烷基化， 得到單肟醚IV， 以及最后c)將單肟醚IV與羥胺或其酸加成鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到雙肟單醚I。
2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟c)中，pH調(diào)整到5-7。
3. 式IV的單肟醚， 其中，各取代基有以下含義R1是未取代的C1-C4-烷基或被C2-C4-鏈烯基、C2-C4-炔基或苯基取代的甲基；R2、R4彼此獨(dú)立地是氫或甲基；R3、R5彼此獨(dú)立地是氫或C1-C4-烷基、三氟甲基或苯基。
4. 式III的單肟， 其中取代基R2-R5有如權(quán)利要求3中的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ雙肟單醚的方法,其中,各取代基有以下含義:R
文檔編號(hào)C07C249/06GK1326437SQ99813465
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月20日
發(fā)明者W·格拉米諾斯, H·薩特, A·吉普瑟, H·拜爾, N·高茨, R·高茨 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司