專利名稱：2－甲基－噻吩并－苯并二氮雜制劑的制作方法
本申請要求1997年9月30日申請的美國臨時申請No.60/060493的利益。
本發(fā)明提供了2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜(下文中稱為“奧氮平”)或其雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的藥學(xué)特性優(yōu)異的制劑。
奧氮平為治療精神病患者提供了極大的保證，并且目前為此目的而面市。這些精神病患者常常是不順從的，這樣就難以評價患者是否接受了適當(dāng)劑量的藥物。申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可能特別需要配制貯庫制劑或快速肌肉內(nèi)給藥制劑形式的奧氮平，以確保藥物劑量的一致和適當(dāng)，并確保病人順從。
由于奧氮平具有亞穩(wěn)定狀態(tài)、遭遇藥學(xué)上不需要的褪色反應(yīng)的傾向，此制劑必須小心設(shè)計和選擇，并需要關(guān)注奧氮平的令人驚奇的效力以保證成品制劑的均勻性和穩(wěn)定性。
一般來說，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備此活性藥物的酯形式以提供緩釋特性。遺憾的是，奧氮平分子不便于形成酯產(chǎn)物。
此外，申請人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)接觸包括粉末混合物的某些賦形劑時奧氮平發(fā)生不利的褪色反應(yīng)。此褪色反應(yīng)由于環(huán)境空氣、升高的溫度和潮濕環(huán)境而加劇。雖然此褪色現(xiàn)象可能不會造成相關(guān)物質(zhì)總量的增加，但是，出于商業(yè)考慮，這種顏色變化一般不能被看作是藥物學(xué)上可接受的。
此外，已知肌肉組織的pH可隨運(yùn)動、應(yīng)力和外傷變化，其可影響藥物的溶解度，并因此影響注射用藥的吸收速率。因此，需要尋找緩釋注射劑，其中活性組份的釋放速率對pH的依賴性非常小。
申請人已發(fā)現(xiàn)含奧氮平或其雙羥萘酸鹽或其溶劑化物作為活性組份以及一種或多種載體的制劑，可以滿足對這種穩(wěn)定的、藥學(xué)特性良好的制劑的長期需求，該制劑具有控釋速率，這對貯庫制劑形式或肌肉內(nèi)或皮下快速發(fā)揮作用可能是有利的。
本發(fā)明提供了含奧氮平或其雙羥萘酸鹽或其溶劑化物，以及油脂性的或膽固醇微球體載體的制劑。
此外，本發(fā)明提供了奧氮平的新的雙羥萘酸鹽。這些鹽特別適用于制備緩釋制劑，其中釋放速率對環(huán)境pH的依賴性非常小。
可以使用奧氮平，但是，申請人已發(fā)現(xiàn)就從上述組合物中釋放的有效期考慮，奧氮平的雙羥萘酸鹽可能是優(yōu)選的。可以使用奧氮平或其雙羥萘酸鹽的不同溶劑化物，例如，包括奧氮平二水合物D、E和F，奧氮平雙羥萘酸鹽以及奧氮平雙羥萘酸鹽的一水合物、二甲醇合物、THF(四氫呋喃)和丙酮溶劑化物。雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽及其溶劑化物也可用于本發(fā)明。優(yōu)選奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物。雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物也是優(yōu)選的鹽。
此制劑可以含有奧氮平的最穩(wěn)定的無水形式，將該形式稱為Ⅱ型；但是，可以考慮奧氮平的其它形式。
Ⅱ型的X射線衍射圖的典型實例如下，其中d表示晶面間距而強(qiáng)度表示典型的相對強(qiáng)度，見表1表1d-間距 強(qiáng)度10.2689 100.008.577 7.967.47211.417.125 6.506.14593.126.071 5.125.48490.525.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.804.478714.724.33071.484.229423.194.141 11.283.98739.01
3.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77上述X射線衍射圖是用Siemens D5000 X射線粉末衍射計獲得的，該表具有波長l=1.541埃的銅Ka放射源。
特別優(yōu)選的奧氮平雙羥萘酸鹽溶劑化物是雙羥萘酸鹽一水合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表2表2奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物d-間距強(qiáng)度10.76989.20 628.38 858.18 247.62 206.67 186.56 186.51 206.44 206.11 265.88 22
5.64155.381004.90114.72124.64174.48184.35234.29314.24324.09714.02843.98733.81233.62143.52303.39113.25122.90152.8513另一個特別優(yōu)選的奧氮平雙羥萘酸鹽溶劑化物是雙羥萘酸鹽二甲醇合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表3表3奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物d-間距強(qiáng)度11.17 739.37 178.73 408.29 237.77 147.22 246.84 316.66 546.42 116.40 116.17 265.87 125.56 1004.84 114.66 174.57 26
4.48224.35194.28194.12944.03913.89523.62443.54113.29163.1316另一個特別優(yōu)選的奧氮平雙羥萘酸鹽溶劑化物是雙羥萘酸鹽THF溶劑化物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表4表4奧氮平THF溶劑化物d-間距強(qiáng)度14.59 1007.78 167.24 567.00 196.37 126.04 116.01 114.85 194.69 424.39 254.28 193.95 133.84 20另一個特別優(yōu)選的奧氮平雙羥萘酸鹽溶劑化物是雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表5
表5奧氮平雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物d-間距強(qiáng)度16.87 329.58 358.88 808.40 168.19 357.85 167.34 297.22 257.04 306.87 186.77 116.73 116.65 216.36 126.26 265.76 315.58 795.53 1005.45 615.32 425.19 395.02 554.91 694.87 514.85 574.69 444.61 684.44 234.34 144.18 174.07 363.99 283.93 653.81 233.78 243.77 203.65 233.59 283.45 133.32 193.25 26另一個特別優(yōu)選的奧氮平雙羥萘酸鹽溶劑化物是雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表6
表6雙(奧氮平)一水合物d-間距強(qiáng)度15.77 2610.44 239.64 249.31 138.27 238.17 148.13 147.84 277.81 307.41 607.12 407.00 136.96 136.55 456.18 535.87 385.80 195.59 895.25 265.00 344.96 314.88 614.85 734.71 344.52 194.33 114.19 1004.12 484.05 393.97 303.89 313.80 293.72 203.70 213.58 333.45 273.04 132.84 16雙羥萘酸鹽和溶劑化物的X射線粉末衍射圖以Siemens D5000衍射計測得，用波長1.5406埃的Cu Kα放射。儀器條件步幅0.01°；掃描速度1.0秒/步；范圍4°-35°2θ；0.6mm分散狹縫；1.0mm散射狹縫；0.2mm接受狹縫；50kV；40mA；Kevex固態(tài)檢測器。樣品裝入凹口持樣器中以備分析。
本發(fā)明的制劑可以含基本上純的Ⅱ型作為活性組份。在本文中，“基本上純”指Ⅱ型中含少于約1 5％的奧氮平的不需要的多晶型(本文中稱為“不需要型)，優(yōu)選含少于約5％的不需要型，并更優(yōu)選含少于約2％的不需要型。此外，“基本上純”的Ⅱ型含少于約5％的不需要的化學(xué)不純物或殘余溶劑或水。具體地講，“基本上純”的Ⅱ型優(yōu)選含少于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選含少于約0.005％的乙腈。
Ⅱ型是已知奧氮平的最穩(wěn)定的無水形式，并因此對藥學(xué)特性良好的制劑的商業(yè)開發(fā)是重要的。
O-二水合物指結(jié)晶二水合物D奧氮平多晶型物(本文中稱為“二水合物D”)，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表7
表7奧氮平二水合物Dd-間距 強(qiáng)度9.4511100.007.709814.237.448222.436.98075.736.52525.455.70764.245.55391.605.223 62.984.980322.214.890815.034.784 27.814.69475.154.427113.004.395616.634.349234.434.283451.384.115618.323.78375.303.71181.563.57570.713.482 9.393.375824.873.327413.493.24135.973.18791.043.135 3.183.09791.433.016 1.952.96370.482.907 2.422.82567.462.79143.612.73171.472.67325.192.586310.62
另一個特別優(yōu)選的二水合物是結(jié)晶二水合物B奧氮平多晶型物(本文中稱為“二水合物B”)，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表8表8奧氮平二水合物Bd-間距 強(qiáng)度9.9045100.006.99850.396.763 0.176.40790.136.15480.856.06110.995.89330.355.69870.125.43951.305.19830.675.08430.244.94780.344.79416.534.696 1.264.52722.654.43512.184.34741.854.26570.494.19540.694.05550.423.99030.893.92441.523.85610.993.81371.44
3.76710.923.69891.783.65270.603.56650.343.48791.413.39110.273.32890.203.23160.313.19820.193.13930.353.08240.182.98990.262.94840.382.90810.292.85510.372.83240.492.751 0.372.73230.642.67870.232.64240.382.59370.21另一個優(yōu)選的奧氮平二水合物是結(jié)晶二水合物E奧氮平多晶型物(本文中稱為“二水合物E”)，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距和相對強(qiáng)度表示，見表9表9奧氮平二水合物Ed-間距 強(qiáng)度9.9178100.009.604616.757.01632.446.19878.78
6.097110.625.91791.734.808750.144.714010.244.533514.204.45317.804.36483.044.27604.504.04862.763.87175.093.829213.393.705317.243.58274.823.493513.223.39822.013.32941.303.20260.983.14502.663.12251.633.08802.112.96142.492.90141.032.86952.062.83591.632.76471.952.75821.682.74961.842.74211.032.73471.362.64272.01本文中表7、8和9給出的X射線粉末衍射圖是用波長=1.541埃的酮K獲得的。欄中用“d”標(biāo)注的晶面間距單位為埃。檢測器為Kevex硅鋰固態(tài)檢測器。
在含水條件下，如制備例9所述，奧氮平二水合物D通過將工業(yè)級奧氮平充分?jǐn)嚢柚苽洹Ｐg(shù)語“含水條件”指含水溶劑，其可以是水或含水和有機(jī)溶劑的溶劑混合物，該有機(jī)溶劑具有足夠的與水互溶性，以便讓所需化學(xué)計量的水存在于此溶劑混合物中。如果用溶劑混合物，，則此有機(jī)溶劑必須除去，剩下水和/或用水替換。術(shù)語“充分?jǐn)嚢琛睉?yīng)為約4小時至6天；但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到該時間會隨反應(yīng)條件如溫度、壓力和溶劑變化。優(yōu)選此含水條件包括含水溶劑。
此反應(yīng)的完成可以用X射線粉末衍射及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法監(jiān)控。其中一些技術(shù)描述如下。
化合物鑒定方法包括，例如，X射線粉末圖分析、熱重量分析、濕法鑒定、噴霧鑒定、示差掃描量熱法(DSC)、水的滴定分析和溶劑含量的1H-NMR分析。SEMs、孔隙率、殘余溶劑(HPLC)、注射能力、光學(xué)顯微粒度、表面積、IR(對溶劑化物/結(jié)晶型)最高密度、脆性也可用來鑒定此化合物。
在本文制備例9、10和11描述的奧氮平二水合物是每個藥物分子含兩個水分子的真正的二水合物，其中水分子進(jìn)入此二水化合物的晶格中。
促進(jìn)奧氮平緩慢吸收的載體包括含水和不含水的組合物。
奧氮平、奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的含水混懸液包括PLURONICS，如PLURONIC F68，其在適當(dāng)?shù)臐舛认略隗w溫下形成凝膠。在奧氮平存在時40-45％濃度的PLURONIC在體溫下形成凝膠，并應(yīng)是此應(yīng)用目的的優(yōu)選組合物。
另外，纖維素或多糖膠包括羧甲基纖維素鈉或藻酸鈉的含水懸浮液可以提供奧氮平、奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的延緩。釋放?？梢詰?yīng)用其它天然或合成生物聚合物，如殼聚糖、明膠、膠原、透明質(zhì)酸等。此外，可以加入不超過約30％(重量)的釋放改良試劑。
不含水組合物包括但不限于疏水性PLURONICS、丙二醇、聚乙二醇和油脂性制劑。疏水性PLURONICS包括那些親水/親脂平衡系數(shù)小于8的，并可以單獨(dú)與奧氮平、奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物混合，或與不超過約30％重量的延遲體內(nèi)吸收的其它釋放改良試劑結(jié)合。
油脂性組合物包括奧氮平、奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物懸浮于或溶解于油中，而此油用抗水合或成凝膠劑增稠。這些抗水合或成凝膠劑給油整體上賦予了更大的粘彈性(并因此帶來了更大的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性)，于是減緩了體液對此油的透過，延長了藥物的吸收。
此油優(yōu)選選自容易以適當(dāng)純的形式獲得的并是生理和藥學(xué)可接受的油。當(dāng)然，此油必須經(jīng)充分的精制以便在儲存時穩(wěn)定，放置時不產(chǎn)生沉淀，沒有任何可觀察到的化學(xué)反應(yīng)，且當(dāng)給人體使用時沒有可觀察到的生理反應(yīng)。優(yōu)選的油是植物油如大豆油、花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棕櫚油、杏仁油、精制分餾的油，如MIGLYOL 810、MIGLYOL 812等以及衍生的油，如MIGLYOL 840等。首選的油是MIGLYOL 812，一種分餾的椰子油。只要符合特定的要求也可以使用其它油。
抗水合或成凝膠劑的實例包括有機(jī)酸的多種鹽，如具有約8(優(yōu)選至少約10)至約22(優(yōu)選不超過約20)個碳原子的脂肪酸鹽，例如，月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸等的鋁、鋅、鎂或鈣鹽。這些鹽可以是單、二或三取代的，這根據(jù)金屬的價鍵以及該酸氧化該金屬的程度。特別有利的是這些脂肪酸的鋁鹽。單硬脂酸鋁和二硬脂酸鋁是優(yōu)選的抗水合試劑?？梢允褂玫钠渌噭┌ㄈ仓徜X、單和二硬脂酸鈣、單和二硬脂酸鎂以及相應(yīng)的棕櫚酸鹽、月桂酸鹽等?？顾显噭┑臐舛纫话愀鶕?jù)油加藥劑的重量而定，一般為1％至10％，最常見的是2％至5％(重量)。根據(jù)具體情況可以采用其它濃度。
在油中也可以含有天然和合成的蠟、卵磷脂、生育酚及其酯如生育酚乙酸酯或生育酚琥珀酸酯、聚氧乙烯衍生的蓖麻油(如CREMOPHOREL)、聚氧乙烯衍生的氫化蓖麻油(CREMOPHOR RH40、CREMOPHORRH60)、脂肪酸酯(如油酸乙酯和甲酯)、膽固醇及其衍生物，以便賦予粘彈性或減弱吸收的作用。蠟優(yōu)選自植物、動物或合成來源。優(yōu)選的來源包括植物或合成來源。例如，有用的蠟包括巴西棕櫚蠟和蜂蠟。蜂蠟以多種純化級別存在，包括白蠟和黃色蜂蠟。也可以使用其它合成蠟或蠟衍生物，例如，CRODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCROWAX、聚氧乙烯山梨醛(sotbital)蜂蠟衍生物(如G-1726)等。
其它釋放改良試劑可以加入這些油中，以便加速或延緩藥物釋放。它們包括但不限于油酸、油酸酯如油酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯等?；诼蚜字慕M合物的釋放改良添加劑包括但不限于膽固醇、乙基纖維素、生育酚、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。這些添加劑的加入濃度可以在不超過30％(重量)的條件下變化，以便影響藥物釋放。
已使用生物可降解物質(zhì)，二乙酸蔗糖六異丁酸酯(SDHB)在藥用溶劑(一種或多種)如乙醇和聚乙二醇中的溶液，來提供奧氮平的延長釋放?？梢允褂貌怀^約20％(重量)濃度的釋放改良試劑(如丙二醇、PLURONICS、纖維素、卵磷脂、油等)和SDHB的其它組合物，來改善或延長奧氮平的釋放。
優(yōu)選的油脂性制劑含有奧氮平、或其雙羥萘酸鹽或其溶劑化物，油載體和成凝膠劑或抗水合試劑。更優(yōu)選的油脂性制劑含有奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物、MIGLYOL 812和白蠟。
在本文中，術(shù)語“微?！睉?yīng)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通含義。因此，該術(shù)語包括但不限于微球，其中活性組份可以均勻地分布在整個載體中，或者微囊，其中活性組份被精制的外層殼包圍，等等?？梢杂萌鐝?fù)合團(tuán)聚、聚合物/聚合物不相容性、界面聚合、就地聚合、溶劑蒸發(fā)/萃取、熱和離子成凝膠、噴霧致冷、流化床、平底轉(zhuǎn)鍋、旋轉(zhuǎn)性懸浮液分離、噴霧干燥等技術(shù)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備微粒。
例如，可以用溶劑蒸發(fā)方法來形成膽固醇微球，其有效地包封奧氮平或奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物，并在體內(nèi)提供了奧氮平的緩釋。此包封過程包括將膽固醇的有機(jī)溶液乳化形成分散相，以及將要用的活性組份加入加工介質(zhì)——含水表面活性劑溶液中。該含水表面活性劑溶液導(dǎo)致穩(wěn)定乳液的形成并防止附聚。
可以透過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般方法完成乳化，其包括但不限于磁力攪拌、混合器、頭頂攪拌器、管道均化器、靜態(tài)混合器等。
可以用作表面活性劑的陽離子、陰離子和非離子化合物的實例包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、土溫80、土溫20、十二烷基硫酸鈉等。表面活性劑的濃度應(yīng)足以穩(wěn)定此乳液。表面活性劑的濃度將影響此膽固醇微球的最后粒度。一般來說，根據(jù)表面活性劑、用來溶解膽固醇的溶劑和所用加工介質(zhì)，此含水介質(zhì)中的表面活性劑應(yīng)為0.1％至約20％。
或者，該加工介質(zhì)可以是與膽固醇不混溶的油。適宜油的實例包括但不限于礦物油和硅油。應(yīng)選擇油性加工介質(zhì)用的適宜表面活性劑來穩(wěn)定此乳液并將所得膽固醇微球的最終粒度最佳化。此外，可以向此分散相或膽固醇相中加入表面活性劑，以有利地影響此乳液穩(wěn)定性、微球粒度和性能。
用來影響釋放時間的膽固醇衍生物包括膽固醇乙酸酯、膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇油酸酯、膽固醇棕櫚酸酯、膽固醇硬脂酸酯等?？梢杂门c膽固醇相容的添加劑進(jìn)一步影響釋放，如油酸、油酸乙酯、油酸甲酯、三硬脂酸甘油酯等。
乳化試劑的濃度、攪拌的量、攪拌速度和所攪拌乳液的溫度會影響溶劑除去的速度、所得膽固醇微球的粒度和質(zhì)量。一般來說，這些需要得到控制以得到注射用微球。一般來說，微粒的可接受粒度范圍是1-5000μm。用于非腸道注射的優(yōu)選的微粒粒度是20-500μm。首選的范圍是30-200μm。最最優(yōu)選的是40至100μm。
簡言之，聚乙烯醇(PVA)的含水表面活性劑溶液通過將PVA溶解于去離子水中而制備。已知聚乙烯醇的濃度不超過6％是有效的，但是如果該加工介質(zhì)的粘度太高就可能受到限制。對于本發(fā)明，優(yōu)選的聚乙烯醇濃度是1％(5g PVA加入到500ml去離子水中)。用磁力棒攪拌此表面活性劑溶液，并在50-60℃加溫幾小時直到所有PVA溶解。讓此溶液冷卻至室溫。將PVA表面活性劑溶液倒入方形塑料容器中并用頂式攪拌器以450RPM攪拌。將奧氮平和膽固醇溶解于二氯甲烷中。攪拌下，將此分散相直接并立即倒入到PVA溶液中并在室溫下攪拌18小時，以讓二氯甲烷蒸發(fā)并形成膽固醇微球。
膽固醇微球可以通過在標(biāo)準(zhǔn)篩上分離微球進(jìn)行收集，用水或其它適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)洗滌并空氣干燥。可以使用其它收集和干燥方法及藥用設(shè)備，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明制劑中使用的奧氮平、奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的粒度可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的粒度降低方法控制和實現(xiàn)，如噴氣研磨。根據(jù)所用制劑的類型和所需的藥物釋放性質(zhì)，研磨后的藥物粒度可在粗至細(xì)之間變化。粗顆粒的平均粒度為約20至約60μm；中等顆粒粒度為約5至約20μm；而細(xì)顆粒的粒度小于5μm。
在本文中，術(shù)語“哺乳動物”應(yīng)指高等脊椎動物的哺乳類。術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于人。術(shù)語“治療”在本文中包括對所述病癥的預(yù)防或?qū)Ω纳苹蛳鸦疾“Y。
奧氮平在寬的劑量范圍內(nèi)是有效的，使用的實際劑量依賴于所治療的病癥。例如，在治療成人時，可以使用約0.25至200mg，優(yōu)選1至30mg，并首選1至25mg每天的劑量。因此，可以調(diào)整貯庫制劑以在幾天至約一個月的期限內(nèi)每天提供所需的劑量。
如果考慮多劑量制劑，可能需要其它賦形劑如防腐劑。例如，可以使用的防腐劑如但不限于生育酚或沒食子酸丙酯。其它防腐劑包括苯酚、甲酚、苯甲酸鈉等。
更優(yōu)選，此奧氮平制劑包裝在包裝材料中以防潮和避光從而保護(hù)該制劑。例如，適宜的包裝材料包括琥珀色高密度聚乙烯容器、琥珀色玻璃瓶、聚丙烯注射器及其它容器，包括但不限于帶小袋的突泡包裝，其由阻止光通過的材料制成。最優(yōu)選，該包裝物包括干燥劑包裝。該容器可以用鋁箔突泡密封以提供所需的保護(hù)并保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的物質(zhì)可以購買或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方法制備。奧氮平可以按照Chakrabarti的美國專利No.5229382(′382)所述制備，將該文獻(xiàn)整體引入作為參考。一般來說，奧氮平雙羥萘酸鹽及溶劑化物可以通過在適宜的溶劑中混合奧氮平和雙羥萘酸制備，接著將所得產(chǎn)物洗滌并干燥。(1∶1)的奧氮平雙羥萘酸鹽需要等摩爾量的雙羥萘酸和奧氮平。雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽(2∶1)要求每個摩爾雙羥萘酸比兩個摩爾的奧氮平。
令人驚奇的是，申請人已發(fā)現(xiàn)奧氮平雙羥萘酸鹽及溶劑化物的溶解度在某種程度上不依賴于pH，特別是在pH為4-8的范圍內(nèi)。這使得這些鹽特別適于肌肉內(nèi)注射，這是由于肌肉pH隨運(yùn)動、應(yīng)力、代謝狀態(tài)和傷口愈合而變化，一般在pH7.4至4的范圍內(nèi)。此外，雙(奧氮平)鹽具有額外的優(yōu)點(diǎn)，即每單位物質(zhì)中藥物活性改善，允許得到較高的微粒負(fù)載量，并降低了每單位劑量的注射體積。
優(yōu)選在大于7天，更優(yōu)選至少14天，首選不超過30天中，該制劑中奧氮平或其雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的藥學(xué)有效量具有延長的緩釋期，至少于15％的活性組份突發(fā)性釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員將術(shù)語“突發(fā)”理解為活性組份的立即釋放。此外，優(yōu)選的制劑是通過21號針頭或可注射2ml或更小的注射體積的更小針頭。其它需要的特性包括毒理學(xué)和藥學(xué)可接受的賦形劑的使用。優(yōu)選適于皮下或肌肉內(nèi)給藥的單位劑量形式的制劑是需要的。
本發(fā)明要求保護(hù)的制劑可以單獨(dú)或彼此聯(lián)合使用。根據(jù)所選擇的載體，本發(fā)明要求保護(hù)的制劑可以特別適用于作用時間短的肌肉內(nèi)給藥或以貯庫制劑形式給藥。奧氮平油脂性載體制劑用于與膽固醇(每單位體積不超過50％重量)微球聯(lián)合，或不使用微球單獨(dú)給藥。根據(jù)所用賦形劑的類型，膽固醇微球也可以與油脂性載體和水以不超過50％重量每單位注射體積的量混合。
為了舉例說明而不是為了限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，提供下列實施例。
制備例1工業(yè)級奧氮平 中間體1在適當(dāng)?shù)娜i燒瓶中加入如下物質(zhì)二甲基亞砜(分析純)6體積中間體1:75gM-甲基哌嗪(試劑純)6當(dāng)量中間體1可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，′382專利描述了中間體1的制備。
加入液面下氮?dú)鈬娚渚€以除去反應(yīng)期間形成的氨氣。將此反應(yīng)加熱至120℃，并在整個反應(yīng)期間保持在此溫度下。反應(yīng)后，進(jìn)行HPLC分析直到約5％的中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)完全后，將此混合物緩慢冷卻至20℃(約2小時)。然后，將此反應(yīng)混和物轉(zhuǎn)移至適當(dāng)?shù)娜i圓底燒瓶中和水浴。向攪拌的此溶液中加入約10個體積的試劑純甲醇并將此反應(yīng)在20℃下攪拌30分鐘。在約30分鐘內(nèi)緩慢加入3個體積的水。將此反應(yīng)漿液冷卻至0至5℃并攪拌30分鐘。將此產(chǎn)物過濾并用冷甲醇洗滌此濕的濾餅。將此濕濾餅在45℃下真空干燥過夜。此產(chǎn)物鑒定為工業(yè)級奧氮平。
收率76.7％；效價強(qiáng)度98.1％制備例2Ⅱ型將270g工業(yè)級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜樣品懸浮于無水乙酸乙酯(2.7L)中。將此混合物加熱至76℃并在76℃下維持30分鐘。將此混合物冷卻至25℃。用真空過濾分離所得的產(chǎn)物。用X射線粉末分析鑒定該產(chǎn)物為Ⅱ型。
收率197g。
制備Ⅱ型的上述方法提供了效價強(qiáng)度≥97％的藥學(xué)性質(zhì)良好的產(chǎn)物，總的相關(guān)物質(zhì)＜0.5％，且分離的收率＞73％。
制備例3制備2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜雙羥萘酸鹽(奧氮平雙羥萘酸鹽)A．加熱下將奧氮平(3.12g,0.01mol)溶解于四氫呋喃(50ml)。加熱下將雙羥萘酸(3.88g,0.01mol)溶解于四氫呋喃(100ml)。將兩種溶液混合并趁熱通過硅藻土墊過濾。將此黃色溶液轉(zhuǎn)移至Buchi燒瓶中并減壓蒸發(fā)(浴溫50℃)。除去約50ml溶劑后，加入乙醇(50ml)并繼續(xù)蒸發(fā)。50ml溶劑除去后，再加入50ml乙醇。繼續(xù)蒸發(fā)直到開始結(jié)晶。過濾收集黃色結(jié)晶并在120℃高真空蒸發(fā)。Mp203-205℃。用1H NMR、113C NMR和MS證實。HPLC純度99.61％。
1H NMR、113C NMR和MS證實。HPLC純度99.61％。
1H色譜峰，8.4,5,2p,s,8.2,d,2p,d,7.9,5,1p,s,7.8,d,2p,d,7.2,t,2p,t,7.1,t,2p,t,6.9,m,2p,6.7,m,1p,t？,6.4,s,1p,s,4.8,s,2p,s,3.6,br,4p,br,3.3,br,4p,br,2.8,s,3p,s,2.3,s,3p,s
13C峰,171.4,156.6,154.6,154.5,143.7,138.2,135.1,129.5,128.9,128.0,126.9,126.6,125.8,124.0,123.1,122.9,121.8,121.6,119.3,118.5,117.8,115.9,51.9,43.6,42.0,19.3,14.4制備例4制備2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜雙羥萘酸鹽二甲醇合物(奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物)向裝備了磁力攪拌器的250ml燒杯中，加入二甲基亞砜(DMSO)(10ml,0.636M)、雙羥萘酸(2.49g,6.41mmol)和奧氮平(2.0g,6.40mmol)。將此漿液在20-25℃下攪拌溶解。在20-25℃下，在10分鐘內(nèi)將此溶液加入到裝備了機(jī)械攪拌器的250ml三頸燒瓶中，該燒瓶中裝有甲醇(100ml)。開始向甲醇中加入后不久，該溶液變得渾濁，因為開始形成結(jié)晶。當(dāng)繼續(xù)加入時固體增加。加入完畢后，在約15分鐘內(nèi)將溫度調(diào)節(jié)至5℃并攪拌120分鐘。將此漿液過濾。用甲醇(25ml)洗滌此燒瓶和濕濾餅。該產(chǎn)物在50℃下真空干燥過夜得到4.61g的奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物，通過X射線粉末衍射(XRPD)、TGA(8.2％)、氣相色譜(GC)(8.6％甲醇)和核磁共振(NMR)分析確認(rèn)為(1∶1鹽)。
制備例5制備2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜雙羥萘酸鹽THF溶劑化物(奧氮平雙羥萘酸鹽THF溶劑化物)向裝備有磁力攪拌器的250ml三頸燒瓶中加入四氫呋喃(THF)(60ml)、雙羥萘酸(2.49g,6.41mmol)和奧氮平(2.0g,6.40mmo1)。將此漿液在20-25℃下攪拌溶解(約20分鐘)。在10分鐘內(nèi)，向此THF溶液中加入甲醇(30ml)。該混合物加入完畢后立即將該漿液的一半過濾。然后將此濕濾餅(1)在50℃下真空干燥過夜得到2.07g。將剩余的漿液在室溫下攪拌2小時并過濾。然后在50℃下將此濕濾餅(2)真空干燥過夜得到2.16g。在兩種情況下，通過XRPD、TGA(12.7-13.5％)和NMR分析(12.2-12.9％THF,1∶1鹽)鑒定分離的物質(zhì)為奧氮平雙羥萘酸鹽THF溶劑化物。
制備例6制備2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜雙羥萘酸鹽一水合物(奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物)向裝備了磁力攪拌器的燒杯中加入二甲基亞砜(DMSO)(22ml)、雙羥萘酸(2.49g,6.41mmol)和奧氮平(2.0g,6.40mmol)。將此漿液在20-25℃下攪拌溶解(約20分鐘)。在40℃下，在20分鐘內(nèi)將此溶液加入到裝備了機(jī)械攪拌器的250ml三頸燒瓶中，該燒瓶中裝有水(96ml)。加入完畢后，將此漿液在40℃下攪拌約20分鐘，在約30分鐘內(nèi)冷卻至20-25℃。過濾，水(25ml)洗滌。將此產(chǎn)物在50℃下真空干燥得到4.55g奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物，通過XRPD、TGA(3.0％)和滴定(KF=3.2％)分析確認(rèn)。
制備例7A．制備雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物(雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物)向裝備有攪拌器的100ml三頸燒瓶中加入丙酮(10ml)、雙羥萘酸(1.25g,3.22mmol)和奧氮平(2.0g,6.4mmol)。將此漿液在20-25℃下攪拌60分鐘并過濾。用丙酮(5ml)洗滌此濕濾餅。將此產(chǎn)物在40℃下真空干燥得到雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物(3.24g)，通過XRPD、TGA(7.0％)和NMR(3.7％丙酮，2∶1鹽)分析得以確認(rèn)。
B．制備雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物(雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物)向裝備有攪拌器的100ml三頸燒瓶中加入二甲基亞砜(10.8ml)和雙羥萘酸(3.75g,9.65mmol)。將此加入在20-25℃下攪拌溶解。在50℃下，在15-20分鐘內(nèi)將此溶液加入到裝備有機(jī)械攪拌器并裝有丙酮(150ml)和奧氮平(6.0g,19.2mmol)的250ml三頸燒瓶中。加入完畢后，將此漿液在50℃下攪拌約20分鐘。在約60分鐘內(nèi)將此漿液冷卻至20-25℃，攪拌60分鐘并過濾。用丙酮(15ml)洗滌此濕濾餅。在20-25℃下，將此濕濾餅的一半在丙酮(54ml)中再形成漿液，保持2小時，過濾并用丙酮(10ml)洗滌。將此產(chǎn)物在35-40℃下真空干燥得到雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物(4.54g)，通過XRPD、TGA(5.8％)、GC(5.57％丙酮)和NMR分析(2∶1鹽)得以確認(rèn)。
制備例8制備雙(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)雙羥萘酸鹽一水合物(雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物)向裝備有攪拌器的100ml三頸燒瓶中加入二甲基亞砜(10.8ml)和雙羥萘酸(3.75g,9.65mmol)。將此漿液在20-25℃下攪拌溶解。在50℃下，在15-20分鐘內(nèi)將此溶液加入到裝備有機(jī)械攪拌器并裝有丙酮(150ml)和奧氮平(6.0g,19.2mmol)的250ml三頸燒瓶中。加入完畢后，將此漿液在50℃下攪拌約20分鐘。在約60分鐘內(nèi)將此漿液冷卻至20-25℃，攪拌60分鐘并過濾。用丙酮(15ml)洗滌此濕濾餅。在35-40℃下，將此濕濾餅的一半真空干燥得到雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物(5.01g)，通過XRPD、TGA(3.3％)、GC、滴定(KF=2.2％)和NMR分析(2∶1鹽)得以確認(rèn)。
制備例9制備(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)二水合物D將100g工業(yè)級奧氮平樣品(見制備例1)懸浮于水(500ml)中。將此混合物在約25℃下攪拌約5天。用真空過濾分離此產(chǎn)物。用X射線粉末分析鑒定該產(chǎn)物為二水合物D。收率100g。TGA質(zhì)量損失為10.2％。
制備例10制備(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)二水合物E將0.5g工業(yè)級奧氮平樣品懸浮于乙酸乙酯(10ml)和甲苯(0.6ml)中。將此混合物加熱至80℃直到所有的固體溶解。將此溶液冷卻至60℃并緩慢加入水(1ml)。當(dāng)此溶液冷卻至室溫時，形成結(jié)晶漿液。用真空過濾分離產(chǎn)物并在室溫下干燥。用X射線粉末分析和固態(tài)13CNMR確定該產(chǎn)物為二水合物E。TGA質(zhì)量損失為10.5％。收率0.3g。
制備例11制備(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜)二水合物B將10g工業(yè)級奧氮平樣品懸浮于水(88ml)中。將此混合物在約25℃下攪拌6小時。用真空過濾分離此產(chǎn)物。用X射線粉末分析鑒定該產(chǎn)物為二水合物B奧氮平。收率10.86g。
以下給出實施例中使用的縮寫0 =奧氮平粒度未測0-F =奧氮平細(xì)磨；粒度小于5μmO-C =奧氮平粗磨；粒度20-60μmOPDM-C =粗磨的奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物，粒度20-60μmOPDM-F =細(xì)磨的奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物，粒度小于5μmOPMH=奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物OPM-F =細(xì)磨的奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物；粒度小于5μmBOPM或BOP =雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物BOPM-F或BOP-F =細(xì)磨的雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物；粒度小于5μmaq =含水PEG200 =平均摩爾分子量為200的聚乙二醇EtOH=乙醇CHITOSAN低MW，高M(jìn)W=低和高分子量的脫乙?；瘹ざ嗵荖aCMC =羧甲基纖維素鈉，鈉鹽Wrt =關(guān)于BRIJ-52 =聚氧乙烯(2)十六烷基醚表面活性劑Carnauba=蠟G-1726=polyosythylone(20)serbitol蜂蠟衍生物PLURONIC=非離子表面活性劑，為環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物。在兩個環(huán)氧乙烷嵌段之間夾著環(huán)氧丙烷嵌段。在聚氧丙烯鏈的兩端上為聚(氧乙烯)基團(tuán)。
HO(CH2CH2O)a(CHCH3CH2O)b(CH2CH2O)cH用字母表示產(chǎn)物的物理形式“L”為液體，“P”為膏，“F”為固體。在數(shù)字命名中的第一個數(shù)字(三位數(shù)的兩個數(shù)字)，乘以300，表示疏水物的大約分子量。最后一個數(shù)字，當(dāng)乘以10時，表示分子中環(huán)氧乙烷的大約含量。
NF =國際美國國家藥品集=符合PLURONICS通用名泊洛沙姆的標(biāo)準(zhǔn)LF and D =低泡形式，包括PLURONICS F68、PLURONICSF 68NF、PLURONICS L121、PLURONICS L092MIGLYOL 810 =分餾的植物脂肪酸C8和C10(辛酸/癸酸)的三甘油酯MIGLYOL 812 =只是C8/C10的比例與810不同。具有較高的C10比例，因此粘度和濁點(diǎn)較高M(jìn)GLYOL 840 =鏈長為C8和C10(辛酸/癸酸)的飽和植物脂肪酸的丙二醇二酯CREMAPHOR EL =蓖麻油和氧化乙烯多乙氧基化蓖麻油的衍生物。含蓖麻酸酯、甘油和聚乙二醇醚以及蓖麻油的疏水部分與含聚乙二醇和乙氧基化甘油的親水部分的混合物CHREMAPHORE RH40 =每摩爾氫化蓖麻油40摩爾氧化乙烯CHREMAPHORE RH60 =每摩爾氫化蓖麻油60摩爾氧化乙烯POVIDONE USP(K-30) =美國藥典ⅩⅩⅢ的聚乙烯吡咯烷酮k值30(特性粘度)a-tocopherol synonyms=維生素E、α生育酚、2,5,7,8-四甲基-2-(4′,8′,12′-三甲基十三基)-6-苯并二氫吡喃醇NMP =1-甲基-2-吡咯烷酮CROTHIX =PEG150 pentoarythrityl四硬脂酸酯SYNCROWAX=合成蜂蠟POLAWAX =乳化蠟TWEEN 20 =聚氧乙烯20脫水山梨醇單肉桂酸酯、山梨醇月桂酸酯。20表示20摩爾的氧化乙烯與1摩爾的山梨醇共聚TWEEN 80 =聚氧乙烯80脫水山梨醇單油酸酯，山梨醇的油酸酯。80表示80摩爾氧化乙烯與1摩爾的山梨醇共聚實施例1PLURONICS:PLURONICF68NF(50g)在111ml的HLCP級水中混合。將此混合物用刮刀間歇攪拌并在冷凝器中冷卻。用聲波器幫助將不溶物破碎。將此混合物冷卻并攪拌直到得到清澈溶液。將奧氮平(300mg)與10ml PLURONIC溶液混合，用刮刀攪拌至均勻。將此混合物冷藏備用。
基本上按照與實施例1所述相同的方法進(jìn)行下列實施例。
實施例13蔗糖二乙酸六異丁酸酯(SDHB)將10％乙醇和90％SDHB在燒杯中用刮刀混合直到均勻。將研磨的奧氮平(150mg)稱重，裝入燒杯中。加入SDHB溶液(5ml)并用刮刀攪拌直到奧氮平均勻地與載體混合。
使用與實施例13所述基本相同的方法進(jìn)行如下實施例。
實施例19殼聚糖將水(70g)加入到燒杯中。加入乳酸(1g)，然后加入2g殼聚糖，最后加入300mg奧氮平。用刮刀將此混合物攪拌均勻。
使用與實施例19基本上相同的方法進(jìn)行下列實施例。
實施例22殼聚糖將水(25g)加入到燒杯中。加入乳酸(0.5g)，然后加入765mg奧氮平，最后加入1g的殼聚糖。將此混合物用刮刀攪拌均勻。
使用實施例22的方法制備如下實施例。
實施例25纖維素衍生物(miscellaneous)將NaCMC(2g)加入到燒杯中并加入100ml水。將此混合物用磁攪棒在攪拌盤上室溫下攪拌直到所有的固體溶解。將奧氮平(150mg)加入到燒杯中并加入4.85ml NaCMC載體。用刮刀攪拌此混合物直到混合均勻。在用前立即搖動或攪拌將此制劑再懸浮。
所有實施例25的方法制備以下實施例。
實施例28油將研磨的奧氮平(120mg)加入到燒杯中并加入3.88ml的MIGLYOL812油。用刮刀將此混合物攪拌均勻。制劑中固體容易沉降，就在使用前通過搖動或攪拌以便再懸浮。
用實施例28的方法制備下列實施例。
實施例41油酸將油酸(0.54ml)和300mg奧氮平一起加熱。然后，加入MIGLYOL840油(9.2ml)，并通過溫和加熱將所有固體溶解。
使用與實施例41基本上相同的方法制備下列實施例。
實施例57成凝膠的油為了讓油形成凝膠，將25g單硬脂酸鋁加入到燒瓶中的475g芝麻油中。用帶有不銹鋼攪拌葉片的靜態(tài)混合器混合此油，同時在油浴中加熱至155℃，保持20分鐘。在處理過程中讓氮?dú)馔ㄟ^該系統(tǒng)。然后，將此油冷卻至室溫。將研磨的奧氮平(120mg)加入到燒杯中并加入3.88ml凝膠化的芝麻油。用刮刀將此混合物充分?jǐn)嚢柚辆鶆颉?br> 使用與實施例57基本上相同的方法制備下列實施例。
實施例61蠟/油白蠟(400mg)加入到燒杯中并加入3.6g的MIGLYOL812油。在約80℃的水浴中加熱此混合物直到蠟熔化。然后，用刮刀攪拌均勻。向此燒杯中加入研磨的奧氮平(1g)并用刮刀攪拌混合均勻。攪拌下讓此混合物冷卻至室溫。
用與實施例61基本上相同的方法制備下列實施例。在一些情況下，用手動勻漿器將此混合物勻漿化以減少較大的粒度和活性組份的聚集。
實施例97卵磷脂奧氮平(500mg)加12.0g卵磷脂用刮刀充分?jǐn)嚢杓s15分鐘以確保均勻。
實施例98
卵磷脂+α-生育酚卵磷脂(8.9972g)加1.0204gα-生育酚充分?jǐn)嚢?，并在冰箱中放置過夜。將此混合物充分?jǐn)嚢瑁缓蠹尤?00.7mg奧氮平并充分混合。
實施例99卵磷脂/NMP將奧氮平(500mg)溶解于3mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中。加入卵磷脂(9ml)并用刮刀充分?jǐn)嚢杓s15分鐘以獲得均勻的混合物。
實施例100膽固醇/聚維酮(Povidone)USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將奧氮平(500mg)、乙基纖維素(0.062g)和NMP(5ml)充分?jǐn)嚢璨睾偷丶訜?-3分鐘直到獲得清澈的溶液。然后，加入聚維酮USP(K-30)(0.309g)和膽固醇(2.475g)，得到稠的膠狀制劑，粘稠度一致。
實施例101膽固醇/聚維酮USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將膽固醇(2.475g)、0.3098g聚維酮USP(K-30)、0.0622g乙基纖維素和9.1686g NMP加入到25ml的燒杯中。將燒杯中的物質(zhì)徹底混合并微熱至將任何不溶物溶解。注意為溶解目的所需的熱應(yīng)最小。將此清澈溶液冷卻并向其中加入500mg奧氮平，將其徹底混合，得到清澈的淡黃色溶液。
實施例102卵磷脂/膽固醇/聚維酮USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將0.2511g的聚維酮USP(K-30)加入到燒杯中。向其中加入300.5mg的奧氮平粗品、28.5mg乙基纖維素和2.008g的膽固醇。將此干燥混合物充分?jǐn)嚢?。向此干燥混合物中加?.7463g的α-生育酚，并此混合物充分?jǐn)嚢?。向其中加?.3806g卵磷脂，充分混合。然后，再加入3.0825g卵磷脂并充分混合。
實施例103卵磷脂/膽固醇/聚維酮USP(K-30)/乙基纖維素/NMP將奧氮平粗品(300.7mg)、2.5821g的NMP和25.4mg的乙基纖維素充分?jǐn)嚢琛Ｏ蚱渲屑尤?48.0mg聚維酮USP(K-30)、2.0008g膽固醇和2.6020g卵磷脂。將此制劑充分?jǐn)嚢??；旌衔锓謱硬⒃?7℃溫浴中加溫5分鐘。在粘稠的溶液中凝結(jié)成軟團(tuán)狀物。加入卵磷脂(2.5074g)并充分混合。最后制劑似乎失去了凝膠狀凝結(jié)并形成奧氮平的懸浮液。
用與上述實施例97-103基本上相同的方法制備下列實施例
實施例118奧氮平-膽固醇微粒將5g(1％)聚乙烯醇(PVA)加入到500ml的去離子水中。用磁力攪拌棒攪拌此溶液并加溫幾小時直到所有的PVA溶解。讓此混合物冷卻至室溫。將此溶液倒入方型塑料容器中并用頂式攪拌器以450RPM攪拌。將1.2g奧氮平和8.8膽固醇溶解于100ml二氯甲烷中。加入PVA溶液并將此混合物攪拌18小時。
微粒收集方法1通過100和230目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))分別倒PVA/奧氮平溶液。棄去粗和細(xì)的部分。用水將顆粒通過230目篩洗滌進(jìn)Buchner漏斗，該漏斗使用Whatman#4濾紙，真空過濾。將這些顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并用空氣干燥。收集如下粒度的顆粒＞63μm-＜150μm。
方法2用Buchner漏斗通過Whatman#4濾紙將PVA/奧氮平溶液真空過濾，并用水洗滌。將此顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并真空干燥。將干燥的顆粒通過30目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))以除去任何大顆粒。
方法3將PVA/奧氮平溶液通過230目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))。用水將篩上的顆粒洗滌進(jìn)備有Whatman#4濾紙的Buchner漏斗并真空過濾。將顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并空氣干燥。收集粒度如下的顆粒＞63μm。
方法4將PVA/奧氮平溶液通過230目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))。將篩上的顆粒用水洗滌進(jìn)備有Whatman#4濾紙的Buchner漏斗中并真空過濾。將顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并空氣干燥。將干燥的顆粒通過100目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))。收集粒度如下的顆粒＞63μm-＜150μm。
方法5將PVA/奧氮平溶液通過100目篩(美國標(biāo)準(zhǔn))。將篩上的顆粒用水洗滌進(jìn)備有Whatman#4濾紙的Buchner漏斗中并真空過濾。將顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并空氣干燥。收集粒度如下的顆粒＞150μm。將過篩的PVA/奧氮平溶液離心并傾析。用Buchher漏斗通過Whatman#4濾紙真空過濾微丸，轉(zhuǎn)移至稱重盤中并空氣干燥。收集粒度＜150μm的顆粒。
方法6將PVA/奧氮平用Buchner漏斗通過Whatman#4濾紙過濾并用水洗滌。將這些顆粒轉(zhuǎn)移至稱重盤中并進(jìn)行空氣干燥。
通過高效液相色譜檢測產(chǎn)物的效力。
實施例165噴霧干燥將奧氮平(0.5g研磨)和4.5g膽固醇溶解于50ml二氯甲烷中。將此溶液用實驗室規(guī)模的Yamato噴霧干燥機(jī)以60cm長的干燥柱噴霧干燥。干燥機(jī)的條件如下入口溫度=50℃，出口溫度=33℃，空氣流量=55立方米，噴霧霧化量=0.55Kgf/cm3。在出口于小瓶中收集微粒，并過篩至63-150μm粒度，通過高效液相色譜檢測其效力。
用與實施例164基本上相同的方法制備如下實施例。
方法總結(jié)將制劑混合并裝入5ml注射器中。將一次性塑料吸量管的頭剪掉并安裝在此注射器上。將透析管切為5-6cm長并在裝有水的燒杯中保持濕潤。將試管的一端用試管夾剪掉。在天平上稱量此試管的皮重并從注射器中將1ml的制劑加入到此管中。將其開口端夾住并記錄最終的重量。在37℃將填料后的透析管置于900ml裝有250ml Dulbecco′s磷酸緩沖鹽水(pH7.4)的容器中。將此容器置于Vankel溶解儀器中，其中槳葉以50RPM旋轉(zhuǎn)。通過手動停止槳葉的旋轉(zhuǎn)取樣并用移液管取出2ml的等份。在48小時至4周的期間內(nèi)在2、4、8、12、24、48小時，隨后在連續(xù)24小時的間隔內(nèi)取樣。在2、4、8和12小時取樣時，用2ml新鮮的緩沖液替換培養(yǎng)基。在每24小時的時間點(diǎn)用預(yù)熱至37℃的新鮮培養(yǎng)基替換全部培養(yǎng)基。將樣品直接加入到HPLC小瓶中并通過高效液相色譜檢測效力。
用上述釋放檢測檢驗制劑，并發(fā)現(xiàn)在48小時至4周內(nèi)活性組份具有可接受的延長緩釋率。
兔檢測選擇新西蘭白兔評價貯庫制劑，因為它們腿部肌肉的長度有利于給藥和評價注射部位。
根據(jù)有效性，對選擇的每種制劑使用同性別的三只兔子。這些兔子至少5個月大并且重量為2.5至5kg。用20至21號針頭給兔子在肱二頭肌進(jìn)行單一的注射。藥物的體積隨制劑的濃度變化，但是不能超過2ml每次注射。給這些兔子使用10mg/奧氮平/千克體重。
給藥后立即，并在給藥后4小時，且在第1、2、7、10和14天后每天，由內(nèi)側(cè)耳動脈或頸靜脈采集2ml血樣，加入肝素抗凝的收集管中。收集血漿并通過HPLC檢測奧氮平的血漿濃度。
本發(fā)明的制劑以兔子進(jìn)行檢測，并發(fā)現(xiàn)它們在14天內(nèi)顯示了奧氮平的有效濃度。
狗檢測選擇比哥獵狗，因為在狗中對有關(guān)奧氮平的藥動學(xué)知道的更多。因為在性別之間奧氮平的藥動學(xué)沒有差別，所以狗的選擇與性別無關(guān)。每種制劑用三只狗(雄性或雌性)。狗為成年狗(＞6個月)并且重量為8至21kg。用20或21號針頭在臀部或肱二頭肌給狗進(jìn)行單一注射。給藥量隨制劑的濃度變化但每次注射不超過2mL。給狗使用10mg奧氮平/千克體重。
在每個時間點(diǎn)，從靜脈采集2ml血樣到肝素抗凝的收集管中。在給藥前立即采集血樣，并在給藥后28天內(nèi)在不同的時間點(diǎn)采集血樣。典型的時間點(diǎn)為給藥后0.5、1、2、4、8和24小時，以及給藥后2、4、7、14、21和28天的每天。收集血漿并通過HPLC檢測奧氮平的血漿濃度。
本發(fā)明的制劑在狗檢測中得到檢驗，并發(fā)現(xiàn)在28天內(nèi)顯示了有效的奧氮平濃度。
權(quán)利要求
1．一種化合物，其是奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物。
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其中雙羥萘酸鹽是奧氮平雙羥萘酸鹽二甲醇合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距表示d-間距 強(qiáng)度11.17 739.37178.73408.29237.77147.22246.84316.66546.42116.40116.17265.87125.561004.84114.66174.57264.48224.35194.28194.12944.03913.89523.62443.54113.29163.1316
3．權(quán)利要求1所述的化合物，其中雙羥萘酸鹽是奧氮平雙羥萘酸鹽一水合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距表示d-間距強(qiáng)度10.76 989.20 628.38 858.18 247.62 206.67 186.56 186.51 206.44 206.11 265.88 225.64 155.38 1004.90 114.72 124.64 174.48 184.35 234.29 314.24 324.09 714.02 843.98 733.81 233.62 143.52 303.39 113.25 122.90 152.85 13
4．權(quán)利要求1所述的化合物，其中雙羥萘酸鹽是雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽丙酮溶劑化物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距表示d-間距 強(qiáng)度16.87 329.58 358.88 808.40 168.19 357.85 167.34 297.22 257.04 306.87 186.77 116.73 116.65 216.36 126.26 265.76 315.58 795.53 1005.45 615.32 425.19 395.02 554.91 694.87 514.85 574.69 444.61 684.44 234.34 144.18 174.07 363.99 283.93 653.81 233.78 243.77 203.65 233.59 283.45 133.32 193.25 26
5．權(quán)利要求1所述的化合物，其中雙羥萘酸鹽是雙(奧氮平)雙羥萘酸鹽一水合物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距表示d-間距 強(qiáng)度15.77 2610.44 239.64 249.31 138.27 238.17 148.13 147.84 277.81 307.41 607.12 407.00 136.96 136.55 456.18 535.87 385.80 195.59 895.25 265.00 344.96 314.88 614.85 734.71 344.52 194.33 114.19 1004.12 484.05 393.97 303.89 313.80 293.72 203.70 213.58 333.45 273.04 132.84 16
6．權(quán)利要求1所述的化合物，其中雙羥萘酸鹽是奧氮平雙羥萘酸鹽THF溶劑化物，其典型的X射線粉末衍射圖由如下晶面間距表示d-間距 強(qiáng)度14.591007.78 167.24 567.00 196.37 126.04 116.01 114.85 194.69 424.39 254.28 193.95 133.84 20
7．治療動物包括患有或易患精神病、急性躁狂和輕度焦慮的人的方法，其包括使用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5或6所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了奧氮平或奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物的藥用油脂性或膽固醇微球制劑。本發(fā)明還提供了新的奧氮平雙羥萘酸鹽或其溶劑化物。
文檔編號C07D495/04GK1320038SQ99811535
公開日2001年10月31日 申請日期1999年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者C·A·邦尼爾, T·H·菲爾古森, B·A·亨德利克森, M·V·桑切茲－菲利克斯, D·E·圖珀 申請人:伊萊利利公司