專利名稱：1,2,4－三唑并[1,5－c]嘧啶雜環(huán)類似物在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的1，2，4-的三唑并[1，5-c]嘧啶雜環(huán)類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心血管疾病的藥物中的用途，所述心血管疾病為缺氧或由病理狀態(tài)涉及的血管的局部血管化產(chǎn)生的營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏引起的腦循環(huán)損傷或創(chuàng)傷而導(dǎo)致的所有腦損傷，所述式(I)如下
其中A為吡唑、咪唑或三唑環(huán)；R為氫；C1-C8烷基；C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基；C3-C7環(huán)烷基；由1-3個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-C5烷基鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、式-NR1R2及-CONR1R2的基團(tuán)，其中R1和R2可以相同或不同，為氫、C1-C5烷基、C7-C10芳烷基、苯基，或它們與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S雜原子的5-6元雜環(huán)；被下列基團(tuán)任選取代的芳基鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羧基、甲酰氨基；C7-C10芳烷基，其中芳基可以被一個(gè)或多個(gè)上述的芳基的取代基取代；式
基團(tuán)，其中R3和R4可以相同或不同，為H、OH、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羧基或甲酰氨基；另外OH可以與R3或R4之一或者與R3和R4一起形成亞甲二氧基-O-CH2-O-，n為0-4的整數(shù)；式-(CH2)m-Het的基團(tuán)，其中Het為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子的5-6元芳環(huán)或非芳族雜環(huán)，m為1-5的整數(shù)。在可以用在此描述的藥物治療的最嚴(yán)重的疾病中包括中風(fēng)、腦梗塞和腦損傷。
式(I)化合物為選擇性腺苷A2A受體拮抗劑。
人們已知腺苷為具有多種生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)水平上，腺苷為強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑和心臟抑制劑。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腺苷可以誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇作用。對(duì)于呼吸系統(tǒng)，腺苷可以誘導(dǎo)支氣管收縮。在腎臟水平上，它可以顯示雙向作用，在低濃度時(shí)誘導(dǎo)血管收縮，在高劑量時(shí)誘導(dǎo)血管擴(kuò)張。腺苷可以作為脂肪細(xì)胞的脂解抑制劑并可作為血小板的抗聚集劑(Stone T.W.，嘌呤受體及其藥理作用。發(fā)表于Advances in drug research。Academic Press Limited，1989，18，291-429；Progress Cardiovasc.Dis.1989，32，73-97；WilliamsM.，腺苷及腺苷受體。The Humana Press，1990)。
許多研究表明腺苷作用是由四種受體亞型介導(dǎo)的，它們均位于細(xì)胞膜上兩種高親和力的，它們可以抑制腺苷酸環(huán)化酶(A1和A3受體)的活性；兩種低親和力的，它們可以刺激相同的酶(A2A和A2B受體)的活性(J.Med.Chem.1982，25，197-207；Physiol.Rev.1990，70，761-845；J.Med.Chem.1992，35，407-422；Pharmacol.Rev.1994，46，143-156)。
大量研究的結(jié)果使得可能鑒定并開發(fā)作為四種受體(包括A2A受體型)的選擇性拮抗劑的能夠相互影響的腺苷類似物(Pharmacol.Rev.，1994，46，143-156)。
其它的研究使得可以開發(fā)能夠拮抗某些受體類型的雜環(huán)化合物。如黃嘌呤化合物可以拮抗A1和A2A受體(J.Med.Chem.，1992，35，407-422)。
就涉及的A2A受體拮抗劑而言，已知對(duì)所述受體顯示選擇性作用的通式(I)的化合物以及它們的制備方法在WO 9501356和WO9705138申請(qǐng)中公開。在所述申請(qǐng)中引述了式(I)化合物的各種可能的不同用途，但是各種情況下均沒有描述其在心血管疾病治療中的特殊用途。
我們現(xiàn)已吃驚地發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物在誘導(dǎo)了局部腦缺血的動(dòng)物模型中可以將腦梗塞的總體積減少40％以上。
具體地講，在用電烙術(shù)進(jìn)行中腦動(dòng)脈閉合并隨后通過腦制備物的組織分析測定腦梗塞總體積的動(dòng)物(大鼠)中進(jìn)行該研究(Surg.Neurol.1985，2447-51)。
我們認(rèn)為所述模型與人的心血管病理具有相關(guān)性。
盡管已知其它的雜環(huán)化合物(分別在CGS 15943和CP66713；LifeSciences，55，61-65，1994和Brain Research 705，79-84，1995)在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭芯哂杏欣淖饔?，但是因?yàn)榇祟惢衔餅锳2A受體的非選擇性拮抗劑，所以它們也阻斷其它的腺苷受體，因此引起不需要的副作用。
相反，式(I)化合物對(duì)A2A受體顯示高的親和力，與其它受體亞型相比對(duì)A2A受體顯示顯著的選擇性，如對(duì)A2A受體的親和力比對(duì)A1受體的親和力高800倍，因此對(duì)于由于心血管病理引起的疾病的長期治療更安全、更適合。
特別有效并因此優(yōu)選的為這樣的式(I)化合物其中A為吡唑、咪唑或三唑；R為C7-C10芳烷基或基團(tuán)
其中R3和R4可以相同或不同，為H、OH、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基、羧基或甲酰氨基；另外OH可以與R3或R4之一或者與R3和R4一起形成亞甲二氧基-O-CH2-O-，n為0-4的整數(shù)，更優(yōu)選的化合物為具有下列式(II-IV)的化合物
其中p＝2或3。
對(duì)于預(yù)測的治療用途，用已知的技術(shù)和賦形劑(如在Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook，Mack Pub.Co.，NY.USA，第17版，1985中描述的那些)，可以將式I化合物配制為適當(dāng)?shù)乃幱媒M合物，可以將其通過口服、胃腸外或透皮途徑給予。
日劑量當(dāng)然取決于多種因素(治療的病癥的嚴(yán)重程度、病人的狀況、選擇的化合物的毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué))，但是其一般范圍為0.01-1mg/kg體重。
藥用組合物的實(shí)例包括膠囊劑、片劑、溶液、糖漿劑、管制瓶形式、控釋形式、透皮形式(貼劑)等。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療心血管疾病如中風(fēng)、腦梗塞和腦創(chuàng)傷的藥物中的用途
在式中A為吡唑、咪唑或三唑環(huán)；R為氫；C1-C8烷基；C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基；C3-C7環(huán)烷基；由1-3個(gè)下列基團(tuán)取代的C1-C5烷基鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、式-NR1R2或-CONR1R2的基團(tuán)，其中R1和R2可以相同或不同，為氫、C1-C5烷基、C7-C10芳烷基、苯基，或它們與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S雜原子的5-6元雜環(huán)；被下列基團(tuán)任選取代的芳基鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羧基、甲酰氨基；C7-C10芳烷基，其中芳基可以被一個(gè)或多個(gè)上述的芳基的取代基取代；式
基團(tuán)，其中R3和R4可以相同或不同，為H、OH、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羧基、甲酰氨基；另外OH可以與R3或R4之一或者與R3和R4一起形成亞甲二氧基-O-CH2-O-，n為0-4的整數(shù)；式-(CH2)m-Het的基團(tuán)，其中Het為含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子的5-6元芳環(huán)或非芳族雜環(huán)，m為1-5的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，所述化合物的用途，其中A為吡唑、咪唑或三唑；R為C7-C10芳烷基或基團(tuán)
其中R3和R4可以相同或不同，為H、OH、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4鹵代烷基、羧基或甲酰氨基；另外OH可以與R3或R4之一或者與R3和R4一起形成亞甲二氧基-O-CH2-O-，n為0-4的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2，式(II)化合物的用途
4.根據(jù)權(quán)利要求2，式(III)化合物的用途
其中p＝2或3。
5.根據(jù)權(quán)利要求2，式(IV)化合物的用途
其中p＝2或3。
全文摘要
本發(fā)明涉及1,2,4－三唑并[1,5－c]嘧啶雜環(huán)類似物在制備用于治療心血管疾病如中風(fēng)、腦創(chuàng)傷、腦梗塞以及它們的神經(jīng)性后遺癥的藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D487/00GK1255854SQ98805120
公開日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1998年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月21日
發(fā)明者E·安吉尼, M·阿達(dá)米, R·波托雷利 申請(qǐng)人:先靈一普勞有限公司