專利名稱：由毒扁豆醚制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的方法
本申請涉及式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法
其中R為低級烷基；R1為氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基低級烷基，低級二環(huán)烷基，芳基或芳基低級烷基；R2為低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基低級烷基，低級二環(huán)烷基，芳基或芳基低級烷基；或R1和R2以及與其連接的氮原子一起形成式(Ⅰa)基團
其中Y為氫或低級烷基，Z為氫，低級烷基，鹵素，低級烷氧基或羥基；X為低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；以及m為0,1或2；該方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物
其中R,X和m定義如上而R3為低級烷基，與強化的溴化氫反應得到式(Ⅲ)化合物
其中R,X和m定義如上；(b)使含有式(Ⅲ)化合物的反應混合物(1)與式R1NCO異氰酸酯反應，分離其中R2為氫的式(Ⅰ)產(chǎn)物；或(2)與式(Ⅳ)化合物反應
其中R4為氫或低級烷基，得到式(Ⅴ)化合物
其中R,R4,X和m定義如上；(c)在其中R5為低級烷基的羧酸R5COOH存在下使含在步驟(b)中得到的式(Ⅴ)化合物的反應混合物與其中R1和R2定義如上的化合物R1R2NH反應，分離，得到式(Ⅰ)產(chǎn)物。
本申請還提供了一種制備式(Ⅲ)化合物或其藥學上可接受的鹽的新方法
其中R為低級烷基；X為低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；以及m為0,1或2；該方法包括使式(Ⅱ)化合物
其中R,X和m定義如上而R3為低級烷基，與強化的溴化氫反應得到式(Ⅲ)化合物。
如公開于1988年12月13日的美國專利4,791,107；公開于1993年2月19日的美國專利5,187,165；公開于1996年7月30日的美國專利5,541,216；和公開于1996年8月20日的美國專利5,547,977所述，式(Ⅰ)化合物用作記憶增強劑和止痛劑。如公開于1996年7月30日的美國專利5,541,216；公開于1982年12月14日的加拿大專利1,137,489所述，式(Ⅲ)化合物用作記憶增強劑和止痛劑；另外式(Ⅲ)化合物也可用作制備其他記憶增強劑和止痛劑的中間體。
除非另外說明或指出，術(shù)語低級烷基表示具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丁基，戊基，己基，等。
除非另外說明或指出，術(shù)語環(huán)烷基表示含3到7個碳原子的飽和環(huán)。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)庚基，等。
除非另外說明或指出，術(shù)語雙環(huán)烷基表示具有7到11個碳原子的基團。
除非另外說明或指出，術(shù)語鹵素表示氟，氯，溴或碘。
除非另外說明或指出，術(shù)語芳基表示未取代的苯基或芳族雜環(huán)基；或由1,2或3個獨立地選自低級烷基，低級烷氧基，鹵素，羥基，三氟甲基，苯氧基或芐氧基的取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基。
術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指酸加成鹽。詞組“藥學上可接受的酸加成鹽”表示式(Ⅰ)化合物的任何無毒的有機或無機酸加成鹽?？尚纬珊线m的鹽的典型的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，和磷酸以及酸式金屬鹽如正磷酸一氫鈉，和硫酸氫鉀?？尚纬珊线m的鹽的典型的有機酸包括單，二和三羧酸。這樣的酸的例子有乙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，和磺酸如對甲苯磺酸，甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合物或基本無水的形式存在。
其他一些制備毒扁豆堿氨基甲酸酯衍生物的方法是已知的。例如，參見Hamer et al.,U.S.Pat.No.3,791,107；Brufani et al.,U.S.Pat.No.4,831,15 5；Wong et al.,U.S.Pat.No.5,302,721；和Wong etal.,U.S.Pat.No.5,455,35 4。但是我們?nèi)孕枰峁└弋a(chǎn)率，使用生態(tài)學上可接受的試劑和/或以更經(jīng)濟的方式得到上述化合物的方法。
與已知方法相比，本發(fā)明方法具有下列主要優(yōu)點·強化氫溴酸既作為脫烷基化試劑也作為反應溶劑使用。該試劑比在先技術(shù)中使用的脫烷基化試劑如三溴化硼或三氯化鋁便宜?！げ皇褂名u化物溶劑。鹵化物溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷是生態(tài)學上不能接受的。·不需要使用制備柱層析進行提純。制備柱層析昂貴，勞動強度大以及生產(chǎn)規(guī)模受限制?！じ菀卓刂骗h(huán)境排放，因為氫溴酸可以循環(huán)使用。
使用下述合成步驟可制備本發(fā)明化合物。除非另外指出，在合成步驟的描述中取代基“X”,“m”,“R”,“R1”,“R2”,“R3”,“R4”和“R5”分別如上定義。
在本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式中，從1,2,3,3a,8,8a-六氫吡咯并[2,3-b]吲哚環(huán)體系的3a-碳和8a-碳伸出的實線
表示兩個取代基在三環(huán)體系平面的上方，而虛線
表示兩個取代基在三環(huán)體系平面的下方，波浪線
表示兩個取代基可在上述平面的上方或下方。由于構(gòu)象限制，3a-和8a-位的兩個取代基一定同在上述平面的上方或下方。因此，式(Ⅰ)中3a-和8a-位的兩個取代基為順式，因為它們都在三環(huán)體系的同一側(cè)。當上述取代基同在三環(huán)體系平面的上方時，其構(gòu)象為3aS-cis，當上述取代基同在三環(huán)平面的下方時，其構(gòu)象為3aR-cis。這兩種構(gòu)象形式如下所示。
上述兩種順式異構(gòu)體，也就是，3aS-cis異構(gòu)體和3aR-cis異構(gòu)體各由化合物名稱或上述含波浪線的結(jié)構(gòu)式表示。另外，也可表示包括外消旋混合物(1∶1的3aS-cis∶3aR-cis)的所有3aS-cis和3aR-cis的混合物。流程
流程(續(xù))
步驟a中，式(Ⅱ)化合物與強化溴化氫在室溫下混合。然后在1到5小時，優(yōu)選3到4小時內(nèi)，將反應物加熱至80℃-100℃，優(yōu)選90-95℃。將反應物冷卻，用水洗滌并用合適的堿，例如，20％氫氧化鉀中和。然后用有機溶劑如乙酸丁酯或乙酸乙酯提取式(Ⅲ)化合物，并用干燥劑如碳酸鉀或分子篩干燥所得溶液。
本申請中，術(shù)語“強化氫溴酸”指溴化氫的濃度為約55％到約62％。優(yōu)選地，溴化氫的濃度范圍為約57％到60％。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法，由48％氫溴酸得到強化氫溴酸。此外，還可以從市場上購得62％氫溴酸。
在步驟b1中，式(Ⅲ)化合物與異氰酸烷基酯或取代的異氰酸烷基酯反應，得到上述結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)表示的其中R2為氫的式(Ⅰ)化合物。該反應的溫度一般為約0℃到約25℃，優(yōu)選約5℃到約10℃。檢測反應，通過加入堿例如叔丁醇鉀或酸例如乙酸使pH保持在約9到10之間。
在步驟b2中，式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)羰基二咪唑化合物反應，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)表示的咪唑氨基甲酸酯。該加成反應的溫度為約0℃到約25℃，優(yōu)選約20℃。
在步驟c中，該反應一般通過依次向以上獲得的溶液中添加羧酸如乙酸和胺如四氫異喹啉來進行。在與適當?shù)陌方佑|之前，該酸性溶液的pH值可視具體情況而定借助酸如乙酸被酸化至約4.5～6。胺的添加過程一般在約-15～25℃，優(yōu)選約-10～20℃下進行。
使用本發(fā)明方法制備的化合物的例子包括下列化合物以及它們的3aR-cis異構(gòu)體和包括外消旋體混合物的3aS-cis異構(gòu)體和3aR-cis異構(gòu)體的混合物(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，環(huán)己基氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富馬酸鹽；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯；和(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯。
下列實施例是為了說明本發(fā)明的，它不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1使用48％HBr作為脫烷基化試劑制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯(HP-290)在室溫及氮氣氛下，將20.0g(81mmol)毒扁豆醚溶于80mL HBr(48％)。將反應物在90-95℃加熱3.5小時。將反應混合物倒入250mL冰水中，用50mL水洗滌。將該溶液用20％KOH中和，然后用乙酸丁酯(2×100mL)萃取。在室溫及氮氣氛下，將合并的乙酸丁酯溶液用40g碳酸鉀進行短暫干燥。過濾干燥劑。在乙酸丁酯濾液中先加入1,1-羰基二咪唑(CDI)，再加入14.8mL乙酸和12.02g(90mmol)1,2,3,4-四氫異喹啉。在室溫及氮氣氛下，攪拌該混合物過夜。通過外標HPLC測得粗品反應混合物中含有3.90g(12.72％)HP290。用40mL水洗滌反應混合物，并用乙酸丁酯(2×40mL)萃取水溶液。用稀鹽酸萃取合并的有機層。將含水溶液用氫氧化鈉中和，并用環(huán)己烷(2×125mL)萃取。將合并的環(huán)己烷用碳酸鉀干燥，并與25g氧化鋁攪拌。過濾吸收劑，用環(huán)己烷洗滌濾餅。將該溶液濃縮，得到含2.66g(8.67％)HP290的漿狀物。試圖用環(huán)己烷使該漿狀物結(jié)晶以得到HP290結(jié)晶產(chǎn)物，但是未成功。
實施例2使用62％HBr作為脫烷基化試劑制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯(HP-290)a)強化氫溴酸(60-62％)的制備在0℃到室溫下在市售的1.0L HBr(48％)水溶液中充入溴化氫氣體直到由滴定法測的HBr濃度達到60-62％為止。80mL該溶液用于下列步驟。b)(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備在室溫及氮氣氛下，將20.00g(81mmol)毒扁豆醚溶于80mL HBr(62％)。將反應物在90-95℃加熱3.5小時。將反應混合物倒入250mL冰水中，用50mL水洗滌。將該溶液用20％KOH中和，然后用乙酸丁酯(2×100mL)萃取。在室溫及氮氣氛下，將合并的乙酸丁酯溶液用40g碳酸鉀進行短暫干燥。過濾干燥劑。在乙酸丁酯溶液中先加入1,1-羰基二咪唑(CDI)，再加入14.8mL乙酸和12.02g(90mmol)1,2,3,4-四氫異喹啉。通過外標HPLC測得混合物中含有26.23g(85.58％)HP290。用40mL水洗滌反應混合物，并用乙酸丁酯(2×40mL)萃取水溶液。用稀鹽酸萃取合并的有機層。將水溶液用氫氧化鈉中和，并用環(huán)己烷(2×125mL)萃取。將合并的環(huán)己烷用碳酸鉀干燥，并與25g氧化鋁攪拌。過濾吸收劑，用環(huán)己烷洗滌濾餅。將該溶液濃縮，得到含27.07g(75.27％)HP290的漿狀物。用環(huán)己烷使該漿狀物結(jié)晶，得到22.07(72.01％)白色結(jié)晶狀HP290。
實施例3制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，環(huán)己基氨基甲酸酯在(-)毒扁豆酚堿溶液(2.2g，來自實施例2的“乙酸丁酯溶液”)中加入含異氰酸環(huán)己基酯(1.2g)的苯(50mL)，將該混合物在25℃攪拌3小時。通過用水(200mL)，氫氧化鈉溶液(100mL,0.5N)和水(100mL)連續(xù)萃取乙酸丁酯溶液分離產(chǎn)物。將殘留物用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮乙酸丁酯溶液，得到標題化合物。
實施例4制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯富馬酸鹽在5℃在1小時內(nèi)，在(-)毒扁豆酚堿溶液(2.2g，來自實施例2的“乙酸丁酯溶液”)中加入異氰酸3-氯苯基酯(1.5g)，將該混合物在25℃攪拌3小時。通過用水洗滌，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，以及用富馬酸(1當量)酸化純化的游離堿，分離呈富馬酸鹽形式的產(chǎn)物。
實施例5制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，3-氯苯基氨基甲酸酯在-5℃在5分鐘內(nèi)，在(-)毒扁豆酚堿溶液(2.2g，來自實施例2的“乙酸丁酯溶液”)中加入異氰酸3-氯苯基酯(1.6g)。攪拌0.25小時后，基本上按照實施例2的方法分離標題化合物。
實施例6制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，1-(苯基)乙基氨基甲酸酯在10℃在1.5小時內(nèi)，在(-)毒扁豆酚堿溶液(2.2g，來自實施例2的“乙酸丁酯溶液”)中加入(S)-(-)-α-甲基苯甲基異氰酸酯(1.5g)?；旧习磳嵤├?的方法分離標題化合物。
實施例7使用57％HBr作為脫烷基化試劑制備(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯(HP-290)a)強化氫溴酸(57％)的制備在0℃到室溫下在市售的700ml HBr(48％)水溶液中充入溴化氫氣體，直到由滴定法測的HBr濃度達到57％為止。b)(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯的制備在室溫及氮氣氛下，將100g(0.41mol)毒扁豆醚加入實施例7步驟a的溶液中。將該混合物在氮氣氛下加熱攪拌5-6小時。蒸發(fā)混合物，除去過量HBr(循環(huán)使用)，將殘留物溶于1.0L水中。將五分之一該溶液用50％氫氧化鈉水(16.5g)溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。將含毒扁豆酚堿的萃取液用碳酸鉀干燥，用15.1g(94mmol)1,1-羰基二咪唑(CDI),14.8mL乙酸和12.0g(90mmol)1,2,3,4-四氫異喹啉進行短暫處理。在室溫下，將該混合物攪拌過夜。將紅色反應混合物用水洗滌。再用乙酸乙酯反萃取含水溶液。將乙酸乙酯萃取液依次用稀氫氧化鈉和水萃取，用碳酸鉀干燥。真空除去溶劑，得到漿狀物，將其溶于200mL環(huán)己烷，與25g氧化鋁形成淤漿30分鐘，過濾。用環(huán)己烷洗滌濾餅，濃縮濾液，用環(huán)己烷結(jié)晶殘留物，得到21.43(70％)白色結(jié)晶狀固體產(chǎn)物。表1．用48％HBr和62％HBr使毒扁豆醚脫烷基化的反應過程
*通過HPLC測定反應混合物中毒扁豆醚向毒扁豆酚堿的轉(zhuǎn)化(相對比例)表2．用48％HBr和62％HBr得到的HP290的產(chǎn)率的比較
通過外標HPLC定量測定HP290和毒扁豆醚與48％HBr相比，62％HBr的優(yōu)點在于·48％HBr脫烷基化速度太慢，不能作為實用的毒扁豆醚脫烷基化方法。62％HBr脫烷基化速度快，為方便的和實用的毒扁豆醚脫烷基化方法。·用48％HBr進行毒扁豆醚脫烷基化僅能得到產(chǎn)率約為13％的粗品HP290，而在完全相同的條件下用62％HBr進行毒扁豆醚脫烷基化可得到產(chǎn)率約為86％的粗品HP290?！な褂?8％HBr進行脫烷基化得到的粗品HP290含雜質(zhì)太多，以至于不能用環(huán)己烷有效地結(jié)晶HP290，而用環(huán)己烷結(jié)晶采用62％HBr進行脫烷基化得到的粗品HP290，可得到72％的HP290結(jié)晶。
權(quán)利要求
1．一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R為低級烷基；R1為氫，低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基低級烷基，低級二環(huán)烷基，芳基或芳基低級烷基；R2為低級烷基，低級環(huán)烷基，低級環(huán)烷基低級烷基，低級二環(huán)烷基，芳基或芳基低級烷基；或R1和R2以及與其連接的氮原子一起形成式(Ⅰa)基團
其中Y為氫或低級烷基，Z為氫，低級烷基，鹵素，低級烷氧基或羥基；X為低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；以及m為0,1或2；該方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物
其中R,X和m定義如上而R3為低級烷基，與強化的溴化氫反應得到式(Ⅲ)化合物
其中R,X和m定義如上；(b)使含有式(Ⅲ)化合物的反應混合物(1)與式R1NCO異氰酸酯反應，分離其中R2為氫的式(Ⅰ)產(chǎn)物；或(2)與式(Ⅳ)化合物
其中R4為氫或低級烷基，反應得到式(Ⅴ)化合物
(c)在其中R5為低級烷基羧酸R5COOH存在下使含在步驟(b)中得到的式(Ⅴ)化合物的反應混合物與其中R1和R2定義如上的化合物R1R2NH反應，分離，得到式(Ⅰ)產(chǎn)物。
2．權(quán)利要求1的方法，其中強化氫溴酸中溴化氫的濃度為約60％到約62％。
3．權(quán)利要求1的方法，其中強化氫溴酸中溴化氫的濃度為約57％到約60％。
4．權(quán)利要求1的方法，其中R和R3為低級烷基，X為氫。
5．權(quán)利要求4的方法，其中R為甲基，R3為乙基。
6．權(quán)利要求5的方法，其中式(Ⅱ)化合物為(-)-毒扁豆醚(eserethole)。
7．權(quán)利要求1的方法，其中R為低級烷基，X為氫，R1和R2與其連接的氮原子一起形成1,2,3,4-四氫異喹啉基或1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基。
8．權(quán)利要求7的方法，其中R為甲基。
9．權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物選自(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1-丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(6-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯；(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(7-羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯。
10．權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物為(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并[2,3-b]吲哚-5-醇，(1,2,3,4-四氫異喹啉基)氨基甲酸酯。
11．一種制備式(Ⅲ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
其中R為低級烷基；X為低級烷基，低級烷氧基，鹵素或三氟甲基；以及m為0，1或2；該方法包括使式(II)化合物
其中R,X和m定義如上而R3為低級烷基，與強化的溴化氫反應得到式(Ⅲ)化合物。
12．權(quán)利要求11的方法，其中強化氫溴酸中溴化氫的濃度為約60％到約62％。
13．權(quán)利要求11的方法，其中強化氫溴酸中溴化氫的濃度為約57％到約60％。
14．權(quán)利要求11的方法，其中R和R3為低級烷基，X為氫。
15．權(quán)利要求14的方法，其中R為甲基，R3為乙基。
16．權(quán)利要求15的方法，其中式(Ⅱ)化合物為(-)-毒扁豆醚。
17．權(quán)利要求11的方法，其中式(Ⅲ)化合物為(-)-毒扁豆酚堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法,其中R為低級烷基;R
文檔編號C07D487/04GK1235607SQ97199271
公開日1999年11月17日 申請日期1997年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月31日
發(fā)明者T·B·K·李, 高中理 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司