專利名稱：羰化法合成α－芳基丙酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-芳基乙醇羰基化合成α-芳基丙酸的方法。
α-芳基丙酸是一種性能優(yōu)良的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎藥，目前工業(yè)生產(chǎn)主要采用重排法或Darzens法。已公開的專利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S.3,960,957；GB.2,098,981及中國(guó)專利CN86100855等是這些方法的代表，它們的共同特點(diǎn)是路線長(zhǎng)，化學(xué)總收率低。
1984年，武田真等人報(bào)道了α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸(dl-萘普生，Ⅲ,Ar=6’-甲氧基-2’-萘基)合成方法(JP昭59-95239)。在鹽酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化劑體系催化α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇羰化得到(±)-α-甲基-(6’-甲氧基-2’-萘)乙酸，化學(xué)收率93.1％。但其局限性是催化劑與產(chǎn)品分離困難，催化劑很難循環(huán)使用。
G.N.Mott等人報(bào)道了PdCl2-PPh3-HCl催化劑體系催化α-對(duì)異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體(Ⅲ,Ar=對(duì)異丁基苯基)，化學(xué)收率56.9％(EP0337803,1989；EP 0338852,1989)。上野貴史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI催化劑體系催化α-對(duì)異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體Ⅲ，化學(xué)收率87.8％(JP2-164841,1990)。以上兩例同樣存在催化劑與產(chǎn)品的分離及其回收問題。
負(fù)載型催化劑是解決催化劑與產(chǎn)品的分離及其回收再生的有效方法之一。有關(guān)負(fù)載型催化劑及其應(yīng)用的報(bào)道參見K.T.Wan,M.E.Davis.Nature,1994,370:449及J H.Clark,et al.Supported Reagents.VCH Publishers,Inc.,1992,p.1。
本發(fā)明的目的是提供一條簡(jiǎn)捷而有效的合成α-芳基丙酸的方法。
本發(fā)明的目的可通過以下措施來實(shí)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物芳基乙酮在5％～10％Pd/C(重量百分含量)催化劑存在下催化加氫得到式(Ⅱ)化合物α-芳基乙醇；泄壓后向反應(yīng)釜中加入膦配體、酸性介質(zhì)及一氧化碳，α-芳基乙醇原位羰基化生成式(Ⅲ)化合物α-芳基丙酸。
其中，Ar=苯基、對(duì)異丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基在如上所述的催化劑體系中，所用的Pd/C催化劑加入量為鈀原子與芳基乙酮及α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。
在如上所述的催化反應(yīng)中，所用溶劑為四氫呋喃，其用量為每摩爾芳基乙酮或每摩爾α-芳基乙醇需溶劑0.8升。
在如上所述的加氫反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為50℃，氫氣壓力為0.5MPa；加氫所得的α-芳基乙醇不經(jīng)分離即用于羰基化反應(yīng)中。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，首先泄去加氫步驟所用的氫氣，在隔絕空氣情況下按比例向反應(yīng)體系中加入膦配體、酸性介質(zhì)及一氧化碳。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，所用膦配體為三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦，其用量為鈀金屬催化劑與膦配體的摩爾比是1∶1.0～1∶2.5。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，一氧化碳(CO)純度大于99.99％，氧(O2)含量小于100ppm。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，所用酸性介質(zhì)為鹽酸、硫酸；所用無機(jī)酸的濃度為[H]+與α-芳基乙醇的摩爾比是1～2。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為100～150℃，反應(yīng)時(shí)間為12～28小時(shí)，反應(yīng)壓力(CO壓力)為6～10MPa。
在如上所述的羰基化反應(yīng)完成后，產(chǎn)物經(jīng)過濾、蒸餾、重結(jié)晶，即得純產(chǎn)品。
在如上所述的羰基化反應(yīng)中，過濾掉產(chǎn)物的Pd/C催化劑能繼續(xù)循環(huán)使用；重復(fù)使用三次后催化活性開始降低，需補(bǔ)加一定量催化劑才能保證所需的催化活性。
本方法與現(xiàn)有技術(shù)相比有如下特點(diǎn)1、氫化反應(yīng)與羰基化反應(yīng)在同一容器中進(jìn)行，而且兩反應(yīng)所用的金屬催化劑及溶劑相同；2、催化劑經(jīng)簡(jiǎn)單過濾即可回收循環(huán)使用；3、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、選擇性好，收率最高達(dá)94％。
本發(fā)明可以通過以下的實(shí)施例子來實(shí)施實(shí)施例1將6’-甲氧基-2’-萘乙酮(50g,0.25mol)、10％Pd/C催化劑(5g,4.7mmol；Pd/I,1.9mol％)、四氫呋喃(200mL)加入1升不銹鋼高壓釜中，氫氣置換反應(yīng)釜三次后充氫氣至0.5MPa，在50℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。以氣相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(SE-54毛細(xì)管石英柱，25m×0.32mm)，待原料全部轉(zhuǎn)化后降至室溫，泄去氫氣。
在高純氮?dú)夥罩校蚍磻?yīng)釜中加入三苯基膦(3.1g,11.8mmol)、10％鹽酸(110.6g,0.3mol)，充CO至8MPa，在110℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。降至室溫，泄壓，過濾，Pd/C催化劑用四氫呋喃洗滌后返回高壓釜中，原子吸收光譜分析證明Pd的損失在5～10％。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙醚萃?。徽舫軇┖笥谜和?丙酮混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)品49g,dl-萘普生收率85％，熔點(diǎn)151～153℃。實(shí)施例2將6’-甲氧基-2’-萘乙酮換為苯乙酮，其余反應(yīng)操作及過程同實(shí)施例1。羰基化反應(yīng)完成后，過濾掉催化劑的產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾即得純產(chǎn)品35g,α-苯丙酸收率94％。實(shí)施例3將6’-甲氧基-2’-萘乙酮換為對(duì)異丁基苯乙酮，其余反應(yīng)操作及過程同實(shí)施例1。羰基化反應(yīng)完成后，過濾掉催化劑的產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾即得純產(chǎn)品48g，布洛芬收率93％。實(shí)施例4實(shí)施例1過濾出的催化劑循環(huán)實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例1中10％Pd/C催化劑換為實(shí)施例1過濾所得的催化劑，其余原料加入量及反應(yīng)條件不變。6’-甲氧基-2’-萘乙酮的加氫轉(zhuǎn)化率為100％,dl-萘普生收率為83％。實(shí)施例5
將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的酸性介質(zhì)換為相同摩爾數(shù)的硫酸溶液，另補(bǔ)加0.3mol的CaCl2，其余原料加入量及反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率68％。實(shí)施例6將實(shí)施例1中的10％Pd/C催化劑換為5％Pd/C催化劑10.0g，其余加料及反應(yīng)條件不變，6’-甲氧基-2’-萘乙酮的加氫轉(zhuǎn)化率為100％,dl-萘普生收率為88％。原子吸收光譜分析證明Pd的損失在2～6％。實(shí)施例7將實(shí)施例1中的10％Pd/C催化劑增加至6.5g(6.1mmol,2.5mol％)，三苯基膦增加至4.0g(15.3mmol)，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為90％。實(shí)施例8將實(shí)施例1中的10％Pd/C催化劑換為5％Pd/C催化劑3.0g(1.4mmol,0.5mol％)，三苯基膦降低至1.0g(3.8mmol)，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為64％。實(shí)施例9將實(shí)施例1中的三苯基膦增加至3.7g(14.1mmol)，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為83％。實(shí)施例10將實(shí)施例1中的三苯基膦降低至2.5g(9.4mmol)，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為47％。實(shí)施例11將實(shí)施例1中的三苯基膦換為同樣摩爾數(shù)的三萘基膦，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為75％。實(shí)施例12將實(shí)施例1中的三苯基膦換為同樣摩爾數(shù)的二苯基萘基膦，其余加料及反應(yīng)條件不變，dl-萘普生收率為87％。實(shí)施例13將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的溫度升高至130℃，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率88％。實(shí)施例14將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的溫度降低至90℃，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率60％。實(shí)施例15將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的一氧化碳?jí)毫ι咧?0MPa，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率86％。實(shí)施例16將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的一氧化碳?jí)毫档椭?MPa，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率81％。實(shí)施例17將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的時(shí)間增加至24小時(shí)，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率85％。實(shí)施例18將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的10％鹽酸量增加至146.0g(0.4mol)，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率72％。實(shí)施例19將實(shí)施例1中羰基化反應(yīng)的10％鹽酸量減少至73.0g(0.2mol)，其余反應(yīng)條件不變。dl-萘普生收率84％。
權(quán)利要求
1.一種羰化法合成α-芳基丙酸(Ⅲ)的方法
其中，Ar=苯基、對(duì)異丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基其特征在于a)選用5～10％(重量百分?jǐn)?shù))的Pd/C作催化劑，使鈀催化劑濃度為鈀原子與芳基乙酮的摩爾比是0.01～0.05，反應(yīng)溫度為50℃，氫氣壓力為0.5MPa，芳基乙酮(Ⅰ)加氫得到α-芳基乙醇(Ⅱ)；b)向反應(yīng)體系中追加膦配體、酸性介質(zhì)、一氧化碳，α-芳基乙醇(Ⅱ)即原位羰基化得到α-芳基丙酸(Ⅲ)
其中，Ar=苯基、對(duì)異丁基苯基、6’-甲氧基-2’-萘基
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a)及步驟b)的溶劑為四氫呋喃；溶劑的用量為每摩爾芳基乙酮或每摩爾α-芳基乙醇需溶劑0.8升。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)的反應(yīng)溫度為100～150℃，反應(yīng)時(shí)間為12～28小時(shí)，反應(yīng)壓力(CO壓力)為6～10MPa。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)所加膦配體為三苯基膦、三萘基膦、二苯基萘基膦；膦配體用量為鈀金屬催化劑與膦配體的摩爾比是1∶1.0～1∶2.5。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)所加酸性介質(zhì)為鹽酸、硫酸。所加酸性介質(zhì)的濃度為[H]+與α-芳基乙醇的摩爾比是1～2。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟b)反應(yīng)完成后催化劑經(jīng)過濾即可循環(huán)使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及羰化法合成α－芳基丙酸的方法。其中包括負(fù)載型Pd催化劑首先催化芳基乙酮加氫提供α－芳基乙醇,接著在膦配體、酸性介質(zhì)、一氧化碳存在下原位催化α－芳基乙醇羰基化合成α－芳基丙酸。其特征是簡(jiǎn)化了催化劑的分離與再生手續(xù),使氫化反應(yīng)與羰基化反應(yīng)在同一容器中依次進(jìn)行,α－芳基丙酸的化學(xué)收率最高達(dá)94%。
文檔編號(hào)C07C51/10GK1221728SQ97125639
公開日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1997年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月30日
發(fā)明者謝寶漢, 夏春谷, 寇元, 殷元騏 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所