專利名稱：二氫嘧啶酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及在1995年12月14日提交的臨時申請U．S．系列號No．60／008，641，此申請的內(nèi)容納入本文作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明提供了5-(烷基或烷氧基)羰基-6-烷基-4-(芳基或烷基)-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮類化合物的制備方法，該方法是使β-酮酯或二酮、醛和尿素化合。更具體地說，反應(yīng)在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下一步完成，以提供比目前使用的方法高得多的產(chǎn)率。
背景技術(shù)：
二氫嘧啶酮類化合物已被廣泛研究作為可用作抗高血壓藥的鈣通道阻滯劑?！矃⒖蠢?，K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 34，806(1991)；K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 33，2629(1990)；H．Cho等人，J．Med．Chem 32，2399(1989)；于1987年6月23日授予Baldwin等人的U．S．專利No．4，675，321〕。近來，許多二氫嘧啶酮類化合物已被鑒定作為可用于治療良性前列腺增生(BPH)的α 1a拮抗劑(alpha la antagonists)?！矃⒖碢CT國際專利申請WO 96／14846，公開于1996年5月23日〕Biginelli〔Gazz．Chim．Ital．，23，360(1893)〕發(fā)現(xiàn)大量的醛與尿素和β-酮酯反應(yīng)能得到一種四氫嘧啶酮。該Biginelli反應(yīng)已經(jīng)被研究、改善，且已提出生成四氫嘧啶酮的機(jī)理?！睰．Folkers和T．B．Johnson，J．Am．Chem．Soc．，55，3784(1933)；J．D．Fissekis和F．Sweet，J．Am．Chem．Soc．，95，8741(1973)〕。因此，在過去，二氫嘧啶酮類化合物的合成極常根據(jù)Folkers方法的規(guī)則用β-酮酯、芳醛和尿素來完成，F(xiàn)olkers方法的規(guī)則即，催化量的酸(例如，HCl，H2SO4)在質(zhì)子溶劑(例如，MeOH，EtOH，AcOH)中并加熱至回流幾小時?！睰．Folkers和T．B．Johnson，同上〕但是，使用Folkers方法有一些缺點(diǎn)。首先，產(chǎn)率大多在50％左右或低于50％。第二，HPLC分析經(jīng)常顯示有相當(dāng)一部分的β-酮酯和芳醛起始原料生成了亞烷基副產(chǎn)物。第三，在用乙酸作為溶劑系統(tǒng)時，需要大量的堿水對反應(yīng)進(jìn)行后處理，而碳酸氫鈉或碳酸鈉溶液的使用導(dǎo)致反應(yīng)劇烈起泡。
更近期，提出了制備二氫嘧啶酮類化合物的分步方法〔參看例如，K．S．Atwal和B．C．O’Reilly，Heterocycles，26(5)，1185(1987)；H．Cho等人，J．Org．Chem．，50，4227(1985)〕。但是，這些方法需要幾個步驟且從這些方法得到的產(chǎn)率還經(jīng)常相對較低。
因此，仍需要一種改善的方法來制備二氫嘧啶酮類化合物，從而減少不需要的副產(chǎn)物的生成，使產(chǎn)率更高且更容易后處理。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供式(Ⅰ)的二氫嘧啶酮類化合物的改善了的制備方法
本發(fā)明的另一個目的是提供式(Ⅲ)的芳基-二氫嘧啶酮類化合物的改善了的制備方法
該類化合物可用作鈣通道阻滯劑或用作中間體，該中間體可在N-3位上進(jìn)一步衍生(例如，描述在美國專利No．4，675，321中的酰基化，或描述在Cho等人，J．Med．Chem．32，2399(1989)中的烷氧基羰基化)，以提供鈣通道阻滯劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供式(Ⅰ)和(Ⅲ)的二氫嘧啶酮類化合物的改善了的制備方法，如上所述使產(chǎn)率比公知的方法更高且更容易后處理。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)化合物的制備方法
該方法包括使下述化合物
和下述化合物
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下反應(yīng)，以生成化合物(Ⅰ)
其中R1、R7和R8每一個都獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代C1-10烷基、未取代的或取代的芳基或未取代或取代的C1-10烷基，其中烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；R2是C1-10烷基、OR6、未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代的C1-6烷氧基；R3和R9每一個都獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、C1-10烷基或鹵代C1-10烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-10烷基；R6選自未取代或取代的C1-10烷基，其中在烷基上的取代基選自C1 -6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和n是從1到5的整數(shù)。優(yōu)選的，R9是氫；更優(yōu)選的，R7、R8和R9是氫且化合物Ⅰ具有下式
在本發(fā)明方法的一個實(shí)施方案中金屬鹽選自氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)；催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3或NH4OAc；R1選自氫或C1-8烷基；R2是C1-8烷基或OR6；R3選自C1-8烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-5烷氧基、硝基、C1-8烷基或鹵代C1-8烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-8烷基；R6是C1-8烷基；R7、R8和R9是氫；和n是從1到3的整數(shù)。
本發(fā)明方法還包括分離化合物Ⅰ的步驟
本發(fā)明方法的子方法包括使
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下生成化合物(Ⅱ)的方法
其中，所有的可變量都如上限定(即，每一個可變量都可用描述在通用方法最寬范圍說明中的來限定，以及用描述在本發(fā)明第一個實(shí)施方案中的來限定)。優(yōu)選的，R9是氫；更優(yōu)選的，R7、R8和R9是氫且化合物Ⅱ具有下式
本發(fā)明方法的說明性實(shí)例包括使
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下生成化合物Ⅲ的方法
其中，所有的可變量限定如上(即，每一個可變量都可用描述在通用方法最寬范圍說明中的來限定以及用描述在本發(fā)明第一個實(shí)施方案中的來限定)。
本發(fā)明方法的說明性實(shí)例是反應(yīng)一步完成。
本發(fā)明方法的說明性例證是反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行的方法，其中溶劑選自醚、醇、鹵代烴或酸。優(yōu)選的，溶劑選自四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。最優(yōu)選的，溶劑是四氫呋喃。
例證本發(fā)明的是這樣的方法，其中硼試劑選自BF3、BF3·2H2O、BF3·Me2S、BF3·HOAc、BF3·Et2O、BF3·Me2O、BF3·t-BuOMe、BF3·CH3OH或BF3·CH3CH2CH2OH。優(yōu)選的，硼試劑是BF3·Et2O。
本發(fā)明的實(shí)例之一是這樣的方法，其中金屬鹽選自氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、溴化銅或乙酰乙酸鈀。優(yōu)選的，金屬鹽選自氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)。更優(yōu)選的，金屬鹽選自氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅰ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)。最優(yōu)選的，金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)。
本發(fā)明的進(jìn)一步說明是這樣的方法，其中催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3、NH4OAc、三乙胺、吡啶、辛可寧、奎寧或奎尼定。優(yōu)選的，催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3或NH4OAc。更優(yōu)選的，催化劑選自乙酸、三氟乙酸或甲醇。最優(yōu)選的，催化劑是乙酸。
本發(fā)明的進(jìn)一步例證是這樣的方法，其中金屬鹽選自氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅰ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)；催化劑選自乙酸、三氟乙酸或甲醇；溶劑選自四氫呋喃、甲醇或二氯甲烷。優(yōu)選的，金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)，催化劑是乙酸及溶劑是四氫呋喃。最優(yōu)選的，金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)，催化劑是乙酸，溶劑是四氫呋喃及反應(yīng)一步完成。
本發(fā)明的更具體的說明是這樣的方法，其中反應(yīng)在溫度范圍為約40℃到100℃下進(jìn)行。優(yōu)選的，反應(yīng)在溫度約65℃下進(jìn)行。
本發(fā)明更具體的例證是這樣的方法，其中反應(yīng)加熱1到20小時，優(yōu)選6到20小時，最優(yōu)選約18小時。
本發(fā)明的另一個方面是式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物及其鹽
其中，R1、R7和R8每一個都獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代C1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C1-10烷基，其中烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；R2是C1-10烷基、OR6、未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；R3和R9每一個都獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、C1-10烷基或鹵代C1-10烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-10烷基；R6選自未取代或取代的C1-10烷基，其中在烷基上的取代基選自C1 -6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和n是從1到5的整數(shù)。
在本發(fā)明該方面的一個特殊實(shí)施方案中R1選自氫或C1-8烷基；R2選自C1-8烷基或OR6，其中R6是C1-8烷基；R3選自C1-8烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-5烷氧基、硝基、C1-8烷基或鹵代C1-8烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-8烷基；R7、R8和R9是氫；和n是從1到3的整數(shù)。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了根據(jù)下列反應(yīng)流程以高產(chǎn)率制備二氫嘧啶酮類化
R1、R7和R8每一個都獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代C1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C1-10烷基，其中烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；R2是C1-10烷基、OR6、未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；R3和R9每一個都獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、C1-10烷基或鹵代C1-10烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-10烷基；R6選自未取代或取代的C1-10烷基，其中在烷基上的取代基選自C1 -6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和n是從1到5的整數(shù)。優(yōu)選的，R7、R8和R9是氫和化合物Ⅰ具有下式
本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案是式(Ⅱ)的4-芳基-嘧啶酮類化合物的改善了的制備方法，如下所示。
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上限定。優(yōu)選的，R7、R8和R9是氫且化合物Ⅱ具有下式
本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)施方案是式(Ⅲ)的4-芳基-嘧啶酮類化合物的改善了的制備方法，如下所示。
其中，R1、R4、R6和n如上限定。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可用作鈣通道阻滯劑和α-1a拮抗劑。更具體地說，式(Ⅲ)的化合物特別優(yōu)選地用作鈣通道阻滯劑，或用作能在N-3位上進(jìn)一步衍生的中間體(例如，描述在美國專利No．4，675，321中的?；?，或描述在Cho等人，J．Med．Chem．32，2399(1989)中的烷氧基羰基化)，以提供鈣通道阻滯劑。類似地，式(Ⅲ)的化合物特別優(yōu)選地用作α 1a拮抗劑，或用作能在N-3位進(jìn)一步衍生的中間體，如公開于1996年5月23日的WO 96／14846所描述。
反應(yīng)在一種溶劑中一步完成，其中溶劑選自氧化的有機(jī)溶劑(例如，醇、醚)、鹵代烴或酸。優(yōu)選的，溶劑選自四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。最優(yōu)選的，溶劑是四氫呋喃。
很寬范圍的各種β-酮酯或二酮(A)和取代苯甲醛(B’)有市售，使得可制備具有許多各種R1、R2和R3取代基的芳基-二氫嘧啶酮類化合物。此外，除了芳醛，也可以在本發(fā)明中用烷基醛，以得到式(Ⅳ)的烷基-嘧啶酮類化合物
此外，N-取代尿素和O-取代尿素(例如，O-甲基異脲)能用來替代尿素(C”)，以得到相應(yīng)的N-取代的二氫嘧啶酮類化合物。許多N-取代尿素有市售的，和／或能被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易制備出。
起始原料的比例A∶B∶C優(yōu)選為1∶1∶1．5，但是，改變比例(例如，A∶B∶C為2∶1∶3、1∶1∶3或2∶1∶1．5)也會得到比現(xiàn)有技術(shù)方法(例如，F(xiàn)olkers方法)高的產(chǎn)率。
β-酮酯或二酮(A)、醛或酮(B)和尿素(C)一步完成的反應(yīng)，該反應(yīng)未有前例地結(jié)合了硼試劑、金屬鹽和催化劑，以比公知方法高的產(chǎn)率得到5-(烷基或烷氧基)羰基-6-烷基-4-(芳基或烷基)-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮(Ⅰ)。用在本發(fā)明的硼試劑是BF3，市售商品有各種形式，所有這些都能用于本發(fā)明方法。更具體地說，硼試劑選自BF3、BF3·2H2O、BF3·Me2S、BF3·HOAc、BF3·R2O(例如，BF3·Et2O、BF3·Me2O、BF3·叔丁基甲醚)、BF3·ROH(例如，BF3·CH3OH、BF3·CH3CH2CH2OH)。優(yōu)選的，硼試劑是BF3·Et2O。
各種金屬鹽能用在本發(fā)明的新型反應(yīng)中。例如，氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、溴化銅或乙酰乙酸鈀均可用作金屬鹽。優(yōu)選的，金屬鹽是氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)。更優(yōu)選的，金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅰ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)。最優(yōu)選的，用在反應(yīng)中的金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)。在該反應(yīng)中，對于一個完全等量的反應(yīng)，催化量的金屬鹽是優(yōu)選的。
用在該反應(yīng)中的催化劑可以是許多不同的布朗斯臺德(Bronsted)酸或堿或醇。例如，合適的催化劑包括，乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3、NH4OAc、三乙胺、吡啶、辛可寧、奎寧或奎尼定，但不限于這些。優(yōu)選的，催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3或NH4OAc。更優(yōu)選的，催化劑選自乙酸、三氟乙酸或甲醇。最優(yōu)選的，乙酸用作催化劑。
反應(yīng)可在溫度范圍為約40℃到約100℃下進(jìn)行。優(yōu)選的，溫度約為65℃。將反應(yīng)混合物加熱1到20小時，該時間取決于使用的起始原料。優(yōu)選的，反應(yīng)混合物加熱6到20小時；最優(yōu)選的為約18小時。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，1eq．的β-酮酯(A)、1eq．的芳醛(B)和1．5eq．的尿素(C)在1．3eq．的BF3·Et2O、10mol％Cu2O和10mol％AcOH的存在下，在THF中65℃下反應(yīng)18小時，以高產(chǎn)率得到二氫嘧啶酮(Ⅰ)。
用在本說明書中的縮寫如下AcOH或HOAc=乙酸DMSO =二甲亞砜Et =乙基EtOAc =乙酸乙酯EtOH=乙醇eq． =當(dāng)量Me =甲基MeOH=甲醇MsOH=甲磺酸NH4OAc =乙酸銨
Ph =苯基THF =四氫呋喃本文使用的術(shù)語“烷基”包括特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烷烴(例如，C1-10烷基)，或是此范圍內(nèi)的任何碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烷烴(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，等。)。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”包括特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烷烴(例如，鹵代C1-10烷基)，或是此范圍內(nèi)，其中烷基鏈上的一個或多個氫原子被鹵原子取代的任何碳原子數(shù)的直鏈或支鏈鏈烷烴(例如，CF3)。
本文使用的術(shù)語“烷氧基”是指特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基化物(例如，C1-6烷氧基)，或是此范圍內(nèi)的任何碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基化物(例如，甲氧基、乙氧基等。)。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”包括特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基化物(例如，鹵代C1-6烷氧基)，或是此范圍內(nèi)，其中一個或多個氫原子被鹵原子取代的任何碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基化物(例如，OCF3)。
本文使用的術(shù)語“芳基”是指未取代的、單-、二-、三-、或四-或五-取代的芳基，例如苯基或萘基。優(yōu)選的，芳基是未取代的、單-、二-或三-取代的。可在苯基或萘基上取代的取代基的實(shí)例包括，鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基，但不限于這些。
本文使用的術(shù)語“鹵素”包括碘、溴、氯和氟。
下面提供的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但是，并不是將本發(fā)明限制于這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例15-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮
將AcOH(10mol％)、CuCl(10mol％)和1．3當(dāng)量的BF3·Et2O(2．6mmol)加入裝有在3．6ml干燥THF(0．5M)中的乙酰乙酸甲酯(0．2322g，2．0mmol)、苯甲醛(0．2122g，2．0mmol)和尿素(0．18g，3．0mmol)的一干燥圓底燒瓶中。反應(yīng)加熱到65℃并保持18小時。反應(yīng)用1體積當(dāng)量的10％Na2CO3溶液猝熄，并用EtOAc(1體積當(dāng)量)稀釋。含產(chǎn)物的有機(jī)相倒在甲苯中，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，產(chǎn)率為88％；mp 204-208℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ 8．08(s，1H)，7．30(M，5H)，5．70(s，1H)，5．39(d，1H)，3．62(s，3H)，2．34(s，3H)。
實(shí)施例24-(3，4-二氟苯基)-6-乙基-5-甲氧基羰基-3，4-二氫-嘧啶-2(1H)-酮
將AcOH(10mol％)、Cu2O(10 mol％)和1．3當(dāng)量的BF3·OEt2(20．0mmol)加入裝有在28ml干燥THF(0．5M)中的丙酰乙酸甲酯(2．0g，15．4mmol)、3，4-二氟苯甲醛(2．1885g，15．4mmol)和尿素(1．39g，23．1mmol)的一干燥圓底燒瓶中。反應(yīng)加熱到65℃并保持18小時。然后，將反應(yīng)混合物用1體積當(dāng)量的10％Na2CO3溶液猝熄，并用1體積當(dāng)量的EtOAc稀釋。含產(chǎn)物的有機(jī)相倒在甲苯中，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，產(chǎn)率為90％；mp 180-184℃。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ 9．31(s，1H)，7．80(s，1H)，7．40(m，1H)，7．20(m，1H)，7．06(m，1H)，5．14(d，1H)，3．54(s，3H)，2．65(m，2H)，1．11(t，3H)。
實(shí)施例35-甲氧基羰基-6-甲氧基甲基-4-(3，4-二氟苯基)-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮
將AcOH(10mol％)、CuCl(10mol％)或Cu(OAc)2和1．3當(dāng)量的BF3·Et2O(2．6mmol)加入裝有在28ml干燥THF(0．5M)中的乙酰乙酸甲氧酯(2．0g，13．7mmol)、3，4-二氟苯甲醛(1．95g，13．7mmol)和尿素(1．23g，20．6mmol)的一干燥圓底燒瓶中。反應(yīng)加熱到65℃并保持最長達(dá)18小時。反應(yīng)用1體積當(dāng)量的10％Na2CO3溶液猝熄，并用EtOAc(1體積當(dāng)量)稀釋。含產(chǎn)物的有機(jī)相倒在甲苯中，標(biāo)題化合物結(jié)晶出來，產(chǎn)率為90％；mp 116-120℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7．70(br s，1H)，7．06(m，3H)，6．91(brs，1H)，5．32(s，1H)，4．62(s，2H)，3．63(s，3H)，3．44(s，3H)。
根據(jù)上述實(shí)施例中描述的方法，用容易得到的起始原料，本領(lǐng)域一名普通的技術(shù)人員能很容易地制備下表1中所示的化合物。
表Ⅰ化學(xué)品名稱結(jié)構(gòu)6-乙基-5-甲氧基羰基-4苯基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮
6-乙基-5-甲氧基羰基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮
表Ⅰ(續(xù)表)化學(xué)品名稱結(jié)構(gòu)4-(4-氯代苯基)-6-乙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮
6-乙基-5-甲氧基羰基-4-(4-硝基苯基)-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮
上述說明書提出了本發(fā)明的原則，同時為了說明的目的舉出了實(shí)施例，應(yīng)該可以理解，本發(fā)明的實(shí)踐包括在下列權(quán)利要求及其等同的范圍內(nèi)引出的各種變化、改變和／或修改。
權(quán)利要求
1．制備式(Ⅰ)化合物的方法
該方法包括使
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下反應(yīng)，生成化合物(Ⅰ)
其中，R1、R7和R8每一個都獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵代C1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C1-10烷基，其中烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；R2是C1-10烷基、OR6、未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代的C1-6烷氧基；R3和R9每一個都獨(dú)立地選自氫、C1-10烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、C1-10烷基或鹵代C1-10烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-10烷基；R6選自未取代或取代的C1-10烷基，其中在烷基上的取代基選自C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或芳基；未取代的C3-6環(huán)烷基或單-、二-或三-取代的C3-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和n是從1到5的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中，金屬鹽選自氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)；催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3或NH4OAc；R1選自氫或C1-8烷基；R2是C1-8烷基或OR6；R3選自C1-8烷基或
每一個R4都獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-5烷氧基、硝基、C1-5烷基或鹵代C1-8烷基；每一個R5都獨(dú)立地選自氫或C1-8烷基；R6是C1-8烷基；R7、R8和R9是氫；和n是從1到3的整數(shù)。
3．權(quán)利要求1的方法，該方法進(jìn)一步包括分離化合物Ⅰ的步驟
4．權(quán)利要求3的方法，該方法包括使
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下反應(yīng)，以生成化合物(Ⅱ)
5．權(quán)利要求4的方法，該方法包括使
在硼試劑、金屬鹽和催化劑的存在下生成化合物(Ⅲ)
6．權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)一步完成。
7．權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，該溶劑選自醚、醇、鹵代烴或酸。
8．權(quán)利要求7的方法，其中溶劑選自四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。
9．權(quán)利要求8的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
10．權(quán)利要求7的方法，其中硼試劑選自BF3、BF3·2H2O、BF3·Me2S、BF3·HOAc、BF3·Et2O、BF3·Me2O、BF3·t-BuOMe、BF3·CH3OH或BF3·CH3CH2CH2OH。
11．權(quán)利要求10的方法，其中硼試劑是BF3·Et2O。
12．權(quán)利要求10的方法，其中金屬鹽選自氯化銅(Ⅰ)、氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅱ)、硫酸銅(Ⅱ)、乙酸銅(Ⅱ)、溴化鎳(Ⅱ)、乙酸鈀(Ⅱ)、溴化銅或乙酰乙酸鈀。
13．權(quán)利要求12的方法，其中金屬鹽選自氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅰ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)。
14．權(quán)利要求13的方法，其中金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)。
15．權(quán)利要求12的方法，其中催化劑選自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh3、NH4OAc、三乙胺、吡啶、辛可寧、奎寧或奎尼定。
16．權(quán)利要求15的方法，其中催化劑選自乙酸、三氟乙酸或甲醇。
17．權(quán)利要求16的方法，其中催化劑是乙酸。
18．權(quán)利要求11的方法，其中金屬鹽選自氧化銅(Ⅰ)、氯化銅(Ⅰ)、溴化鎳(Ⅱ)或乙酸鈀(Ⅱ)；催化劑選自乙酸、三氟乙酸或甲醇；及溶劑選自四氫呋喃、甲醇或二氯甲烷。
19．權(quán)利要求18的方法，其中金屬鹽是氧化銅(Ⅰ)，催化劑是乙酸以及溶劑是四氫呋喃。
20．權(quán)利要求19的方法，其中反應(yīng)一步完成。
21．權(quán)利要求20的方法，其中反應(yīng)在溫度范圍為約40℃到100℃下完成。
22．權(quán)利要求21的方法，其中反應(yīng)在溫度為約65℃下進(jìn)行。
23．權(quán)利要求21的方法，其中反應(yīng)加熱1到20小時。
24．權(quán)利要求23的方法，其中反應(yīng)加熱約18小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了5－(烷基或烷氧基)羰基－6－烷基－4－(芳基或烷基)－3,4－2(1H)－二氫嘧啶酮類化合物的制備方法,該方法是在硼試劑、金屬鹽(例如Cu
文檔編號C07D239/36GK1204325SQ96199002
公開日1999年1月6日 申請日期1996年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月12日
發(fā)明者E·H·胡, D·R·思德勒, U·H·多林, M·A·帕塔納 申請人:麥克公司