專利名稱：2－(1h－4(5)－咪唑基環(huán)丙基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的化合物、含有這些化合物的組合物、以及使用這些化合物和組合物的治療方法。更具體地講，本發(fā)明涉及2-(1H-4(5)-咪唑基環(huán)丙基衍生物及其鹽或溶劑化物。這些化合物具有H3組胺受體拮抗劑活性。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及治療需要阻斷組胺H3受體之疾病的方法。
背景技術(shù)：
組胺是一種涉及多種復(fù)雜生物學(xué)作用的化學(xué)遞質(zhì)。當(dāng)釋放后，組胺與細(xì)胞表面或靶細(xì)胞內(nèi)的特異性大分子受體相互作用，引起多種機(jī)體功能的變化。通過刺激細(xì)胞內(nèi)信號的生成，包括磷脂酰肌醇和腺苷酸環(huán)化酶的形成，使多種細(xì)胞類型，包括平滑肌、血細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞、內(nèi)分泌和外分泌細(xì)胞以及神經(jīng)元對組胺產(chǎn)生反應(yīng)。在70年代中后期證實組胺可以起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用(Schwartz，1975)，生命科學(xué)，17503-518。免疫組織化學(xué)研究證實，組胺能神經(jīng)細(xì)胞體存在于下丘腦后部的乳頭樣結(jié)節(jié)核并在dicencephalon和端腦廣泛投射(Inagaki等，1988)，J.Comp.Neurol.273283-300。
據(jù)報道，有兩種組胺受體(H1和H2)介導(dǎo)組胺對神經(jīng)元的生物化學(xué)作用。近期研究證實還存在第三亞型組胺受體，即組胺H3受體(Schwartz，1986)，TIPS 824-28。各種研究證實，在許多種屬(包括人)的腦內(nèi)組胺能神經(jīng)末梢存在組胺H3受體(Arrang等，1983)，自然，302832-837。在組胺能神經(jīng)末梢發(fā)現(xiàn)的H3受體被定義為自身受體，能密切控制從神經(jīng)元釋放的組胺量。天然化合物組胺能刺激這種自身受體，但用已知的H1和H2受體激動劑和拮抗劑進(jìn)行試驗時，出現(xiàn)了一種獨特的藥理學(xué)作用。此外，已經(jīng)在周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦皮質(zhì)和腦血管)的膽堿能、5-羥色氨能和單胺神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)了H3受體。這些觀察結(jié)果提示H3受體被獨特地定位以調(diào)控組胺以及其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，H3拮抗劑可能是神經(jīng)元活性的重要介質(zhì)。
如上所述，在下丘腦乳突樣區(qū)的大細(xì)胞核發(fā)現(xiàn)了CNS組胺能細(xì)胞體，這些神經(jīng)元分散地投射到前腦的大部分區(qū)域。組胺能細(xì)胞體存在于下丘腦后部的乳頭樣結(jié)節(jié)核內(nèi)(涉及維持清醒的腦部區(qū)域)以及其向大腦皮質(zhì)的投射提示其調(diào)控覺醒狀態(tài)或睡眠-清醒的作用。組胺能投射于許多緣結(jié)構(gòu)如海馬形成和扁桃樣復(fù)合體提示其與自動調(diào)節(jié)、情緒控制、動機(jī)行為和記憶過程等有關(guān)。
正如組胺能通路的定位所提示的，組胺對覺醒狀態(tài)很重要這一概念受到其它類型證據(jù)的支持。眾所周知，下丘腦后部的損傷導(dǎo)致睡眠。神經(jīng)化學(xué)和電生理的研究也表明組胺能神經(jīng)元的活性在清醒期最大，并受巴比土酸鹽和其它催眠藥的抑制。心室內(nèi)的組胺導(dǎo)致兔出現(xiàn)清醒EEG圖形，在經(jīng)鹽水和戊巴比妥處理的大鼠中出現(xiàn)增加的自發(fā)性運(yùn)動的活動、整飾和探查行為。
相反，高選擇性的組氨酸脫羧酶(負(fù)責(zé)組胺合成的唯一酶)抑制劑證明可削弱大鼠的清醒狀態(tài)。這些資料支持組胺可能有調(diào)節(jié)行為覺醒功能的假設(shè)。最近已經(jīng)證實H3受體在睡眠-清醒參數(shù)中的作用(Lin等，1990)，大腦研究，529325-330。RAMHA(一種H3激動劑)的口服給藥可引起貓深慢波睡眠的顯著增加。相反，thioperamide(一種H3拮抗劑)可以劑量依賴的方式增加清醒。還證實thioperamide可增加大鼠清醒及減少慢波和REM睡眠。這些發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)研究一致，即thioperamide可引起組胺合成和釋放的增加。這些證據(jù)一起證實，選擇性H3拮抗劑可能用于覺醒狀態(tài)和睡眠紊亂的治療。
已證實早老性癡呆(AD)患者腦內(nèi)的5-羥色氨、組胺和乙酰膽堿均減少。已證實組胺H3受體調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。因而，預(yù)期H3受體拮抗劑可增加腦內(nèi)這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。由于證實了組胺對覺醒和不眠癥很重要，因此H3受體拮抗劑可能通過增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放水平而增加覺醒和不眠癥并改善認(rèn)知。因此，支持H3受體拮抗劑在AD、注意缺陷多動癥(ADHD)、與衰老有關(guān)的記憶障礙和其它認(rèn)知障礙中應(yīng)用。
H3受體拮抗劑可用于治療多種其它CNS疾病。已證實組胺可能參與控制睡眠/清醒狀態(tài)、覺醒和警覺狀態(tài)、腦循環(huán)、能量代謝和下丘腦的激素分泌。近期的證據(jù)提示可將H3拮抗劑用于治療癲癇。已有研究證實陣攣性驚厥的持續(xù)時間與腦組胺水平呈負(fù)相關(guān)。H3拮抗劑thioperamide也顯示出顯著地、劑量依賴地減少電誘導(dǎo)驚厥后的驚厥期持續(xù)時間并增加電驚厥閾值。
盡管H3受體結(jié)合位點密度低，但仍可在腦外檢測到。許多研究揭示了胃腸道中和呼吸道神經(jīng)元上存在H3異型受體。因此，H3受體拮抗劑也可用于治療例如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎癥、胃腸道的高動力和低動力以及酸分泌等疾病。阻斷外周或中樞的H3受體可用于改變血壓、心率和心血管輸出量，從而可用于治療心血管疾病。
US 4,707,487公開了下面通式的化合物
其中R1表示H，CH3或C2H5，R表示H或R2而R2表示烷基，胡椒基，3-(1-苯并咪唑酮基)-丙基；下式基團(tuán)
其中n是0，1，2或3，X是單鍵或-O-，-S-，-NH-，-CO-，-CH＝CH-，或下式基團(tuán)
R3是H，CH3，F(xiàn)，CN或酰基；或下式基團(tuán)
其中Z表示O或S原子，或二價基團(tuán)NH，N-CH3或N-CN，R5表示烷基，可帶有苯基取代基的環(huán)烷基，可帶有CH3或F取代基的苯基，苯基烷基(C1-C3)基團(tuán)或萘基，金剛烷基，或?qū)妆交酋；?。該文獻(xiàn)還公開了這些化合物拮抗組胺H3受體以及增加大腦組胺更新率的化合物。
WO 92/15567公開了下面通式的化合物
其中Z是式(CH2)m基團(tuán)，其中m＝1-5，或下式基團(tuán)
其中R6＝(C1-C3)烷基，R7＝(C1-C3)烷基；X表示S，NH或CH2；R1代表氫，(C1-C3)烷基，芳基(C1-C10)烷基，其中芳基可任意被取代，芳基，(C5-C7)環(huán)烷基，(C1-C10)烷基，或下式基團(tuán)
其中n＝1-4，R8是芳基，芳基(C1-C10)烷基，(C5-C7)環(huán)烷基或(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，R9是氫，(C1-C10)烷基或芳基；R2和R5代表氫，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；R3代表氫，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；及R4代表氫，氨基，硝基，氰基，鹵素，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可被取代；其中芳基是苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，吡啶基或取代的吡啶基。據(jù)報道這些化合物在組胺H3受體上有激動和拮抗活性。
US 5,217,986公開了下式化合物
據(jù)稱，該化合物在H3受體測定時有活性，在幾內(nèi)亞豚鼠回腸中是H3拮抗劑，因此可用于治療一些疾病和癥狀，如哮喘，鼻炎，氣道充血，炎癥，心律不齊，高血壓，運(yùn)動過強(qiáng)和運(yùn)動不足，胃腸道內(nèi)酸分泌，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，偏頭痛和青光眼。
WO 92/14070公開了下面通式的化合物
鏈A代表長度為1-6個碳原子的飽和或不飽和烴鏈；X代表-O-，-S-，-NH-，-NHCO-，-N(烷基)CO-，-NHCONH-，-NH-CS-NH-，-NHCS-，-O-CO-，-CO-O-，-OCONH-，-OCON(烷基)-，-OCONH-CO-，-CONH-，-CON(烷基)-，-SO-，-CO-，-CHOH-，-NR-C(＝NR”)-NR’-，R和R’可以是氫或烷基，R”是氫或氰基，或COY1，Y1是烷氧基。鏈B代表烷基-(CH2)n-，n＝0-5，或代表其中被一個氧或硫原子所間斷的2-8個碳原子的烷基鏈或-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，其中n＝1或2。Y代表(C1-C8)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，雙環(huán)烷基，芳基，環(huán)烯基，雜環(huán)基。
US 5,290,790公開了與US 4,707,487具有同樣通式結(jié)構(gòu)的化合物
但具體包括了R2是CO-NR’R”的酰胺，R’R”分別選自(a)氫；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)環(huán)烷基；及(e)烷基環(huán)烷基，如環(huán)己基甲基或環(huán)戊基乙基。
發(fā)明概述本發(fā)明主要提供了通式(1.0)化合物
其中R2是氫或甲基或乙基；R3是氫或甲基或乙基；n是0，1，2，3，4，5，或6；及R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)雜環(huán)；(e)十氫化萘；和(f)八氫化茚；條件是當(dāng)X是H時，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；當(dāng)X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3時，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及當(dāng)R1和X一起表示一個5，6或6，6飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)時，X可以是NH，O，或S。
結(jié)構(gòu)式(1.0)化合物的可藥用鹽，水合物和單個立體異構(gòu)體以及它們的混合物也屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明還提供了含有可藥用載體與有效量式(1.0)化合物相結(jié)合的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了其中由組胺H3受體的拮抗性起重要治療作用的治療疾病的方法。這些疾病包括過敏，炎癥，心血管疾病(即高血壓或低血壓)，胃腸道內(nèi)疾病(酸分泌，蠕動)和包括注意或識別能力疾病在內(nèi)的CNS疾病(即阿爾茨海默癥，注意力缺乏過度興奮癥，老年性記憶力衰退，休克等)，精神病和運(yùn)動疾病(即抑郁癥，精神分裂癥，迷亂-強(qiáng)迫性紊亂，圖雷特綜合征等)和睡眠紊亂(即發(fā)作性睡眠病，睡眠窒息，失眠癥，生物和晝夜節(jié)律紊亂，過度和過少嗜睡，以及與睡眠有關(guān)的疾病)，癲癇，下丘腦功能減退(即飲食疾病，如肥胖癥，厭食/貪食，溫度調(diào)節(jié)，釋放荷爾蒙)。該方法包括給需要這種治療的患者使用有效量的式(1.0)化合物。
發(fā)明詳述
優(yōu)選的式(1.0)化合物，其位于咪唑環(huán)的4(5)位的環(huán)丙烷具有反式構(gòu)型，而且當(dāng)X是H時，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；R2是氫或甲基或乙基；R3是氫或甲基或乙基；n是0，1，2，3，4，5，或6；及R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)雜環(huán)；(e)十氫化萘；和(f)八氫化茚；當(dāng)X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3時，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及R2是氫或甲基或乙基；R3是氫或甲基或乙基；n是0，1，2，3，4，5，或6；
R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)雜環(huán)；(e)十氫化萘；和(f)八氫化茚；當(dāng)R1和X一起表示一個5，6或6，6飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)時，X可以是NH，O，或S；及當(dāng)X被約束在一個5，6或6，6飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)中時，例如，當(dāng)X＝NH時，R1和X可以表示一個直接連在A上的八氫化茚結(jié)構(gòu)。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了下面通式的化合物
其中A是-CONH-，-CH＝CH-，-NHCOO-，或-C≡C-；X是H或NH2；R2和R3是H；n是0，1，2或3；R1是C6環(huán)己基，苯基或取代的苯基。
上述結(jié)構(gòu)式(1.0)化合物的可藥用鹽，水合物和單個立體異構(gòu)體以及它們的混合物也屬于本發(fā)明范圍。本發(fā)明代表性的化合物為式(2.0)-(51.0)化合物
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括
本發(fā)明某些化合物可以不同的異構(gòu)體(如對映體和非對映體)形式存在。本發(fā)明包括所有這些純的和混合形式的異構(gòu)體，包括外消旋混合物，也包括其烯醇形式。
式(1.0)化合物可以未水合或水合形式存在，如半水合物，單-，四-，十水合物等?？梢酝ㄟ^加熱或其它方法除去水，形成無水化合物。總之，由可藥用溶劑如水，乙醇等形成的水合物形式與本發(fā)明范圍內(nèi)的非水合物形式是等價的。
本發(fā)明某些化合物可形成可藥用鹽，如酸加成鹽。例如，氮原子可與酸形成鹽。適合形成鹽的酸的實例有鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，富馬酸，琥珀酸，抗壞血酸，馬來酸，甲磺酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)酸和羧酸。這些鹽可以通過將其游離堿形式與制備鹽所需的充足的酸接觸以常規(guī)方法制備?？梢酝ㄟ^用適當(dāng)稀的堿性水溶液如稀氫氧化物水溶液，碳酸鉀，氨水和碳酸氫鈉處理鹽得到再生的游離堿。游離堿的某些物理性質(zhì)不同于它們各自的鹽，如在極性溶劑中的溶解性，但對于本發(fā)明的目的來說，酸性鹽與它們各自的游離堿是等同的。(例如，參見S.M.Berge等人，“藥物鹽(Pharmaceutical Salts)”，《藥物學(xué)會志》(J.Pharm.Sci.)，661-19(1977)，該文獻(xiàn)在此全部引作參考。)在本說明書和權(quán)利要求書中，下列術(shù)語的定義如下這里所用術(shù)語“烷基”指通過除去一個氫原子而從飽和烴衍生的直鏈或支鏈基團(tuán)。具有代表性的烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等。
這里所用術(shù)語“雜環(huán)”指環(huán)上一個或多個原子不是碳元素的閉環(huán)結(jié)構(gòu)。具有代表性的雜環(huán)優(yōu)選飽和的，包括吡咯烷，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫異喹啉和八氫吲哚基團(tuán)。
這里所用術(shù)語“取代的苯基”指被一個或多個基團(tuán)如烷基，鹵素，氨基，甲氧基和氰基取代的苯基。
這里所用術(shù)語“雙環(huán)烷基”指有兩個連接到烷基的環(huán)結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物。兩個環(huán)可以相同或者不同，而且可以被一個或多個基團(tuán)取代。具有代表性的雙環(huán)烷基包括金剛烷基，十氫萘和降冰片烷(norbornane)。
本發(fā)明化合物個體對映體形式可以采用本領(lǐng)域已知技術(shù)從它們的混合物中分離得到。例如，可以將本發(fā)明化合物與酸的光學(xué)純形式反應(yīng)形成非對映體鹽的混合物，然后經(jīng)過重結(jié)晶或色譜分離來純化這些非對映體混合物，隨后通過將鹽堿化從其中回收拆分的化合物?；蛘撸捎迷谛饣钚陨V介質(zhì)上分離的色譜技術(shù)，相互分離得到本發(fā)明化合物的旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供含有一種或多種上述式(1.0)化合物，并配有一種或多種無毒可藥用載體的藥物組合物。這些藥物組合物尤其可制成固體或液體的口服給藥形式，胃腸外注射或直腸給藥的制劑。
可根據(jù)本發(fā)明，給人和其它動物進(jìn)行本發(fā)明藥物組合物的口服，直腸，胃腸外，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)和表面給藥。
用于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物包括可藥用無菌水溶液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳濁液，以及在使用前再配成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的水性或非水性載體，稀釋劑，溶劑或賦形劑包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，以及它們適當(dāng)?shù)幕旌衔铮参镉?如橄欖油)和可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。例如，通過使用包衣材料如卵磷脂，通過在分散液中保持所要的顆粒尺寸，以及通過使用表面活性劑可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br>
本發(fā)明還可以含有輔助劑，如防腐劑，潤濕劑和乳化劑。
在有些情況下，為了延長藥效，需要減緩對栓劑或肌肉內(nèi)注射的藥物的吸收，這可以通過使用水溶性差的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的懸浮液體來實現(xiàn)。于是，藥物的吸收率就取決于它的溶解率，而溶解率又取決于晶體大小和結(jié)晶形狀?；蛘?，通過將藥物溶解或懸浮于油性載體中來延緩胃腸外所給藥物的吸收。
注射劑的儲存形式可以通過在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成藥物的微囊基體(matrices)制成。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用基體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。其它可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。儲存形式的注射劑還可以通過將藥物包在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液中來制備。
例如，注射劑可通過用滯留細(xì)菌的濾膜過濾，或采用無菌固體組合物形式的聯(lián)合滅菌劑進(jìn)行滅菌，所說固體組合物可在使用前溶解或分散在無菌水或其它可注射無菌介質(zhì)中。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的可藥用賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑(或補(bǔ)充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸)，b)粘結(jié)劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯樹膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟，f)加速吸收劑如季銨化合物，g)潤濕劑如鯨蠟醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，及i)潤滑劑如硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和它們的混合物混合。對于膠囊劑，片劑和丸劑，這些劑型還可以含有緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可以在軟和硬明膠膠囊中用作填充劑，例如，用作賦形劑的乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等等。
片劑，糖錠劑，膠囊劑，丸劑和粒劑等固體劑型可通過包衣和包殼如腸衣和其它藥物制劑領(lǐng)域熟知的包衣技術(shù)制備。它們可以任意含有遮光劑(opacifying agent)，也可以是僅僅在，或優(yōu)先在腸道的某個部位釋放活性成分，而且可選擇延遲釋放方式?？捎玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。
活性化合物也可以是微囊形式，如果需要，與一種或多種上述賦形劑一起使用。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳化液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以含有常用于該領(lǐng)域的惰性稀釋劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別是棉籽油，花生油，玉米油，胎芽(germ)油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除惰性稀釋劑外口服組合物還可以含有輔助劑，如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和增香劑。
除活性化合物外懸浮液還可以含有某些懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯，微晶纖維素，甲醇鋁(aluminum methydroxide)，膨潤土，瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，它可以通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)無刺激性賦形劑或載體，如可可油，聚乙二醇或一種在室溫是固體而在體溫下是液體的栓劑蠟(這樣，它可以在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放出活性化合物)混合制成。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體一般是從磷脂或其它脂類物質(zhì)衍生而來。因此，可將單-或多-片狀水合液體晶體分散在水性介質(zhì)中形成脂質(zhì)體。任何無毒的生理上可接受的和可代謝的，能夠形成脂質(zhì)體的脂類都可以使用。除本發(fā)明化合物外本發(fā)明脂質(zhì)體形式的組合物還可以含有穩(wěn)定劑，防腐劑，賦形劑等等。優(yōu)選的脂類物質(zhì)有天然的和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
制備磷脂的方法是本領(lǐng)域已知的，例如，參見Prescott編輯，《細(xì)胞生物學(xué)中的方法》(Methods in Cell Biology)，XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)，p.33，以及下列參考文獻(xiàn)等等。
本發(fā)明化合物用于表面給藥的劑型包括粉劑，噴霧劑，油膏和吸入劑。在無菌條件下活性化合物與可藥用載體以及任何需要的防腐劑，緩沖劑或可能需要的噴射劑基質(zhì)混合。眼藥，眼膏，粉劑和溶液也屬于本發(fā)明范圍。
下列方法和技術(shù)可以用于制備式(1.0)化合物。反應(yīng)在適合于反應(yīng)試劑和所用原料的溶劑中進(jìn)行，而且適于進(jìn)行轉(zhuǎn)化。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，分子中存在的官能團(tuán)必須與所要進(jìn)行的化學(xué)變化相符。因此，常常需要對合成步驟的順序，需要的保護(hù)基和脫保護(hù)條件作出必要的判斷。
A.A是-CONH-或-CON(CH3)-的化合物的制備流程I
流程I根據(jù)上述反應(yīng)流程I，用Burger等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，(1970)，1333-35所述方法制備的反式環(huán)丙烷外消旋混合物3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷羧酸(1)通過氯甲酸乙酯和三乙胺的作用被轉(zhuǎn)變成活性酯。該活性酯當(dāng)場與胺(2)反應(yīng)生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷甲酰胺(3)。三苯甲基保護(hù)基可用酸，優(yōu)選2N HCl水溶液除去，得到3-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙烷甲酰胺(4)。
B.A是-CH2NH-或-CH2NCH2-的化合物的制備流程II
流程II根據(jù)上述反應(yīng)流程II，用過量復(fù)合物硼烷-甲硫醚處理流程I制備的3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷甲酰胺(3)，生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙胺(5)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保護(hù)基，得到3-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙胺(6)。
C.A是-CH(OH)CH2-的化合物的制備流程III
流程III根據(jù)上述反應(yīng)流程III，用過量DIBALH在-78℃處理3-(1三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷羧酸酯(7)，得到醇(8)。用草酰氯和DMSO氧化醇(8)，生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基丙醛(9)。通過砜與強(qiáng)堿(優(yōu)選n-BuLi)的反應(yīng)制成砜(10)的陰離子，然后優(yōu)選在-78℃讓該陰離子與醛(9)反應(yīng)。在室溫用過量阮內(nèi)鎳(W-2)處理生成的非對映體混合物β羥基-砜(11)，得到醇的混合物(12)。如上所述除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙醇(13)。D.A是-CH＝CH-的化合物(反式鏈烯)的制備流程IV
流程IV根據(jù)上述反應(yīng)流程IV，在4當(dāng)量磷酸氫鈉緩沖液存在下用過量2-3％Na(Hg)的甲醇處理流程III合成的非對映體混合物β羥基-砜(10)，分離鏈烯異構(gòu)體后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基反式鏈烯(13)。除去三苯甲基保護(hù)基后得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基反式鏈烯(14)。
E.A是-CH＝CH-的化合物(順式鏈烯)的制備流程V
流程V根據(jù)上述反應(yīng)流程V，通過Wittig試劑的處理將3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基丙醛(8)轉(zhuǎn)化成鏈烯(16)，Wittig試劑是通過用強(qiáng)堿，優(yōu)選NaNH2，處理碘化鏻鹽(15)得到的。如上所述，通過用2N HCl水溶液處理除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基順式鏈烯(17)。
F.A是-COCH2-的化合物的制備流程VI
流程VI根據(jù)上述反應(yīng)流程VI，在-78℃用2.5當(dāng)量從(10)得到的砜陰離子處理1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基羧酸酯(7)，得到酮-砜(18)。用Al(Hg)或Na(Hg)處理后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基酮(19)。用2N HCl處理除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基酮(20)。
G.A是-C≡C-CH2-的化合物的制備流程VII
流程VII根據(jù)上述反應(yīng)流程VII，在HMPA存在下用NaH，然后用磷酰氯二乙酯處理流程VI制備的1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基酮砜(18)，得到磷酸烯醇(21)。用過量的在THF/HMPA中的Sml2處理磷酸烯醇(21)，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基乙炔(22)。最后，用2N HCl除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基乙炔(23)。
H.A是-CH2CH2-的化合物的制備流程VIII
流程VIII根據(jù)上述反應(yīng)流程VIII，在Zervas等人，《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，781359(1956)，所述條件下將1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷反式鏈烯(13)進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，還原碳-碳雙鍵，并脫掉三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙烷(24)。
I.A是-CH2O-的化合物的制備流程IX
流程IX根據(jù)上述反應(yīng)流程IX，用氫化鈉處理按照流程III概括的方法制備的1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基醇(8)的外消旋混合物，并與碘化物(25)反應(yīng)，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基醚(26)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基醚(27)。
J.A是-CH2S-的化合物的制備流程X
流程X根據(jù)上述反應(yīng)流程X，用甲磺酰氯和三乙胺處理1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基醇(8)的外消旋混合物，得到相應(yīng)的甲磺酸酯(28)。用硫醇鹽(29)處理該甲磺酸酯(28)，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基硫化物(30)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基硫化物(31)。
K.A是-NH-(COO)-R的化合物的制備流程XI
流程XI根據(jù)上述反應(yīng)流程XI，通過氯甲酸乙酯和三乙胺的作用使3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙烷羧酸(1)轉(zhuǎn)化為活化的酯。將活化酯當(dāng)場與疊氮化鈉反應(yīng)，得到?；B氮，然后在醇存在下在甲苯中加熱回流，生成1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)環(huán)丙基氨基甲酸酯(32)。用2N HCl除去三苯甲基保護(hù)基，得到1-(1H-5-咪唑基)環(huán)丙基氨基甲酸酯(33)。
L.A是-NHCO-或-N(CH3)CO-和X是H或NH2的化合物的制備流程XII
流程XII根據(jù)上述反應(yīng)流程XII，將根據(jù)Burger等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，(1970)，1333-35所述方法制備的2-(1H-5-咪唑基)-(2R)-1(S)-環(huán)丙胺(R＝H)和2-(1H-5-咪唑基)-2(S)-1(R)-環(huán)丙胺(32)外消旋混合物在使用DCC和HOBT的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合條件下與適當(dāng)?shù)陌被?31)(天然L構(gòu)型)反應(yīng)。反應(yīng)完成之后(TLC或HPLC分析)，用CH3CN/H2O/0.1％TFA作洗脫劑對酰胺(33)非對映體混合物進(jìn)行反相HPLC色譜分離，得到純非對映體(34)和(35)。
M.手性環(huán)丙烷化合物的制備流程XIII
流程XIII要求保護(hù)的作為組胺H3受體拮抗劑的含手性環(huán)丙烷化合物是由3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酸丁酯(36)或3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酸丁酯(37)制成的。用手性柱(Regis系列號0112201)和流動相90/10己烷/異丙醇分離這些對映體的外消旋混合物。使用該柱，對映體(37)有7.315分鐘保留時間，對映體(36)有5.787分鐘保留時間。
本發(fā)明將由下列代表性實施例進(jìn)一步加以說明。
實施例1N-(1-芐基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(1-芐基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
將根據(jù)Burger等人，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，(1970)，1333-35所述方法制備的3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酸和3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酸外消旋混合物(0.334g，0.84mM)懸浮于5mL蒸餾水。在整個溶液中加入足夠的丙酮(35mL)，并將均勻后的溶液冷卻到0-5℃。加入三乙胺(0.101g，1.0mM)的5mL丙酮，接著滴加氯甲酸乙酯(0.108g，1.0mM)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后滴加芐胺(0.16g，1.5mM)的10mL丙酮溶液。在0-5℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后滴加冷飽和氯化銨溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。分離合并的乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)，得到黃色粗油。將黃色粗油直接溶解于5mL甲醇，加入10mL 2NHCl，并將混合物加熱回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾，真空蒸發(fā)濾液至干。用1∶1乙酸乙酯/己烷混合物(2×30mL)研制剩余固體，過濾收集固體，真空干燥，得到109mg N-(1-芐基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(1-芐基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物(47％)。
NMR(CD3OD)，300 MHz)d 7.74(s，1H)，7.30(m，5H)，6.92(s，1H)，4.37(ABq，2H)，2.35(m，1H)，1.88(m，1H)，1.42(m，1H)，1.24 (m，1H)質(zhì)譜(DCI/NH3)242(M+1)+，MW＝241.2942，C14H15N3O1.
實施例2N-(1-環(huán)己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(1-環(huán)己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用環(huán)己烷甲胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-(1-環(huán)己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(1-環(huán)己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 7.78(s，1H)，6.92(s，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)1.84(m，1H)，1.74(m，4H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，3H)，0.94(m，2H)質(zhì)譜(DCI/NH3)248(M+1)+，MW＝247.3422，C14H21N3O1.
實施例3N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。NMR(CD3OD，300MHz)d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.55(m，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，3H)，2.44(m，1H)，1.96(m，4H)，1.8(m，2H)，1.55(m，2H) 1.39(d，3H，J＝6Hz)，1.35(m，4H).
質(zhì)譜: (DCI/NH3)291(M+1)+，MW＝290.4109，C16H26N4O1.
實施例4N-[4-(3-氨基丙基)嗎啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[4-(3-氨基丙基)嗎啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用4-(3-氨基丙基)嗎啉代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[4-(3-氨基丙基)嗎啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[4-(3-氨基丙基)嗎啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m，2H)，3.50(m，2H)，3.32(m，3H)，3.16(m，4H)，2.44(m，1H)，2.00(m，3H)，1.54(m，1H)，1.35(m，1H)質(zhì)譜 (DCI/NH3)279(M+1)+，MW＝278.3422，C14H22N4O1.
實施例5N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用苯胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 7.56(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.28(m，2H)，7.06(m，1H)，6.91(s，1H)，2.42(m，1H)，2.02(m，1H)，1.48(m，1H)，1.33(m，1H).
質(zhì)譜 (DCI/NH3)228(M+1)+MW＝227.2672，C13H13N3O1.
實施例6N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用(R)-1-環(huán)己基乙胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[(R)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(s，1H)，7.36(s，1H)，3.73(m，1H)，2.41(m，1H)，1.97(m，1H)，1.74(m，6H)，1.50(m，2H)，1.40-0.91(m，5H)，1.09(d，3H)質(zhì)譜(DCI/NH3)262(M+1)+MW＝261.343；C15H20N3O1.
實施例7N-[(S)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[(S)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用(S)-1-環(huán)己基乙胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[(S)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[(S)-1-環(huán)己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(s，1H)，7.36(s，1H)，3.73(m，1H)，2.41(m，1H)，1.97(m，1H)，1.74(m，6H)，1.50(m，2H)，1.40-0.91(m，5H)，1.09(d，3H)，質(zhì)譜 (DCI/NH3)262(M+1)+MW＝261.343，C16H23N3O1.
實施例8N-[1-金剛烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[1-金剛烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用1-金剛烷基甲胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[1-金剛烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[1-金剛烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.58(s，1H)，6.84(s，1H)，3.36(m，1H)，2.31(m，1H)，2.08-1.06(m，14H).
質(zhì)譜 (DCI/NH3)300(M+1)+MW＝299.4181，C18H25N3O1.
實施例9N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物的制備
除用2-苯基乙胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(m，5H)，3.44(t，2H)，2.8(t，2H)，2.40(m，1H)，1.95(m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H).
質(zhì)譜 (DCI/NH3)256(M+1)+MW＝255.3211，C15H17N3O1.
實施例103-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物的制備
步驟13-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物在放于N2中并裝有金屬鎂(0.076g，3.12mM)和3mL無水乙醚的100mL燒瓶中，滴加(25min)3-環(huán)己基-丙基碘化物(0.756g，3.0mM)的乙醚溶液(15mL)。3小時后在室溫下將N，O-(二甲基)-3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺和N，O-(二甲基)-3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺外消旋體滴加到0℃的Grignard溶液中。在0℃1小時后將反應(yīng)溫?zé)嶂?0℃，并保持此溫度15小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和氯化銨(100mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并乙酸乙酯萃取液，硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到黃色粗油。用硅膠柱色譜純化該油(乙酸乙酯；己烷，1∶1)，得到250mg 3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物(18％)。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.3(m，12H)，7.10(m，4H)，6.72(d，1H)，2.38(m，3H)，1.8-1.6(m，2H)，1.5(m，9H)，1.20(m，7H).
步驟2將3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物(0.250g，0.5mM)在10mL 2N HCl和2mL甲醇中加熱回流40分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，過濾，然后用5％氫氧化鈉溶液中和至pH7，用氯仿萃取(2×50mL)。合并氯仿萃取液，硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到黃色粗油。用制備性TLC純化該油(CHCl3∶MeOH，80∶20)，得到75mg 3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物(58％)。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.8(d，1H)，7.37(m，1H)，2.47(m，2H)，2.14(dt，2H)，1.69(m，1H)，1.55(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32-1.10(m，13H)，0.87(m，2H).
質(zhì)譜 (DCI/NH3)；261(M+1)+MW＝260.3814；C16H24N2O1.
實施例11N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺外消旋混合物的制備
除用N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)胺代替芐胺外，其它按實施例1所述方法進(jìn)行，得到N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷，4∶6)純化中間體N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺。在三苯甲基脫保護(hù)基步驟產(chǎn)生的N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-環(huán)丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-環(huán)己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽用5％氫氧化鈉中和，CHCl3萃取，硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到白色泡沫。
NMR(CD3OD，300MHz)d 7.78(s，1H)，6.92(s，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(m，4H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，3H)，0.94(m，2H)。
質(zhì)譜 (DCI/NH3)262(M+1)+MW＝261.3692，C15H23N3O1.
實施例12和13和
3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺的制備將Boc-環(huán)己基丙氨酸-二環(huán)己胺鹽(0.497g，1.1mM)加到乙酸乙酯(25mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物中30分鐘。分離乙酸乙酯相，用水(3×100mL)洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)后得到Boc-環(huán)己基丙氨酸游離酸(1.1mM)。將該酸溶解于25mL THF，并在N2中冷卻到5℃。通過用N-甲基嗎啉(110μL，1mM)和氯甲酸異丁酯(130μL，1mM)處理將該酸轉(zhuǎn)化成混合酐。攪拌20分鐘后加入2(R)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-環(huán)丙胺和2(S)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-環(huán)丙胺外消旋混合物(200mg，1mM)和三乙胺(284μL，2mM)的2mL水溶液。2小時后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配，先后用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌乙酸乙酯相，硫酸鈉干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到BOC保護(hù)的胺3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺及其非對映體3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺。在室溫下直接用三氟乙酸(5mL)處理粗胺30分鐘除去BOC保護(hù)基。蒸發(fā)TFA，剩余物用乙醚研制，得到3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺L-環(huán)己基丙氨酸酰胺非對映體混合物的二-三氟乙酸鹽(300mg)。用反相HPLC分離該非對映體。
二-三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.18(s，1H)，3.88(m，1H)，2.87(m，1H)，2.09(m，1H)，1.6(m，6H)，1.27(m，2H)，1.1(m，5H)，0.88(m，2H)質(zhì)譜 (+FAB)[277(M+1)+100％]MW＝276.3839，C15H24N4O1.
HPLC分析CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1n，0％，25ms，25％，30ms，100％rt. 20.07min.
二-三氟乙酸鹽
NMR(D2O，300MHz)d 8.44(s，1H)，7.18(s，1H)，3.88(m，1H)，2.87(m，1H)，2.06(m，1H)，1.6(m，6H)，1.27(m，2H)，1.1(m，5H)，0.88(m，2H)質(zhì)譜(+FAB)[277(M+1)+，100％]MW＝276.3839，C15H24N4O1.
HPLC分析 CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1n，0％，25ms，25％，30ms，100％；rt.18.773min.
實施例14和153(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺L-八氫-吲哚基-2-羧酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺L-八氫-吲哚基-2-羧酸酰胺的制備除用L-八氫-吲哚基-2-羧酸代替L-環(huán)己基丙氨酸外，其它按實施例12和13所述方法進(jìn)行，得到3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺L-八氫-吲哚基-2-羧酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺L-八氫-吲哚基-2-羧酸酰胺。
實施例14
二-三氟乙酸鹽NMR(D2O，300MHz)d 8.4(s，1H)，7.06(s，1H)，4.25(m，1 H)，3.65(m，1H)，2.8(m，1H)，2.30 (m，2H)，2.2-0.90(m，12H).
質(zhì)譜(+FAB)[275(M+1)+，100％]MW＝274.3678，C15H22N4O1.
HPLC分析 CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms100％，30ms，0％；rt.14.54min.
實施例15
二-三氟乙酸鹽NMR(D2O， 300MHz)；d 8.4(s，1H)，7.06(s，1H)，4.25(m，1H)，3.65(m，1H)，2.8(m，1H)，2.30(m，2H)，2.1-1.0(m，12H).
質(zhì)譜(+FAB)[275(M+1)+，100％] MW＝274.3678，C15H22N4O1.
HPLC分析CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％，30ms，0％rt.16.03min.
實施例16
步驟11(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯外消旋混合物的制備在室溫和N2中將3-環(huán)己基-丙基三苯基碘化鏻(1.36g，2.64mM)懸浮于100mL無水THF。加入氨化鈉(0.102g，2.64mM)，并在室溫攪拌所得橙紅色溶液1小時。將由3-環(huán)己基-丙基三苯基碘化鏻產(chǎn)生的內(nèi)鎓鹽溶液冷卻到-78℃，并在1小時之內(nèi)滴加完3(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基甲醛和3(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)1-2(R)-環(huán)丙基甲醛外消旋混合物(1.0g，2.64mM)的THF溶液(35mL)。加完醛后用5小時將反應(yīng)緩慢升至室溫。用氯化銨飽和溶液(100mL)淬滅反應(yīng)，并用2×150mL乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯相，硫酸鎂干燥，過濾，真空蒸發(fā)得到粗鏈烯。用硅膠柱色譜純化，得到327mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.34-7.08(m，15H)，6.96(d，1H)，6.55(d，1H)，5.30(m，1H)，4.84(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)[488(M+1)+]MW＝486.7024，C35H38N2.
步驟2將1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯外消旋混合物(0.320g，0.657mM)溶解于10mL 90％乙酸/10％水。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入50mL 10％氫氧化鈉溶液，用氯仿萃取(2×50mL)。合并氯仿萃取液，MgSO4干燥并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜純化后得到103mg 1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-順-3-己烯外消旋混合物，為黃色粘稠玻璃狀物質(zhì)。
NMR(CD3OD，300MHz)d 7.6(S，1H)，6.82(S，1H)，5.34(m，1H)，4.90(m，1H)，2.18(m，2H)，1.90(m，3H)，1.60(5H)，1.4-0.7(m，9H).
質(zhì)譜 (DCI/NH3)[245(M+1)+，100％]MW＝244.3814，C16H24N2.
實施例17
1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯外消旋混合物的制備步驟13-環(huán)己基丙基二苯砜(1.1g，4.13mM)溶解于40mL無水THF，并在N2中冷卻到-78℃。滴加n-BuLi(1.65mL，4.13mM)，在-78℃攪拌溶液1小時。在15分鐘之內(nèi)滴加完3(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基甲醛和3(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)環(huán)丙基甲醛外消旋混合物(1.56g，4.13mM)的THF溶液(40mL)。加完醛后將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后用氯化銨飽和溶液(200mL)淬滅反應(yīng)。用2×150mL乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。分離乙酸乙酯相，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)鏈烯。用硅膠柱色譜純化，得到1.01g1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-3-羥基-4-苯砜-6-環(huán)己基-己烷外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.92-7.5(m，5H)，7.34-7.04(m，15H)，6.6-6.46(4雙重峰，2H)，3.76(m，0.5H)，3.67(m，0.5H)，3.14(m，0.5H)，3.02(m，0.5H)，2.2-0.6(m，19H).
步驟2在室溫和N2中將1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷外消旋混合物(0.260g，0.40mM)溶解于20mL無水二氯甲烷。先后加入三乙胺(0.116mL，0.80mM)和乙醛(0.047mL)。將反應(yīng)在室溫攪拌5天，加水。分離二氯甲烷相，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱色譜純化和乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫后得到260mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷外消旋混合物，為白色泡沫。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.92-7.5(m，5H)，7.34-7.04(m，15H)，6.6-6.46(4雙重峰，2H)，5.17(m，0.5H)，5.04(m，0.5H)，3.76(m，0.5H)，3.02(m，0.5H)，2.2-0.6(m，19H)，2.1(s，3H)CHNC43H46N2S1O4，MW＝686.9144，計算值C75.19，H6.75，N4.07；實測值C74.79，H6.89，N4.10步驟3在0℃和N2中將1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-環(huán)己基-己烷外消旋混合物(0.103g，0.15mM)溶解于8mL無水甲醇。先后加入Na2HPO4(0.084g，0.60mM)和3g 2％Na(Hg)。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌2小時，然后經(jīng)硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液，剩余物在CHCl3和水之間分配。分離CHCl3相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)TLC純化后得到52mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯外消旋混合物，為黃色粘稠玻璃狀物質(zhì)。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.34-7.08(m，15H)，6.50(d，1H)，6.53(d，1H)，5.50(m，0.5H)，5.30(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
步驟4在1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯外消旋混合物(0.052g，0.106mM)在1N HCl(6mL)和乙醇(2mL)中和80℃加熱30分鐘。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去揮發(fā)物，剩余物在CHCl3(20mL)和10％NaOH溶液之間分配。分離CHCl3相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。經(jīng)硅TLC純化后得到17mg 1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-反-3-己烯外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.34-7.08(m，15H)，6.50(d，1H)，6.53(d，1H)，5.50(m，0.5H)，5.30(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)[245(M+1)+，100％]MW＝244.3814，C16H24N2.
實施例183(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚外消旋混合物的制備
在0℃和N2中向NaH(0.024g，1mM)的無水DMF(3mL)懸浮液內(nèi)加入3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙醇和3(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙醇外消旋混合物(0.190g，0.5mM)。攪拌30分鐘后加入3-環(huán)己基丙基碘化物(0.372g，1.5mM)的1mL DMF，并在0℃攪拌反應(yīng)20分鐘。用水(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，分離，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚和3(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚外消旋混合物。直接用2N HCl(10mL)處理并在80℃加熱30分鐘，除去三苯甲基保護(hù)基。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并真空蒸發(fā)濾液，用乙醚研制后得到50mg3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙醚外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)d8.00(d，1H)，7.26(d，1H)，3.60(m，3H)，1.72(m，1H)，1.48(m，1H)，1.58(m，11H)，1.24(4H)，0.96(m，1H)，0.75(m，1H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)[M+1，263，100％)]MW＝262.3974C16H25O1N2.
實施例191(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3-羥基-6-環(huán)己基己烷和1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-3-羥基-6-環(huán)己基己烷外消旋混合物的制備
10分鐘內(nèi)在冷卻到-20℃的3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙基-3’-環(huán)己基丙酮外消旋混合物(251mg，0.5mM)的15mL甲醇溶液中分批加入NaBH4(185mg，5mM)。10分鐘后反應(yīng)用KHSO4溶液(5mL)淬滅。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水(50/50)之間分配。分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗醇。將該醇加到2N HCl(10mL)中并在80℃加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并真空蒸發(fā)濾液，用乙醚研制后得到48mg 1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3-羥基-6-環(huán)己基己烷和1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-3-羥基-6-環(huán)己基己烷外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.8(d，1H)，7.37(m，1H)，2.07(m，2H)，1.74(m，2H)，1.69(m，1H)，1.55(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32-1.10(m，13H)，0.87(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)；263(M+1)+MW＝262.3974；C16H26N2O1.
實施例20和211(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-5(S)-氨基-6-環(huán)己基-3-順-己烯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-5(S)-氨基-6-環(huán)己基-3-反-己烯外消旋混合物的制備
步驟1將3-環(huán)己基-1N-BOC-氨基-丙基二苯砜(3.4g，9.2mmol)溶解于150mL無水THF，并在N2中冷卻到-78℃。通過注射器滴加n-BuLi(2.5M，7.3mL，18.3mmol)，并在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。將3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2-環(huán)丙基丙醛(3.5g，9.2mmol)溶解于100mL無水THF，并通過注射器緩慢加到砜陰離子的THF溶液中。加完后將反應(yīng)攪拌1小時。通過加入氯化銨飽和溶液(500mL)淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色粘稠的油。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到4.6g 1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-5-(N-BOC)-氨基-6-環(huán)己基-己烷外消旋混合物，為白色固體。
步驟2將1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-5-(N-BOC)-氨基-6-環(huán)己基-己烷(4.6g，6.06mmol)溶解于無水甲醇，并在N2中將反應(yīng)冷卻到0℃。加入2％Na(Hg)(兩份15g)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時。之后，加入第二份Na(Hg)，并在升至室溫的同時攪拌1小時。用硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，用100cc乙酸乙酯洗滌該墊。真空蒸發(fā)濾液，剩余物在CH2Cl2和水(100∶100mL)之間分配。分離CH2Cl2相，MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化和乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-環(huán)丙基-5(N-BOC)-氨基-6-環(huán)己基-己烯，為白色固體。
NMR(CDCl3，300MHz)d7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.58(m，1H)，6.53(m，1H)，5.40(dd，1H)，5.20(m，1H)，4.9(m，1H)，4.48(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，1.96(m，1H)，1.74(m，2H)，1.64(m，2H)，1.58(s，9H)，1.42(s，9H)，1.36-0.76(m，11H)NMR is of a 6040反順鏈烯的混合物。
步驟3將1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-環(huán)丙基-5-(N-BOC)-氨基-6-環(huán)己基-己烯(1.87g，3.1mmol)溶解于15cc乙醇。加入50cc 2N HCl，并將混合物在90℃加熱1小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾，并用10％NaOH溶液中和到pH7-8。真空蒸發(fā)中和的溶液，剩余物在氯仿和水(每個100mL)之間分配。分離氯仿相，硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗油。該油經(jīng)硅膠柱色譜純化并用MeOH/乙酸乙酯/NH4OH(9∶90∶1)洗脫后得到1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-5-(S)-氨基-6-環(huán)己基-3-反-己烯，為淺黃色固體，和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-5-(S)-氨基-6-環(huán)己基-3-順-己烯，為黃色油。
NMR(CDCl3，300MHz)反異構(gòu)體d 7.49(s，1H)，6.76(s，1H)，5.46(dd，1H)，5.20(dd，1H)，3.33(q，1H)，1.82(m，1H)，1.76-1.56(m，6H)，1.36-1.12(m8H)，0.98-0.80(m，3H)順異物體d 7.49(s，1H)，6.76(s，1H)，5.21(t，1H)，4.94(t，1H)，3.86(q，1H)，2.40-1.96(m，5H)，1.86(m，2H)，1.68(m，4H)，1.40-1.10(m，5H)，0.92(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)260(M+1)+，MW＝259.3835，C16H25N3.
實施例22
手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯的制備用化合物36(見流程XIII)3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酸丁酯制備手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯。所用方法與實施例17所述相同。
步驟1在0℃下將1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-3-羥基-4-二苯砜-6-環(huán)己基己烷(羥基砜的非對映體混合物)(0.85g，1.32mmol)溶解于50cc甲醇。先后加入二價硫酸鈉(1.30g)和11.30g 2％Na(Hg)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。除去冰浴，再加入另一份10g 2％Na(Hg)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。最后，加入第三批10g 2％Na(Hg)，并攪拌反應(yīng)混合物2小時。用硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物，先后用50cc甲醇和50cc乙醇洗滌該墊。真空蒸發(fā)濾液，剩余物在水(100cc)和乙酸乙酯(100cc)之間分配。分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫，得到485mg粘稠的無色油，為1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯的1∶1混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.55(br s，1H)，6.52(br s，1H)，5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，5.06(m，1H)，4.84(m，1H)，2.14(m，2H)，1.96(m，2H)，1.68(m，5H)，1.16(m，5H)，0.82(m，3H)NMR是幾何異構(gòu)體的1∶1順/反混合物。
步驟2將1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯的1∶1混合物(0.475g)溶解于3cc乙醇。加入40cc 2N HCl，并將混合物在90℃加熱1小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并用10％氫氧化鈉溶液中和到pH7。用乙酸乙酯(2×100cc)萃取混合物，分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到66mg(小極性餾分)無色玻璃狀物質(zhì)，為1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯和78mg 1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.49(d，1H)，6.74(d，1H)，5.5(dt，1H)，5.08(m，1H)，2.90(br s，1H)，1.98(m，2H)，1.79(m，1H)，1.65(m，5H)，1.18(m，6H)，0.84(m，2H).
實施例23
手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯的制備見實施例22手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙基-5(S)-氨基-6-環(huán)己基-3-順-己烯的制備。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.50(d，1H)，6.76(d，1H)，5.33(dt，1H)，4.86(m，1H)2.90(br s，1H)，1.88(m，1H)，1.82(m，2H)，1.65(m，5H)，1.20(m，6H)，0.86(m，
實施例24
手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯的制備步驟1將3-環(huán)己基丙基三苯基碘化鏻(3.6g，6.9mmol)懸浮于150cc無水THF，并將混合物在N2中冷卻到0℃。用注射器滴加NaN(TMS)2(1.0M的THF溶液，6.9cc)，并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。將3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基丙醛(1.7g，4.5mmol)的50cc無水THF滴加到(0.5小時)0℃的上述內(nèi)鎓鹽溶液中。將反應(yīng)物攪拌1小時，用200cc氯化銨飽和溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×200cc)。分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗油。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗脫，接著用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到1.33g淡黃色泡沫，為1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.30(m，9H)，7.26(d，1H)，7.12(m，6H)，6.55(d，1H)，2.14(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，5H)，1.20(m，6H)，0.82(m，2H).
步驟2將1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯(1.33g)溶解于4cc無水乙醇。加入40cc 2NHCl，并將混合物在90℃加熱1小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾并用10％氫氧化鈉溶液中和濾液至pH7。用乙酸乙酯(2×100cc)萃取濾液，分離乙酸乙酯相，MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色油。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(6∶4)洗脫，得到488mg黃色油，為手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-順-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.50(s，1H)，6.76(s，1H)，5.34(dt，1H)，4.84(m，1H)，2.14(m，2H)，1.88(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，5H)，1.20(m，7H)，0.86(m，3H).
實施例25
手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯的制備用實施例22所述方法制備手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙基-6-環(huán)己基-3-反-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)d 7.48(s，1H)，6.74(s，1H)，5.52(dt，1H)5.08(m，1H)198(m，2H)，1.88(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，5H)，1.20(m，7H)，0.86(m，3H).
實施例26
1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯外消旋體的制備用流程XI所述方法制備1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯外消旋體。將該外消旋體(235mg)溶解于1mL CHCl3，并加入5mL 2N HCl。將反應(yīng)混合物在90℃加熱45分鐘，冷卻，過濾，真空濃縮濾液至干。加2×25mL乙酸乙酯研制，過濾收集固體，真空干燥，得到110mg 1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙胺氨基甲酸芐酯外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.85(s，1H)，8.80(s，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，5H)，5.17(s，2H)，3.10(m，1H)，2.82(m，1H)，2.52(m，1H)，2.04(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(m，1H)，1.30(m，2H).
實施例27
N-(2-環(huán)己基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺馬來酸鹽的制備除用2-環(huán)己基乙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酸丁酯(37)制備N-(2-環(huán)己基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺馬來酸鹽。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(s，1H)，7.37(s，1H)，6.28(s，2H)，3.23(m，1H)，2.52(m，2H)，2.40(m，1H)，1.97(m，3H)，1.72(m，4H)，1.62-1.18(m，6H)，0.94(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)261(M+1)+，MW＝260.3612，C15H22N3O1實施例28
N-(2-環(huán)己基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽的制備除用2-環(huán)己基乙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-環(huán)丙酸丁酯(37)制備N-(2-環(huán)己基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(s，1H)，7.33(s，1H)，3.23(m，2H)，2.52(m，2H)1.96(m，3H)， 1.72(m，4H)，1.56-1.18(m，6H)，0.94(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)261(M+1)+，MW＝260.3612，C15H22N3O1實施例29
N-(3-環(huán)己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-(3-環(huán)己基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺外消旋體的制備除用3-環(huán)己基丙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，制備N-(3-環(huán)己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-(3-環(huán)己基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺外消旋體。
NMR2(CD3OD，300MHz)d 8.80(d，1H)，7.38(d，1H)，3.18(m，2H)，2.52(m，2H)，2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.99(m，3H)，1.70(m，5H)，1.62-1.15(m，7H)，0.91(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)276(M+1)+，MW＝275.3962 C16H25N3O1實施例30
手性N-(3-環(huán)己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺的制備除用3-環(huán)己基丙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-環(huán)丙酸丁酯(36)制備手性N-(3-環(huán)己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.74(s，1H)，7.30(s，1H)，3.16(m，2H)，2.40(m，1H)，1.92(m，1H)，1.70(m，6H)，1.55(m，4H)，1.25(m，7H)，0.91(m，2H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)276(M+1)+，MW＝275.3962，C16H25N3O1實施例31
N-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備除用2-環(huán)己-1-烯基-乙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，制備N-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(2-環(huán)己-1-烯基-乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.9(s，1H)，7.55(s，1H)，5.60(m，1H)，3.70(m，2H)，3.0(m，4H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，1.95(m，3H)，1.60(m，7H).
質(zhì)譜(DCI/NH3)260(M+1)+，MW＝259.3532，C16H21N3O1實施例32
N-(1-環(huán)丙基甲基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(1-環(huán)丙基甲基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備除用(氨基甲基)環(huán)丙烷代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，制備N-(1-環(huán)丙基甲基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(1-環(huán)丙基甲基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.0(d，1H)，2.80(d，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，1H)，1.50(m，1H)，1.32(m，1H)，0.98(m，1H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H).
質(zhì)譜(CDI/NH3)206(M+1)+，MW＝205.2612，C11H16N3O1.
實施例33
N-(3-苯基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(3-苯基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備除用3-苯基丙胺代替芐胺外，根據(jù)實施例1所述方法，制備N-(3-苯基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(3-苯基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.78(d，1H)，7.34(d，1H)，7.22(m，5H)，3.22(t，2H)，2.92(t，1H)，2.72(t，2H)，2.64(1，2H)，2.40(m，1H)，1.96(m，1H)，1.83(m，1H)，1.52(m，1H)，1.33(m，1H).質(zhì)譜(DCI/NH3)270(M+1)+，MW＝269.3482，C16H19N2O1.
實施例34
N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備根據(jù)實施例1所述方法，但用N-(2-(4)-咪唑基乙基)胺代替芐胺，制備N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.82(s，1H)，8.79(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，3.54(m，2H)，3.30(m，1H)，2.94(m，1H)，2.40(，1H)，2.02(m，1H)，1.48(m，1H)，1.32(m，1H).
實施例35
N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備根據(jù)實施例1所述方法，但用N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]代替芐胺，制備N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽和N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 7.55(d，1H)，7.52(s，1H)，7.31(d，1H).7.06(m，2H)，6.96(m，1H)，6.84(s，1H)，3.48(m，2H)，3.30(m，2H)，2.95(m，2H)，2.32(m，1H)，1.80(m，1H)，1.38(m，1H)，1.20(m，1H).
實施例36
N-[3-環(huán)己基-2-羥基-丙基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-[3-環(huán)己基-2-羥基-丙基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備根據(jù)實施例1所述方法，但用3-環(huán)己基-2-羥基-丙胺代替芐胺，制備N-[3-環(huán)己基-2-羥基-丙基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-[3-環(huán)己基-2-羥基-丙基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.80(d，1H)，7.38(d，1H)，4.46(d，1H)，4.42(d，1H)，4.18(d，1H)，4.12(d，1H)，4.02(m，1H)，3.76(d，1H)，3.72(d，1H)，3.60(m，1H)，3.52(m，1H)，3.47(t，2H)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)，1.70(m，5H)，1.62-1.15(m，7H)，0.91(m，2H)實施例37
N-[4-環(huán)己基丁基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-[4-環(huán)己基丁基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體的制備根據(jù)實施例1所述方法，但用4-環(huán)己基丁胺代替芐胺，制備N-[4-環(huán)己基丁基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-環(huán)丙酰胺和N-[4-環(huán)己基丁基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-環(huán)丙酰胺鹽酸鹽外消旋體。
NMR(CD3Cl，300MHz)d 8.00(s，1H)，6.62(s，1H)，5.65(m，1H)，3.44(m，1H)，3.22(m，1H)，2.68(t，1H)，2.30(m，1H)，2.0(m，1H)，1.78(m，2H)，1.66(m，4H)，1.42(m，2H)，1.20(m，6H)，0.82(m，2H).
本發(fā)明化合物是組胺H3受體拮抗劑。本發(fā)明化合物對H3受體的親和力結(jié)合可用以下方法加以說明體外組胺H3受體結(jié)合測定根據(jù)West等人，《分子藥物學(xué)》(Mol.Pharmacal.)，38610-613(1990)，所述方法并加以改進(jìn)，使用H3選擇性激動劑配位體[3H]-Nα-甲基組胺(78.9 Ci/mmol，Dupont NEN Research products，Boston，MA)，在鼠皮質(zhì)(cortical)膜上進(jìn)行組胺H3受體親和力的測定。簡言之，砍下動物頭顱并迅速取出大腦皮層。將鼠的皮質(zhì)在10倍體積(wt/vol)的Krebs-Ringers Hepes緩沖液(pH7.4)中用Omni 1000電動機(jī)驅(qū)動的均質(zhì)器機(jī)械攪勻，所說緩沖液含有下列蛋白酶抑制劑EDTA(10mM)，PMSF(0.1mM)，抑凝乳蛋白酶素(0.2mg/50mL)和亮抑蛋白肽(0.2mg/50mL)。將所得勻液在Sorvall中以約40,000×g的速度離心30分鐘。通過機(jī)械攪勻?qū)⑺猛锠钗镏匦聭腋∮?5mL水，并在冰上熔化30分鐘。再次離心勻液，并重復(fù)膜的溶解過程。再次離心勻液，最后將沉淀物重新懸浮于14倍體積的水中，得到約200μg蛋白/100μL的最終濃度。使用前將所得懸浮液儲存于-80℃。蛋白濃度用CoomassiePlus Protein Array(蛋白測定法)(Pierce，Rockord，IL)測定。
結(jié)合的測定在盛有整個體積為0.4mL的50mM Na+磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)的聚丙烯試管中進(jìn)行，該緩沖劑含有150-200μg組織蛋白，0.8-1.2nM[3H]-Nα-甲基組胺和0.3-10,000 nM GT-2016。通過加入硫代多酰胺(thioperamide)(10μM)測定非特定結(jié)合(NSB)。樣品在25℃培養(yǎng)40分鐘。用事先用0.3％聚乙烯亞胺洗過的玻璃纖維帶過濾樣品，用Brandell細(xì)胞收集。迅速用含有145mM NaCl(pH7.4，4℃)的4mL 25mm Tris緩沖劑洗滌3次。將濾液裝入聚乙烯微型瓶中，并用3.5mL閃爍流體計數(shù)器)(Ecolume，ICN Biomedicals，Inc.)計數(shù)。采用這種方法，非特異性結(jié)合小于整個結(jié)合的10％，對玻璃纖維過濾器的結(jié)合可以忽略不計。飽和和競爭實驗用ReceptorFit飽和和競爭曲線擬合程序(Lundon Software，Inc.，Cleveland，OH)進(jìn)行分析。各Ki用公式Ki＝IC50/(1+([配位體]/[Kd])計算，結(jié)果示于表1。
表1組胺H3受體結(jié)合力
權(quán)利要求
1.一種通式(1.0)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，
其中R2是氫或甲基或乙基；R3是氫或甲基或乙基；n是0，1，2，3，4，5，或6；及R1選自(a)C3-C8環(huán)烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)雜環(huán)；(e)十氫化萘；和(f)八氫化茚；條件是當(dāng)X是H時，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；當(dāng)X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3時，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及當(dāng)R1和X一起表示一個5，6或6，6飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)時，X可以是NH，O，或S。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，選自如下一類化合物
其中R1，R2，R3，X和n定義同權(quán)利要求1。
3.下式化合物或其可藥用鹽或水合物，
其中A是-CONH-，-CH＝CH-，-NHCOO-，或-C≡C-；X是H，CH3或NH2；R2和R3是H；n是0，1，2或3；及R1是C6環(huán)己基，苯基或取代的苯基。
4.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求3的化合物
或
其中R1，R2，R3，X和n定義同權(quán)利要求3。
5.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽
或
或
6.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽
或
7.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求3的化合物
或
其中R1，R2，R3，X和n定義同權(quán)利要求3。
8.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽
或
9.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽
或
10.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求3的化合物
或
其中R1，R2，R3，X和n定義同權(quán)利要求3。
11.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽
或
12.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求3的化合物
或
其中R1，R2，R3，X和n定義同權(quán)利要求3。
13.具有下式結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽
或
14.一種藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
15.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1化合物與可藥用載體混合。
16.一種治療下列疾病的方法，包括過敏，炎癥，心血管疾病(即高血壓或低血壓)，胃腸道內(nèi)疾病(酸分泌，動力)和包括注意或識別能力疾病在內(nèi)的CNS疾病(即阿爾茨海默癥，注意力缺乏過度興奮癥，老年性記憶力衰退，休克等)，CNS精神病和運(yùn)動原疾病(即抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為癥，圖雷特綜合征等)和睡眠疾病(即發(fā)作性睡眠病，睡眠窒息，失眠癥，生物和晝夜節(jié)律紊亂，過度和過少嗜睡，以及與睡眠有關(guān)的紊亂)，癲癇，下丘腦功能減退(即攝食疾病，如肥胖癥，厭食/貪食，溫度調(diào)節(jié)，釋放荷爾蒙)，該方法包括給需要這種治療的患者使用有效量的權(quán)利要求1化合物。
17.一種拮抗組胺H3受體的方法，包括給所說H3受體使用有效量的至少一種權(quán)利要求1化合物。
18.一種制備藥物組合物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求1的化合物與一種可藥用載體混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(1.0)的具有H
文檔編號C07D233/60GK1192143SQ96195925
公開日1998年9月2日 申請日期1996年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月30日
發(fā)明者J·G·菲利浦, C·E·特霍爾德, A·M·漢, S·L·雅特斯 申請人:格里亞特克公司