專利名稱：：取代的苯脒,含該化合物的藥物組合物和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的苯脒其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽，優(yōu)選地是它與無機(jī)酸或堿或有機(jī)酸或堿相結(jié)合的其生理可接受的鹽，這些鹽具有有用的生理特性，優(yōu)選地具有抑制凝聚的特性，還涉及包含這些化合物的藥物組合物，其用途和制備它們的方法。在上述通式I中X和Z可以相同或不同，分別代表直鏈的亞烷基，它們可以任選地被一個或兩個烷基、被具有2-4個碳原子的鏈烯基、具有2-4個碳原子的炔基、芳基、芳甲基、雜芳基或雜芳甲基取代。Y代表任選地被一個或兩個烷基取代的5-7節(jié)環(huán)亞烷基、任選地被一個或兩個烷基取代的亞吡咯烷基、亞哌啶基或氮雜環(huán)亞庚基，同時在上述環(huán)中，與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代，任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌嗪基或1，4-二氮雜環(huán)亞庚基，同時在上述環(huán)中，與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代，R1代表氫原子、烷基、1，1，1-三氟乙基或烷基氧羰基、在烷基部分具有1-3個碳原子的芳烷基氧羰基或下式的基團(tuán)式中Ra代表氫原子或烷基以及Rb代表烷基或3-7節(jié)的環(huán)烷基，R2和R3可以相同或不同，分別代表氫、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基或烷氧基，R4代表氫原子、烷基、芳烷基或雜芳烷基以及R5代表氫原子、具有1-8個碳原子的烷基、任選地被一個或兩個烷基取代的4-7節(jié)的環(huán)烷基、芳基或芳烷基或下式的基團(tuán)式中Rc代表氫原子或烷基，Rd代表氫原子或烷基以及Re代表烷基或烷氧基、3-7節(jié)環(huán)烷基或5-7節(jié)環(huán)烷氧基，其中除非另有說明，在上述基團(tuán)的定義中，所述芳基部分是指苯基，它們可以被R6單取代，被R7單、雙或三取代，或者被R6單取代并且再被R7單或雙取代，其中的取代基可以相同或不同以及R6代表氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛酋Ｑ趸?、全氟烷基、三氟甲氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺?；被?、苯基烷基磺?；被?、苯基磺酰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基苯基羰基氨基、N-烷基-烷基磺?；被-烷基-苯基烷基磺?；被?、N-烷基-苯基磺?；被?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；蚨榛被酋；约癛7代表烷基、羥基或烷氧基、氟、氯、溴或碘原子，其中，如果兩個基團(tuán)R6與相鄰的碳原子連接，那么它們也可以代表具有3-6個碳原子的亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-二亞基或亞甲二氧基，在上述基團(tuán)的定義中，上述雜芳基部分是指5節(jié)雜芳香環(huán)，環(huán)上含有氧、硫或氮原子、一個氮原子和一個氧、硫或氮原子、或者兩個氮原子和一個氧、硫或氮原子、或者6節(jié)雜芳香環(huán)，環(huán)上含有1，2或3個氮原子，另外其中的一個或兩個-CH＝N-基團(tuán)可以分別被-CO-NR8-基團(tuán)取代，其中的R8代表氫原子或烷基，另外上述的雜芳香環(huán)既可以被一個或兩個烷基取代，也可以在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或三氟甲基、羥基或烷基氧基取代，并且，除非另有說明，上述烷基，亞烷基或烷氧基部分分別可以含有1-4個碳原子。但是，上述通式I中優(yōu)選的化合物是下列這些物質(zhì)、其互變異構(gòu)體、包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽，其中X代表具有1-3個碳原子的直鏈亞烷基，它們可以被一個或兩個烷基、被具有2或3個碳原子的鏈烯基、具有2或3個碳原子的炔基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一個氮原子上可以另外被烷基取代，Z代表亞甲基或亞乙基，其中的每一個基團(tuán)可以被一個或兩個烷基、被具有2或3個碳原子的鏈烯基、具有2或3個碳原子的炔基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一個氮原子上可以另外被烷基取代，Y代表任選地被一個或兩個烷基取代的亞環(huán)已基、任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌啶基，其中與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代、任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌嗪基，其中與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代，R1代表氫原子、烷基、總數(shù)為2-5個碳原子的烷基氧羰基或苯基甲氧基羰基，R2代表氫原子、氟、氯、溴或碘原子、三氟甲基、烷基或烷氧基，R3代表氫原子，R4代表氫原子或烷基以及R5代表氫原子、具有1-8個碳原子的烷基、5-7節(jié)環(huán)烷基或苯基烷基，同時，在上述基團(tuán)的定義中，所述的苯基可以分別被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基單取代或雙取代，并且這些取代基可以相同或者不同，在上述基團(tuán)的定義中，所述的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基或噻唑基可以分別被甲基或三氟甲基取代，并且，除非另有說明，上述烷基和烷氧基部分可以分別包含1-4個碳原子。特別優(yōu)選地是通式(Ia)的化合物，其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽其中X代表具有1-3個碳原子的直鏈亞烷基，它們可以被一個或兩個分別具有1-3個碳原子的烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基取代，Z代表亞甲基或亞乙基，它們分別可以被各具有1-3個碳原子的一個或兩個烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基取代，Y代表1，4-亞環(huán)己基、1，4-亞哌啶基、2-氧-1，4-亞哌啶基、1，4-亞哌嗪基、2-氧-1，4-亞哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亞哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亞哌嗪基，其中上述基團(tuán)可以被各具有1-3個碳原子的一個或兩個烷基取代，R1代表氫原子、具有1或2個碳原子的烷基、總數(shù)為2或3個碳原子的烷基氧羰基或芐氧基羰基，R2和R3分別代表氫原子，R4代表氫原子或甲基以及R5代表氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或環(huán)己基，特別是下列這些化合物其中X代表可以被一個或兩個甲基取代的亞乙基，Z代表可以被一個或兩個甲基、被吡啶基或苯基取代的亞甲基，其中苯基可以另外被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，Y代表1，4-亞環(huán)己基，1，4-亞哌啶基、2-氧-1，4-亞哌啶基、1，4-亞哌嗪基、2-氧-1，4-亞哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亞哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亞哌嗪基，R1代表氫原子、總數(shù)為2或3個碳原子的烷基氧羰基或芐氧基羰基，R2，R3和R4分別代表氫原子以及R5代表氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或環(huán)己基。更優(yōu)選的通式Ia的化合物是下列這些化合物，其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽其中X代表亞乙基，Z代表亞甲基，Y代表1，4-亞哌啶基，R1、R2，R3和R4分別代表氫原子以及R5代表氫原子、具有1或2個碳原子的烷基或環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明，通式I的新化合物例如可以通過下列方法得到將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物或其反應(yīng)衍生物反應(yīng)，并且任選地接著將基團(tuán)R5轉(zhuǎn)變成氫原子式(II)中R1-R4的定義如上，式(II)中R5、X、Y和Z的定義如上。通式III化合物的反應(yīng)衍生物的實例包括?；取Ⅴ；B氮、與脂肪族或芳香族羧酸或羧酸單酯的混合酐、其咪唑化物和其酯，例如其烷基、芳基和其芳烷基的酯，例如甲基、乙基、異丙基、戊基、苯基、硝基苯基或芐基的酯。反應(yīng)通常是在溶劑或溶劑的混合物，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、吡啶、吡啶/二甲基甲酰胺、苯/四氫呋喃或二噁烷中，任選地在脫水劑的存在下，例如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、2-(1H-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓鹽、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-亞硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳，任選地在二甲基氨基吡啶或1-羥基-苯并三唑和/或堿例如三乙胺、N-乙基-二異丙胺、吡啶或N-甲基-嗎啉的存在下，一般在-10℃至180℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在0至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。隨后將基團(tuán)R5轉(zhuǎn)變?yōu)闅湓?，通常是在酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或其混合物的存在下，或者在堿，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在合適的溶劑例如水、水/甲醇、水/乙醇、水/異丙醇、甲醇、乙醇、水/四氫呋喃或水/二噁烷中，在-10℃至120℃的溫度范圍內(nèi)，例如在室溫至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。在上文所述的反應(yīng)中，諸如以羧基、氨基、烷基氨基、亞氨基或脒基形式存在的任何反應(yīng)基團(tuán)在反應(yīng)期間可以被常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，所述保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)后可以再被分裂掉。例如，用于羧基的保護(hù)基團(tuán)可以是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，用于任選地由烷基取代的脒基的保護(hù)基團(tuán)可以是芐氧基羰基以及用于氨基、烷基氨基或亞氨基的保護(hù)基團(tuán)可以是甲?；?、乙?；⑷阴；⒁已趸驶?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，并且用于亞氨基的保護(hù)基團(tuán)還可以考慮甲基，用于氨基的保護(hù)基團(tuán)還可以是鄰苯二甲?；?。任選的所使用的任何保護(hù)基團(tuán)的后續(xù)裂解，例如可以在含水溶劑，例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸，例如三氟乙酸、鹽酸或硫酸的存在下，或者在堿金屬堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下通過水解而進(jìn)行，或者在碘代三甲基硅烷的存在下，在0℃至120℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選地在10℃至100℃的溫度范圍內(nèi)通過醚裂而進(jìn)行。但是，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基的裂解優(yōu)選地通過氫解進(jìn)行，例如用氫，在諸如披鈀木炭的催化劑的存在下，在溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，任選地使用加入酸，例如鹽酸，在0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)，但優(yōu)選地在20℃至60℃的溫度范圍內(nèi)，并且在1-7巴的氫壓下，優(yōu)選地在3-5巴的氫壓下進(jìn)行。但是，2，4-二甲氧基芐基的裂解優(yōu)選地是在三氟乙酸中在茴香醚(anisol)的存在下進(jìn)行。而叔丁基或叔丁基氧羰基的裂解優(yōu)選地是用諸如三氟乙酸或鹽酸的酸進(jìn)行處理，或者用碘代三甲基硅烷進(jìn)行處理，任選地在諸如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚溶劑的存在下進(jìn)行。但三氟乙?；牧呀鈨?yōu)選地是用諸如鹽酸的酸進(jìn)行處理，任選地在諸如乙酸或甲醇溶劑的存在下，在50℃至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，或者用氫氧化鈉溶液進(jìn)行處理，任選地在諸如四氫呋喃或甲醇溶劑的存在下，在0℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。鄰苯二甲?；牧呀鈨?yōu)選地是在肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20℃至50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此外，正如上文已經(jīng)提及的，可以任選地將所得到的通式I的化合物解析成它們的對映體和/或非對映體。因此，例如可以將順式/反式混合物解析成它們的順式和反式同分異構(gòu)體，并且可以將具有至少一個旋光性的碳原子的化合物解析成它們的對映體。因此，例如可以將所得到的順式/反式混合物通過色譜法分離成它們的順式和反式異構(gòu)體，可以將以外消旋物形式存在的所得到的通式I的化合物通過本身已知的方法(參閱AllingerN.L.和ElielE.L.in“TopicsinStereochemistry”，第6卷，WileyInterscience，1971)分離成它們的旋光對映體，并且根據(jù)這些化合物的物理/化學(xué)差異，采用本身已知的方法，例如色譜法和/或分級結(jié)晶法，可以將具有至少2個不對稱碳原子的通式I的化合物離析成它們的非對映體。如果這些非對映體以外消旋的形式存在，那么如上所述，可以接著將它們離析成對映體。對映體的分離優(yōu)選地是通過柱分離在手性相中進(jìn)行，或者通過重結(jié)晶從旋光性溶劑中分離出來，或者通過與一種和外消旋化合物形成鹽或衍生物，例如酯或酰胺的旋光性物質(zhì)反應(yīng)，尤其是酸和其活性衍生物或其醇，并且，例如根據(jù)溶解性的不同，分離由此得到的鹽或衍生物的非對映體混合物，同時可以通過合適的制劑作用從純非對映體鹽或衍生物中釋放出游離的對映體。特別普通的旋光性酸的實例包括D形和L形的酒石酸或二苯甲?；剖?、二鄰甲苯基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎尼酸。旋光性醇的實例包括(+)或(-)醇和在酰胺中旋光性?；膶嵗?+)或(-)甲基氧羰基。此外，可以將所得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)變成它們的鹽，尤其是其與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)成用于藥物目的的生理可接受的鹽。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。此外，如果所得到的通式I的新化合物含有羧基，那么必要時，可以將它們與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成它們的鹽，尤其是用于藥物目的時轉(zhuǎn)變成其生理可接受的鹽。堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。用作起始原料的化合物在某些情況下可以從文獻(xiàn)中查到，或者可以用從文獻(xiàn)中查到的方法來制備(參見實施例)。正如前面已經(jīng)提到的，通式I的新苯脒和其鹽，尤其是其與無機(jī)酸或堿或有機(jī)酸或堿的其生理可接受的鹽具有有用的特性。因此，通式I的新化合物具有有用的藥理特性；除了具有消炎作用和抑制骨降解的作用以外，它們還特別具有抗血栓形成、抗凝聚(aggregatory)和抑制腫瘤(tumour)和抑制轉(zhuǎn)移的作用。例如，通式I化合物的生物活性試驗如下1.抑制3H-BIBU52對人體血小板的結(jié)合用3H-BIBU52〖＝(3S，5S)-5-〖(4’-脒基-4-聯(lián)苯基)氧甲基〗-3-〖(羧基)甲基〗-2-吡咯烷酮〖3-3H-4-聯(lián)苯基〗〗培育血漿中的人體血小板的懸浮液，置換由文獻(xiàn)中已知的配位體125I-纖維蛋白原(參見DE-A-4214245)，并且測定物質(zhì)的各種濃度。通過離心分離出游離和結(jié)合的配位體并通過閃爍計數(shù)進(jìn)行定量測定。由所獲得的結(jié)果確定通過試驗物質(zhì)抑制3H-BIBU52的結(jié)合。為了進(jìn)行該實驗，從前肘脈中取出供體血液，用檸檬酸三鈉(最終濃度為13mM)抗凝血。將血液在170×g下離心分離10分鐘，取出富含血小板的血漿的上清液(PRP)。為了獲得血漿，將剩余的血液劇烈離心分離一次以上。用自體血漿將PRP稀釋到1∶10。用50μl生理鹽水，100μl實驗物質(zhì)溶液，50μl14C蔗糖(3.700Bq)和50μl3H-BIBU52(最終濃度5nM)在室溫下培育750μl的PRP物質(zhì)20分鐘。為了測定非特異結(jié)合，用5μl的BIBU52(最終濃度30μM)代替實驗物質(zhì)。將試樣在10000×g下離心分離20秒并除去上清液。測定100μl的所述試樣，以測定游離配位體。將沉淀物溶解在500μl的0.2N的NaOH中，將450μl的所述溶液與2ml的閃爍體和25μl的5NHCl混合并進(jìn)行測定。由14C的含量確定沉淀物中保留的剩余血漿，通過測定3H來確定結(jié)合的配位體。在減去非特異結(jié)合后，繪制沉淀物的放射性對實驗物質(zhì)濃度的曲線，并測定50％抑制結(jié)合的濃度。2.抗血栓的活性方法用Bom和Cross方法(J.Physiol.170，第397頁(1964))測定健康試驗對象的富含血小板血漿中的血小板凝聚。為了抑制凝塊，將血液與3.14％的檸檬酸鈉按1∶10的體積比混合。膠原蛋白誘導(dǎo)的凝聚在加入觸發(fā)凝聚物質(zhì)后，光度測定血小板懸浮液光密度降低的進(jìn)程并記錄。由光密度曲線的傾斜角計算凝聚速度。用曲線上最大光透過性的點(diǎn)計算光密度。選擇盡可能少的膠原蛋白的用量，但其用量仍然足以產(chǎn)生不可逆的反應(yīng)曲線。可以使用由慕尼黑的Hormonchemie生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)的市售膠原蛋白。在加入膠原蛋白前，用物質(zhì)在37℃下培育血漿10分鐘。從所得到的測定結(jié)果圖解確定EC50，它相應(yīng)于表示抑制凝聚的光密度50％的變化。下表列出了所測得的結(jié)果</tables>從細(xì)胞對細(xì)胞和細(xì)胞對基質(zhì)相互作用的抑制效果來看，通式I的新環(huán)狀尿素衍生物和其生理可接受的鹽適用于治療或預(yù)防疾病，其中包括小量或大量的細(xì)胞凝聚或細(xì)胞對基質(zhì)的相互作用，例如治療和預(yù)防靜脈和動脈中的血栓、腦血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞、動脈硬化、骨質(zhì)疏松和瘤轉(zhuǎn)移和治療遺傳引發(fā)的或后天的細(xì)胞彼此之間或細(xì)胞與固體結(jié)構(gòu)之間相互作用引起的病癥。這些物質(zhì)也適用于類似的治療，例如治療具有溶解纖維蛋白或血管阻塞的血栓溶解，例如透照血管成形術(shù)或治療休克、牛皮癬、糖尿病和炎癥。為了治療或預(yù)防上述疾病，其劑量為0.1μg-30mg/Kg體重，優(yōu)選地為1μg-15mg/Kg體重，每天至多4劑。對于該目的來說，可將按本發(fā)明制備的通式I的化合物任選地與下面所列的其它活性物質(zhì)組合，例如血栓烷-受體-拮抗藥和血栓烷合成抑制劑或它們的組合物、血清素拮抗藥、α-受體拮抗藥、硝酸烷基酯，例如甘油三硝酸酯、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素和其類似物質(zhì)、溶解纖維蛋白的物質(zhì)例如tPA、原尿激酶、尿激酶、鏈激酶、或抗凝血劑，例如肝素、硫酸皮膚素、活性蛋白C、維生素K拮抗藥、水蛭素(hirudine)、凝血酶或其它活性凝固因子的抑制劑，與一種或多種惰性的常規(guī)載體和/或稀釋劑一起混合使用，例如實例包括玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)，例如硬脂或它們合適的混合物，可將它們按常規(guī)的蓋侖派醫(yī)學(xué)制劑制成例如普通的或涂覆片劑、丸劑膠囊、粉劑、懸浮劑、液劑、噴霧劑或栓劑形式。下面的實施例用于更充分地說明本發(fā)明實施例I4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶鹽酸鹽向1.46g4-(2-羧乙基)-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗哌啶的10ml二氯甲烷溶液中加入1ml飽和的乙醚化的鹽酸溶液。加入1.2g亞硫酰二氯，并將混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物與甲苯混合兩次并再次蒸發(fā)掉溶劑。在實施例1和2中在不進(jìn)行提純的情況下進(jìn)一步使粗產(chǎn)物反應(yīng)。類似于實施例I可制得下列化合物(1)1-〖2-(氯羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗哌啶鹽酸鹽(2)4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(環(huán)已基氧羰基)甲基〗哌啶鹽酸鹽實施例II4-〖2-(羧基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶在室溫下，在50psi的氫壓下，在1.3g披鈀活性炭的存在下，將10g4-〖2-(芐氧基羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶在150ml四氫呋喃中氫化4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并從二乙醚和少量的丙酮中重結(jié)晶。產(chǎn)率5.8g(理論值的79％)，熔點(diǎn)65-67℃。類似于實施例II可制得下列化合物(1)4-(2-羧基乙基)-1-〖(環(huán)己基氧羰基)甲基〗-哌啶熔點(diǎn)85-88℃。實施例III4-〖2-(芐氧基羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶在攪拌下，在冰浴中，向9.0g4-〖2-(芐氧基羰基)乙基〗-哌啶和5.2gN-乙基-二異丙胺的70ml乙腈溶液中滴加6.35g溴乙酸乙酯的20ml乙腈溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，迅速地在叔丁基-甲醚，冰水和10ml的2N氫氧化鈉溶液之間分配殘留物。分離出有機(jī)相，用冰水和飽和鹽水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)率10.05g(理論值的83％)，Rf值0.84(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝95∶5∶1)。類似于實施例III可制得下列化合物(1)4-〖2-(芐氧基羰基)乙基〗-1-〖(環(huán)己基氧羰基)-甲基〗哌啶Rf值0.47(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝98∶2∶0.5)。實施例IV4-〖2-(芐氧基羰基)乙基〗-哌啶用水分離器將9.7g4-(2-羧乙基)哌啶鹽酸鹽(熔點(diǎn)240-250℃，通過在氧化鉑的存在下，將3-(4-吡啶)-丙烯酸在冰醋酸中氫化，接著用鹽酸處理而制備的)，30ml芐醇，3g對甲苯磺酸和50ml甲苯的混合物加熱75分鐘。真空蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物與50ml冰水混合并用叔丁基-甲醚萃取三次。水相調(diào)成堿性，用叔丁基-甲醚進(jìn)行萃取。用鹽水溶液洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)濃縮。產(chǎn)率9.0g(理論值的73％)，Rf值0.18(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝95∶5∶1)。實施例V1-(2-羧乙基)-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗哌啶鹽酸鹽向2.9g1-〖2-(叔丁氧基羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)-甲基〗哌啶的20ml二氯甲烷的溶液中加入10ml三氟乙酸，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，將其溶解在丙酮中，與乙醚化的鹽酸混合并再次蒸發(fā)濃縮。將蒸發(fā)物再次溶解在丙酮中，與乙醚化的鹽酸混合并蒸發(fā)濃縮。將殘留物與叔丁基-甲醚一起攪拌，向其中加入一些丙酮后吸濾過濾并干燥。產(chǎn)率2.45g(理論值的92％)，Rf值0.73(反相硅膠；甲醇/5％鹽水溶液＝6∶4)。實施例VI1-〖2-(叔丁氧基羰基)乙基〗-4-〖(甲氧基羰基)甲基〗-哌啶將9ml丙烯酸叔丁酯，10g4-〖(甲氧基羰基)甲基〗-哌啶鹽酸鹽和7.2ml三乙胺的150ml甲醇溶液的混合物回流加熱過夜。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，將它們?nèi)芙庠诙燃淄橹?，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。分離出有機(jī)相，蒸發(fā)濃縮，并通過色譜法在硅膠柱上提純殘留物，用二氯甲烷/甲醇(35∶5)作洗脫液。產(chǎn)率12.6g(理論值的86％)，Rf值0.68(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。實施例14-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌啶×0.2H2O向420mg4-氨基芐脒-二鹽酸鹽和20mg4-二甲基氨基吡啶在1.5ml二甲基甲酰胺和1.5ml吡啶的混合物中的溶液中加入720mg4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶鹽酸鹽，將混合物在100℃下攪拌1.3小時。冷卻反應(yīng)混合物，將所述混合物與冰水混合，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到堿性，用叔丁基-甲醚和二氯甲烷進(jìn)行萃取。用鹽酸將水相調(diào)節(jié)到PH值3-4并在70℃的浴溫下蒸發(fā)至干。用100ml乙醇將殘留物加熱到沸騰，在冷卻后過濾，并蒸發(fā)濃縮濾液。用30ml乙醇加熱蒸發(fā)的殘留物，將它們進(jìn)行冷卻，吸濾過濾固體。用15ml四氫呋喃和4.5ml的1N氫氧化鈉溶液攪拌所述固體。將混合物與2.75ml的1N鹽酸合并，并在冰浴上攪拌。用水和四氫呋喃洗滌沉淀物并真空干燥。產(chǎn)率144mg(理論值的21％)，熔點(diǎn)283℃(分解)。Rf值0.76(反相硅膠；甲醇/5％鹽水溶液＝6∶4)計算值C60.77H7.32N16.67實測值60.557.2616.83質(zhì)譜(M+H)+＝333。類似于實施例1制得下列化合物(1)1-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-4-羧甲基-哌啶×2H2O熔點(diǎn)192-200℃(燒結(jié)并分解)。Rf值0.77(反相硅膠；甲醇/5％鹽水溶液＝6∶4)計算值C55.42H7.66N15.21實測值55.027.3814.95(2)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌嗪(3)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2-氧-哌啶(4)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2-氧-哌嗪(5)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3-甲基-2-氧-哌嗪(6)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2，3-二氧-哌嗪(7)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-2，5-二氧-哌嗪(8)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3-氧-哌嗪(9)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-環(huán)己烷(10)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-(1-羧乙基)-哌啶(11)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-苯基乙酸(12)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(3-吡啶基)乙酸(13)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗丙基〗-1-羧基-甲基-哌啶(14)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-3，3-二甲基-2-氧-哌嗪(15)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-氟苯基)乙酸(16)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-甲氧基苯基)乙酸(17)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-(2-羧乙基)-哌啶實施例24-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶×2.15HCl×0.7H2O向625mg4-氨基芐脒和30mg4-二甲基氨基吡啶的5ml吡啶溶液中加入950mg4-〖2-(氯羰基)乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶鹽酸鹽，將混合物在100℃下攪拌1小時。加入2ml二甲基甲酰胺，并將該混合物在100℃下再攪拌1.2小時。蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用叔丁基-甲醚攪拌殘留物兩次，每次都傾倒掉溶劑。并通過色譜法在氧化鋁上用乙醇提純該殘留物。將產(chǎn)物溶解在乙醇中，緩慢地用乙醚化的鹽酸將其調(diào)節(jié)成酸性的并蒸發(fā)濃縮。用丙酮研制所述殘留物，吸濾過濾固體并干燥。產(chǎn)率335mg(理論值的25％)，Rf值0.35(氧化鋁；乙醇/濃氨水＝99∶1)計算值C50.55H7.04N12.41Cl16.88實測值50.026.9612.5117.27質(zhì)譜(M+H)+＝361。類似于實施例2制得下列化合物的鹽酸鹽(1)1-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-4-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶(2)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌嗪(3)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2-氧-哌啶(4)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2-氧-哌嗪(5)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3-甲基-2-氧-哌嗪(6)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2，3-二氧-哌嗪(7)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-2，5-二氧-哌嗪(8)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3-氧-哌嗪(9)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-環(huán)己烷(10)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖1-(乙氧基羰基)乙基〗-哌啶(11)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-苯基乙酸乙酯(12)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(3-吡啶基)乙酸乙酯(13)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗丙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶(14)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-3，3-二甲基-2-氧-哌嗪(15)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-氟苯基)乙酸乙酯(16)α-〖4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-哌啶基〗-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(17)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖2-(乙氧基羰基)乙基〗-哌啶(18)4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(環(huán)己基氧羰基)甲基〗-哌啶×2.3HCl×2H2O熔點(diǎn)從170℃(分解)。Rf值0.58(反相硅膠；甲醇/5％鹽水溶液＝6∶4)計算值C51.69H7.60N10.48Cl15.26實測值51.697.4610.4415.17實施例3每1ml中含2.5mg活性物質(zhì)的干安瓿組分活性物質(zhì)2.5mg甘露糖醇50.0mg注射用水加到1.0mg制備方法將活性物質(zhì)和甘露糖醇溶解在水中。在裝瓶后，凍干溶液。為了使用，用注射用水配制溶液。實施例4每2ml含35mg活性物質(zhì)的干安瓿組分活性物質(zhì)35.0mg甘露糖醇100.0mg注射用水加到2.0mg制備方法將活性物質(zhì)和甘露糖醇溶解在水中。在裝瓶后，凍干溶液。為了使用，用注射用水配制溶液。實施例5含50mg活性物質(zhì)的片劑組分(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg215.0mg制備方法將(1)，(2)和(3)一起混合，用(4)的水溶液造粒。向干顆粒中加入(5)。由這些混合物壓制成片劑，該片劑的兩側(cè)上呈平面狀的雙平面并且在一側(cè)上有分開的刻痕。片劑的直徑9mm。實施例6含350mg活性物質(zhì)的片劑組分(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸鎂4.0mg600.0mg制備方法將(1)，(2)和(3)一起混合，用(4)的水溶液造粒。向干顆粒中加入(5)。由這些混合物壓制成片劑，該片劑的兩側(cè)上呈平面狀的雙平面并且在一側(cè)上有分開的刻痕。片劑的直徑12mm。實施例7含50mg活性物質(zhì)的膠囊組分(1)活性物質(zhì)50.0mg(2)干玉米淀粉58.0mg(3)粉狀乳糖50.0mg(4)硬脂酸鎂2.0mg160.0mg制備方法用(3)研制(1)。通過混合將所研制的混合物加入到(2)和(4)的混合物中。采用膠囊裝填機(jī)將粉狀混合物包裝到3號硬明膠膠囊中。實施例8含350mg活性物質(zhì)的膠囊組分(1)活性物質(zhì)350.0mg(2)干玉米淀粉46.0mg(3)粉狀乳糖30.0mg(4)硬脂酸鎂4.0mg430.0mg制備方法用(3)研制(1)。通過混合將所研制的混合物加入到(2)和(4)的混合物中。采用膠囊裝填機(jī)將粉狀混合物包裝到0號硬明膠膠囊中。權(quán)利要求1.通式(I)的苯脒式中X和Z可以相同或不同，分別代表直鏈的亞烷基，它們可以任選地被一個或兩個烷基、被具有2-4個碳原子的鏈烯基、具有2-4個碳原子的炔基、芳基、芳甲基、雜芳基或雜芳甲基取代，Y代表任選地被一個或兩個烷基取代的5-7節(jié)環(huán)亞烷基、任選地被一個或兩個烷基取代的亞吡咯烷基、亞哌啶基或氮雜環(huán)亞庚基，同時在上述環(huán)中，與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代、任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌嗪基或1，4-二氮雜環(huán)亞庚基，同時在上述環(huán)中，與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代，R1代表氫原子、烷基、1，1，1-三氟乙基或烷基氧羰基、在烷基部分具有1-3個碳原子的芳烷基氧羰基或下式的基團(tuán)式中Ra代表氫原子或烷基以及Rb代表烷基或3-7節(jié)環(huán)烷基，R2和R3可以相同或不同，分別代表氫、氟、氯、溴或碘原子、烷基、三氟甲基或烷氧基，R4代表氫原子、烷基、芳烷基或雜芳烷基以及R5代表氫原子、具有1-8個碳原子的烷基、任選地被一個或兩個烷基取代的4-7節(jié)環(huán)烷基、芳基或芳烷基或下式的基團(tuán)式中Rc代表氫原子或烷基，Rd代表氫原子或烷基以及Re代表烷基或烷氧基、3-7節(jié)環(huán)烷基或5-7節(jié)環(huán)烷氧基，其中除非另有說明，在上述基團(tuán)的定義中，指定的芳基部分是指苯基，它們可以被R6單取代，被R7單、雙或三取代，或者被R6單取代并且再被R7單或雙取代，其中的取代基可以相同或不同以及R6代表氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛酋Ｑ趸?、全氟烷基、三氟甲氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺?；被⒈交榛酋；被?、苯基磺酰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、N-烷基-烷基磺?；被-烷基-苯基烷基磺?；被-烷基-苯基磺?；被?、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺?；约癛7代表烷基、羥基或烷氧基、氟、氯、溴或碘原子，其中，如果兩個基團(tuán)R6與相鄰的碳原子連接，那么它們也可以代表具有3-6個碳原子的亞烷基、1，3-丁二烯-1，4-二亞基或亞甲二氧基，在上述基團(tuán)的定義中，所述雜芳基部分是指5節(jié)雜芳香環(huán)，環(huán)上含有氧、硫或氮原子、一個氮原子和一個氧、硫或氮原子、或者兩個氮原子和一個氧、硫或氮原子、或者6節(jié)雜芳香環(huán)，環(huán)上含有1，2或3個氮原子，另外其中的一個或兩個-CH＝N-基團(tuán)可以分別被-CO-NR8-基團(tuán)取代，其中的R8代表氫原子或烷基，另外上述的雜芳香環(huán)既可以被一個或兩個烷基取代，也可以在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或三氟甲基、羥基或烷氧基取代，并且，除非另有說明，上述烷基，亞烷基或烷氧基部分分別可以含有1-4個碳原子。2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的苯脒、其互變異構(gòu)體、包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽，式中X代表具有1-3個碳原子的直鏈亞烷基，它們可以被一個或兩個烷基、被具有2或3個碳原子的鏈烯基、具有2或3個碳原子的炔基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一個氮原子上可以另外被烷基取代，Z代表亞甲基或亞乙基，其中的每一個基團(tuán)可以被一個或兩個烷基、被具有2或3個碳原子的鏈烯基、具有2或3個碳原子的炔基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基取代，其中，上述的咪唑基在任一個氮原子上可以另外被烷基取代，Y代表任選地被一個或兩個烷基取代的亞環(huán)己基、任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌啶基，其中與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代、任選地被一個或兩個烷基取代的亞哌嗪基，其中與氮原子相鄰的一個或兩個亞甲基可以被羰基取代，R1代表氫原子、烷基、總數(shù)為2-5個碳原子的烷基氧羰基或苯基甲氧基羰基，R2代表氫原子、氟、氯、溴或碘原子、三氟甲基、烷基或烷氧基，R3代表氫原子，R4代表氫原子或烷基以及R5代表氫原子、具有1-8個碳原子的烷基、5-7節(jié)環(huán)烷基或苯基烷基，同時，在上述基團(tuán)的定義中，所述的苯基可以分別被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基單取代或雙取代，并且這些取代基可以相同或者不同，在上述基團(tuán)的定義中，所述的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基或噻唑基可以分別被甲基或三氟甲基取代，并且，除非另有說明，上述烷基和烷氧基部分可以分別包含1-4個碳原子。3.通式(Ia)的苯脒、其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽式中X代表具有1-3個碳原子的直鏈亞烷基，它們可以被-個或兩個分別具有1-3個碳原子的烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基取代，Z代表亞甲基或亞乙基，它們分別可以被各具有1-3個碳原子的一個或兩個烷基、被乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基取代，其中上述苯基可以另外被氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基取代，Y代表1，4-亞環(huán)己基、1，4-亞哌啶基、2-氧-1，4-亞哌啶基、1，4-亞哌嗪基、2-氧-1，4-亞哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亞哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亞哌嗪基，其中上述基團(tuán)可以被各具有1-3個碳原子的一個或兩個烷基取代，R1代表氫原子、具有1或2個碳原子的烷基、總數(shù)為2或3個碳原子的烷基氧羰基或芐氧基羰基，R2和R3分別代表氫原子，R4代表氫原子或甲基以及R5代表氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或環(huán)己基。4.根據(jù)權(quán)利要求3的通式Ia的苯脒、其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽式中X代表可以被一個或兩個甲基取代的亞乙基，Z代表可以被一個或兩個甲基、被吡啶基或苯基取代的亞甲基，其中苯基可以另外被氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，Y代表1，4-亞環(huán)己基，1，4-亞哌啶基、2-氧-1，4-亞哌啶基、1，4-亞哌嗪基、2-氧-1，4-亞哌嗪基、2，3-二氧-1，4-亞哌嗪基或2，5-二氧-1，4-亞哌嗪基，R1代表氫原子、總數(shù)為2或3個碳原子的烷基氧羰基或芐氧基羰基，R2，R3和R4分別代表氫原子以及R5代表氫原子、具有1-4個碳原子的烷基或環(huán)己基。5.根據(jù)權(quán)利要求3的通式Ia的苯脒、其互變異構(gòu)體，包括其混合物的立體異構(gòu)體和其鹽式中X代表亞乙基，Z代表亞甲基，Y代表1，4-亞哌啶基，R1、R2，R3和R4分別代表氫原子以及R5代表氫原子、具有1或2個碳原子的烷基或環(huán)己基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的下列化合物4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-羧甲基-哌啶，4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(乙氧基羰基)甲基〗-哌啶以及4-〖2-〖(4-脒基苯基)氨基羰基〗乙基〗-1-〖(環(huán)己基氧羰基)甲基〗-哌啶和其鹽。7.權(quán)利要求1-6至少一項的化合物與無機(jī)酸或堿或有機(jī)酸或堿反應(yīng)得到的生理可接受的鹽。8.含有權(quán)利要求1-6至少一項化合物或權(quán)利要求7的生理上可接受的鹽任選地和一種或多種隋性載體和/或稀釋劑的藥物組合物。9.權(quán)利要求1-7的至少一項化合物的用途，它用于制備適于治療或預(yù)防因產(chǎn)生少量或大量凝聚或因細(xì)胞-基質(zhì)相互作用所引起的疾病的藥物組合物。10.制備權(quán)利要求8的藥物組合物的方法，其特征在于通過非化學(xué)方法將權(quán)利要求1-7中至少一種化合物摻入到一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。11.制備權(quán)利要求1-7通式I化合物的方法，其特征在于，將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物或其反應(yīng)衍生物反應(yīng)式(II)中R1-R4的定義如權(quán)利要求1-6，以及式(III)中R5，X，Y和Z的定義如權(quán)利要求1-6，接著在必要時將由此得到的式中R5不代表氫原子的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成式中R5代表氫原子的通式I的化合物，和/或在必要時，再次將上述反應(yīng)中使用的保護(hù)基團(tuán)分裂掉和/或在必要時，將由此得到的通式I的化合物離析成它們的立體異構(gòu)體和/或?qū)⒂纱说玫降耐ㄊ絀的化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，尤其是轉(zhuǎn)化成其藥物使用的生理可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的苯脒,其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及其混合物以及其鹽,特別是其與無機(jī)或有機(jī)的酸或堿組成的生理上可接受的鹽,其中R文檔編號C07D211/00GK1187186SQ96194517公開日1998年7月8日申請日期1996年4月18日優(yōu)先權(quán)日1996年4月18日發(fā)明者弗蘭克·希梅爾斯馬克,沃爾克哈德·奧斯特爾,岡特·林茨,赫爾穆特·皮珀,布賴恩·古思,約翰尼斯·韋斯伯格申請人:卡爾·托馬博士公司