專利名稱：一種新形態(tài)的(e)－3－[6－[[(2,6－二氯苯基)－硫代]甲基]－3－(2－苯基乙氧基)－2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的物理形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，包含該物質(zhì)的藥用組合物及它在醫(yī)療中的用途。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸，也就是說，具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
在本領(lǐng)域中，已知是一種用作白三烯拮抗物的化合物。具體說，WO 94/00437中公開了該化合物，用于治療牛皮癬。牛皮癬患者需經(jīng)常暴露在日光下，這是他們醫(yī)療中的一部分，這類暴光可潛在性地引起藥用活性成分的降解，因而，需要有一種含有這種在暴露于日光時具有抗性的化合物的局部用制劑。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸可以以多種不同的物理形態(tài)存在(也稱為多晶型物)。
因而，本發(fā)明的第一方面是提供了具有由下述特征鑒別的形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸·紅外線吸收譜在約697、743和884cm-1；·用差示掃描量熱器鑒定時，單一的熔化吸收熱，并且在約140℃(最小在142.2℃)開始；·X-射線衍射散射(Cu源)在9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
在本文的以下部分中，具有上述這些特征的形態(tài)將被稱作(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2.-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
為避免疑惑，上述的這些紅外吸收譜均采用醫(yī)用石蠟研糊測得。
WO 94/00437中公開的多晶型的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸具有以下物理特征·紅外吸收譜在約704、758、和896cm-1·一小的吸收熱，之后是溫度在118℃-138℃間的一小的放熱，然后是熔化吸熱，并且約在140℃開始，這一結(jié)果是由差示掃描量熱器鑒定出的。
·X-射線衍射散射角度為10.1、20.0、23.0、24.0和25.4度(Cu源)。
·具有以上特征的多晶形態(tài)指定為形態(tài)I。
(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II與前面所述的物理形態(tài)相比具有令人驚喜的優(yōu)點，如該種物質(zhì)的形態(tài)II較多晶形態(tài)I顯示出非常大的光穩(wěn)定性。
本發(fā)明還提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的晶形II在醫(yī)療方面的應(yīng)用，尤其是治療牛皮癬病。醫(yī)療應(yīng)用時，利用熟知的藥物領(lǐng)域的技術(shù)，(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II可制成典型的藥學(xué)組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中包括與藥用載體相結(jié)合的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，非常明顯的是，包含了基本純凈形式的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II的藥物組合物將會顯示出上述優(yōu)點?！盎炯儍粜问健币馕吨钌?0％的純度，優(yōu)選的是80-90％的純度，最優(yōu)選純度高于95％。
包含形態(tài)I和形態(tài)II多種晶形混合物的組合物是本發(fā)明的另一個方面。
在又一方面，本發(fā)明提供了(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II在治療牛皮癬病的藥物生產(chǎn)中的用途。本發(fā)明還提供了治療牛皮癬病的方法，其中包括給需要者服用有效量的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸形態(tài)II。
服用本發(fā)明化合物的每日劑量范圍約為5-1000mg，優(yōu)選每日約10到約200mg。治療牛皮癬時的局部使用劑量應(yīng)依照感染面積的大小和疾病的嚴(yán)重程度而定。
按照本發(fā)明用藥時，本發(fā)明中的組合物沒有不可接受的毒素效應(yīng)。
以下實例用以說明本發(fā)明例1用一蓋有箔片的50ml錐形瓶，內(nèi)盛(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2丙烯酸粗品5.0g(依WO/95/00487公開的方法制得)和丙-2-醇25ml，對該懸浮液加熱至回流，將所得溶液在減壓條件下通過(濾)紙過濾，濾液收集在一內(nèi)含磁性附件的箔片覆蓋的小瓶內(nèi)。密封小瓶，攪拌其中的濾液3小時，使溫度降至周圍環(huán)境溫度。濾出白色固體，充分瀝干，用乙醚(3ml)(見注釋)由頂部洗并真空干燥，由此獲得(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)2-吡啶基]-2-丙烯酸，為雪白色固體(4.36g，回收率88％)。
注釋乙醚是用于幫助真空干燥，該步可被省略或代之以用冷的丙-2-醇洗，不會影響回收量。
所得產(chǎn)品具有以下特征·紅外吸收譜約為697、743和884cm-1·有單一的熔化吸收熱，并在約140℃(最少142.2℃)開始，此是經(jīng)差示掃描量熱器鑒別的。
·X-射線衍射散射(Cu源)角度為9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
例2不同晶形的光穩(wěn)定性比較晶形I和晶形II的樣品被放置在Heraeus Sun Test CPS光箱中，曝露在氙燈(85,000lux)4小時。用HPLC測定曝光前后各樣品的相對反應(yīng)和不純度曲線。
nd＝未檢測到。
表中的二聚物是指(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸的環(huán)丁烷二聚物，是形態(tài)I化合物的主要降解產(chǎn)物。(表中的)結(jié)果顯示，暴露在氙燈下時，形態(tài)II的穩(wěn)定程度明顯高于形態(tài)I。曝光四小時后，形態(tài)I幾乎全部降解。
權(quán)利要求
1.具有以下特征的一種形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸·紅外吸收譜約為697、743、884cm-1；·經(jīng)差示掃描量熱器測定，有單一的熔化吸收熱，并且在約140℃(最少在142.2℃)開始；·X-射線衍射散射(Cu源)角度為9.2、16.4、23.3、26.8和27.3度。
2.一種藥用組合物，包括權(quán)利要求1中所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸和與之結(jié)合的一種藥物學(xué)可接受載體。
3.權(quán)利要求1所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸用于醫(yī)療。
4.權(quán)利要求1所描述形態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸用于牛皮癬病的治療或預(yù)防。
5.一種藥用組合物，其中包括形態(tài)I和形態(tài)II兩種狀態(tài)的(E)-3-[6-[[(2，6-二氯苯基)-硫代]甲基]-3-(2-苯基乙氧基)-2-吡啶基]-2-丙烯酸以及與之相結(jié)合的可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的物理形態(tài)的(E)－3－[6－[[(2,6－二氯苯基)－硫代]甲基]－3－(2－苯基乙氧基)－2－吡啶基]－2－丙烯酸及其在醫(yī)療中的用途。
文檔編號C07D213/65GK1182418SQ96193405
公開日1998年5月20日 申請日期1996年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月21日
發(fā)明者V·W·雅克伊維克茨, M·A·哈里斯, R·K·安德森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司