專利名稱：2-氟化環(huán)丙胺磺酸鹽類和異氰酸2-氟代環(huán)丙酯化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由2-氟代環(huán)丙基羧酸起始制備2-氟代環(huán)丙胺磺酸鹽的好方法，并且在本方法中產(chǎn)生作為中間體的異氰酸2-氟代環(huán)丙酯。
JP03-291285A2揭示了可以利用鹽酸、硫酸或三氟乙酸使順-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代環(huán)丙烷分解，這樣就能得到相應(yīng)對(duì)映的純2-氟代環(huán)丙胺鹽類。產(chǎn)率是在理論的51-57％之間。根據(jù)EP341433A2可以從相應(yīng)的羧酸制備所需的順-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代環(huán)丙烷。沒有獲得對(duì)于該反應(yīng)產(chǎn)率的詳情。然而還必須進(jìn)行復(fù)雜的色譜分離。
現(xiàn)在已經(jīng)找到由2-氟代環(huán)丙基羧酸起始制備2-氟代環(huán)丙胺磺酸鹽的方法，其特征在于首先要把2-氟代環(huán)丙基羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；蝓；?，然后在溶劑的存在下與疊氮化物反應(yīng)得到異氰酸2-氟代環(huán)丙酯，而最后在磺酸的存在下，用水使異氰酸2-氟代環(huán)丙酯進(jìn)行皂化。
以下為了簡化也稱2-氟代環(huán)丙基部分為FCP。
在本發(fā)明的方法中，可以使用對(duì)映性純的FCP-羧酸類，例如(1S，2S)-、(1R，2R)-、(1R，2S)-或(1S，2R)-FCP羧酸或其任意的混合物。本發(fā)明的方法不會(huì)導(dǎo)致顯著的外消旋作用。實(shí)際上得到的FCP磺酸鹽類跟所用FCP-羧酸手性相同。
按本身已知的方法，例如使用乙二酰氯、亞硫酰氯或碳酰氯(見，例如Houben-Weyl，E5卷，第593-615頁，(1985))可使FCP-羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；然蝓；?。
FCP-碳酰氯或碳酰溴與疊氮化物例如和堿金屬疊氮化物類或三烷基甲硅烷基疊氮化物類進(jìn)行反應(yīng)。每摩爾FCP碳酰鹵要用例如0.9-5摩爾的疊氮化物。這個(gè)量最好是0.95-3摩爾。反應(yīng)在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。合適的溶劑是，例如芳族烴類的，可選擇鹵化的，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯和二氯甲苯以及高沸點(diǎn)醚類，例如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。合適的反應(yīng)溫度是例如在10-130℃范圍之內(nèi)的那些溫度。反應(yīng)過程最好在50-100℃下進(jìn)行，一般益于引入FCP-碳酰鹵和溶劑，并加入少部分的疊氮化合物。當(dāng)氣體不再釋放時(shí)，反應(yīng)就完成了。
沒必要把生成的FCP異氰酸酯從反應(yīng)混合物里分離出來。為了在磺酸存在下用水進(jìn)行皂化，可以直接使用和疊氮化物反應(yīng)之后存在的反應(yīng)混合物，或使用例如通過疊氮化物的蒸餾或反應(yīng)混合物揮發(fā)部分的蒸餾得到的不含多余疊氮化物的反應(yīng)混合物。
可以使用的磺酸類為，例如式(I)的那些化合物R-SO3H (I)其中，R代表未取代或取代的C1-C12-烷基、未取代或取代的C2-C12-鏈烯基、未取代或取代的C6-C14-芳基、未取代或取代的C7-C18-芳烷基或未取代或取代的C7-C18-烷芳基。
可以使用的取代基是，例如選自含有鹵原子、硝基、氰基、SO3H和COOR′-其中R1＝C1-C12-烷基或C6-C10-芳基-基團(tuán)的1-5個(gè)相同或不同的取代基。
在式(I)中，R最好代表C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C7-C12-芳烷基或C7-C12-烷芳基，每個(gè)都可任意由最多2個(gè)選自含有氯、硝基或SO3H基團(tuán)中的相同或不同的取代基取代。特別優(yōu)選的R代表對(duì)-甲苯基。
磺酸類也可以是手性的，其例子是(1R)-(-)-樟腦-10-磺酸和(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸。其后如果需要，可以在環(huán)丙胺階段完成對(duì)映體的分離。
以1摩爾FCP異氰酸酯為基礎(chǔ)，可以使用至少1摩爾水和至少0.8個(gè)當(dāng)量的磺酸。這些量最好是1-50摩爾的水和0.9-3個(gè)當(dāng)量的磺酸。雖然水和/或磺酸超量較多一般不會(huì)有干擾，但不經(jīng)濟(jì)。
皂化反應(yīng)可以例如在0-120℃最好在30-70℃范圍內(nèi)完成。
為皂化所用的溶劑可以跟上述與疊氮化合物反應(yīng)已描述的那些溶劑一樣。
例如以引進(jìn)磺酸和水而緩慢地加入FCP異氰酸酯和溶劑-最好是來自與疊氮化物反應(yīng)的反應(yīng)混合物-這樣的方式完成這個(gè)步驟。
皂化之后就能例如按先分離出有機(jī)相并從該處回收重復(fù)使用的溶劑這樣一種形式制成目前的混合物。然后，例如如果在減壓情況下可以通過共沸蒸餾或汽化除去水相中的水。如若反應(yīng)混合物中不存有過量的磺酸，那么制得的FCP磺酸鹽常常早就達(dá)到足夠的純度被留下來?？梢赃M(jìn)一步例如通過重結(jié)晶作用進(jìn)行提純，對(duì)于這樣的重結(jié)晶作用，例如含有一種或多種芳族烴類以及一種或多種脂族醇類的混合物都適合。
本發(fā)明的方法有許多優(yōu)點(diǎn)它可以制備高產(chǎn)量的FCP磺酸鹽，而僅生成少量的副產(chǎn)物，必需的分離不困難，例如通過色譜。
能夠通過例如用堿進(jìn)行平衡從FCP磺酸鹽得到的2-氟代環(huán)丙胺是制備喹諾酮類抗菌活性化合物的中間體。FCP磺酸鹽類是2-氟代環(huán)丙胺的特別穩(wěn)定、不會(huì)產(chǎn)生麻煩、能貯存和運(yùn)輸?shù)囊环N形式。
FCP磺酸鹽比相應(yīng)的氫氯化物吸濕性小。在制備它們的方法中，因?yàn)樯a(chǎn)鹽時(shí)磺酸類與先有支術(shù)使用的酸例如鹽酸或三氟乙酸腐蝕性不一樣，所以在其制備時(shí)在產(chǎn)品和廢水中不會(huì)有重質(zhì)金屬的污染。
出現(xiàn)在本發(fā)明方法中作為中間體的異氰酸2-氟代環(huán)丙酯化合物是一種新型化合物，并同樣是本發(fā)明的一部分。在上述2-氟代環(huán)丙基碳酰氯或2-氟代丙基碳酰溴和疊氮化合物反應(yīng)之后，可以從反應(yīng)混合物中例如通過蒸餾把它分出來。根據(jù)最初使用的2-氟代環(huán)丙基羧酸就可得到例如(1R，2S)或(1S，2R)-2-氟代環(huán)丙基異氰酸酯或其混合物。
實(shí)施例1把在300ml二氯甲烷中的165g的(1S，2S)-2-氟代環(huán)丙烷羧酸在室溫下加進(jìn)去。然后緩慢地滴加220g的草酰氯。氣體釋放結(jié)束后，在常壓下蒸餾二氯甲烷和真空下的余留物。這樣就得到183.7g，沸點(diǎn)38℃和13mbar的2-氟代環(huán)丙烷基碳酰氯(理論的96％)。
183g的2-氟代環(huán)丙烷基碳酰氯在72℃下和600ml甲苯一起加進(jìn)去，然后滴加205g的三甲基甲硅烷基疊氮化物。在滴加的過程中，混合物的溫度要保持在70-75℃，然后混合物在高達(dá)80℃下進(jìn)一步攪拌，直至氣體析出結(jié)束。而后使混合冷卻至室溫。
在50℃下加入305g的對(duì)-甲苯磺酸-水化物和500ml的水，并隨著攪拌滴加來自和疊氮化物反應(yīng)的反應(yīng)混合物(大體上含異氰酸2-氟代環(huán)丙酯和甲苯)。再在50℃下攪拌混合物，直至氣體析出結(jié)束。然后分離出甲苯相，并在真空中使水相濃縮至干燥。固體余留物再從甲苯/乙醇(2∶1)里重結(jié)晶出來，這樣就得到產(chǎn)率為理論的92％的具有(相對(duì)于文獻(xiàn)的)168-170℃熔點(diǎn)的(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙胺甲苯磺酸鹽。
實(shí)施例2把118g的(1R，2R)-2-氟代環(huán)丙烷碳酰氯和350ml的甲基一起在72℃下加進(jìn)去。然后在70-75℃之間的溫度下滴加137g的三甲基甲硅烷基疊氮化物。然后在80℃下攪拌混合物直至氣體析出結(jié)束。然后使混合物冷卻至室溫。
在50℃下引進(jìn)196g的對(duì)一甲苯磺酸一水合物和350ml的水，然后隨著攪拌滴加來自與疊氮化物反應(yīng)的反應(yīng)混合物(大體上含異氰酸2-氟代環(huán)丙酯和甲苯)。在50℃下攪拌直至氣體析出結(jié)束。然后分離出甲苯相，并在真空中使水相濃縮至干燥。固體剩余物從甲苯/乙醇(2∶1)中重新結(jié)晶出來。(1S，2R)-2-氟代環(huán)丙胺磺酸鹽的產(chǎn)率是理論的88％。熔點(diǎn)如在例1中給出的。
實(shí)施例3采納實(shí)施例1和實(shí)施例2中所述的步驟，但在每種情況中，在與疊氮化物反應(yīng)中氣體析出結(jié)束之后，通過蒸餾從其中分離出反應(yīng)混合物里所含的異氰酸2-氟代環(huán)丙酯。這樣，就得到異氰酸的(1R，2S)-和(1S，2R)-2-氟代環(huán)丙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ0.9-1(m，2H)，2.48(m，1H)和4.46(m，1H，JHF＝62Hz)ppm19F-NMR(CDCl3)δ-224.3(m)ppm實(shí)施例4在90℃下，有25g疊氮化鈉的250ml甲苯中滴加30g(1S，2S)-2-氟代環(huán)丙烷基碳酰氯在80ml甲苯中的溶液。在85-90℃下攪拌反應(yīng)混合物直至氣體析出結(jié)束，然后過濾分離，并在50℃下，滴加到47g對(duì)-甲苯磺酸-水化物在100ml水中的溶液中。在此溫度下，攪拌直至氣體析出結(jié)束。然后分離出甲苯相，并在真空中濃縮水相直至干燥。留下來的固體從甲苯/乙醇(1∶2)中重結(jié)晶出來。(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙胺磺酸鹽的產(chǎn)率為85％。
實(shí)施例5在80℃下往有10g 2-氟代-環(huán)丙烷碳酰氯的50ml甲苯中滴加11g的三甲基甲硅烷基疊氮化物。反應(yīng)混合物在85-90℃下攪拌直到氣體析出結(jié)束，并使其在50℃下滴加到20.8g(1R)-(-)-樟腦-10-磺酸在80ml水中的溶液中。在這個(gè)溫度下攪拌直到氣體析出結(jié)束。而后分離出甲苯相，并使水相在真空中濃縮直到干燥。留下來的固體從甲苯/乙醇中重新結(jié)晶出來。2-氟代環(huán)丙胺磺酰鹽的產(chǎn)率為88％。
1H-NMR(DMSO)δ0.8(s，3H)；1.08(s，3H)；1.1-1.5(m，4H)；1.8-2.1(m，3H)；2.3(m，1H)；(m，3H)；3.1(d，1H)；4.9(m，1H JHF＝64Hz)；8.6(s，3H)。
權(quán)利要求
1.由2-氟代環(huán)丙基羧酸起始制備2-氟代環(huán)丙胺磺酸鹽的方法，其特征在于，先使2-氟代環(huán)丙基羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基氯或?；?，使它與疊氮化物在溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到異氰酸2-氟代環(huán)丙酯，并且最后用水使異氰酸2-氟代環(huán)丙酯在磺酸的存在下進(jìn)行皂化。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于可以使用(1S，2S)-、(1R，2R)-、(1R，2S)-或(1S，2R)-2-氟代環(huán)丙基羧酸或其任意的混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于堿金屬疊氮化物類或三烷基甲硅烷基疊氮化物類以每摩爾2-氟代環(huán)丙基碳酰鹵為0.9-5摩爾的量用作疊氮化物。
4.按照權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于不用把異氰酸2-氟代環(huán)丙酯從與疊氮化物反應(yīng)的反應(yīng)混合物中分離出來。
5.按照權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于使用式(I)的磺酸R-SO3H (I)其中，R代表示未取代或取代的C1-C12-烷基、未取代或取代的C2-C12-鏈烯基、未取代或取代的C6-C14-芳基、未取代或取代的C7-C18、芳烷基或未取代或取代的C7-C18-烷芳基。
6.按照權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于磺酸含1-5個(gè)相同或不同的選自有鹵原子、硝基、氰基、SO3H和COOR1組中的取代基，其中R1＝C1-C12-烷基或C6-C10-芳基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于每摩爾異氰酸2-氟代環(huán)丙酯至少要用1摩爾水和0.8當(dāng)量的磺酸，并且在0-120℃下進(jìn)行反應(yīng)。
8.按照權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于皂化之后，先分離出反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)相，而后從水相中除去水。
9.按照權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的方法，其特征在于使用手性的磺酸。
10.異氰酸2-氟代環(huán)丙酯、異氰酸(1S，2R)-2-氟代環(huán)丙酯、異氰酸(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙酯以及異氰酸(1S，2R)-和(1R，2S)-2-氟代環(huán)丙酯的混合物。
全文摘要
由2-氟代環(huán)丙基羧酸起始，如果合適，制備對(duì)映性純的2-氟代環(huán)丙胺磺酰鹽，通過首先把2-氟代環(huán)丙基羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基氯或?；?，然后在溶劑的存在下與疊氮化物反應(yīng)并用水在磺酸存在下進(jìn)行皂化，結(jié)果生成異氰酸2-氟代環(huán)丙酯。在這個(gè)方法中作為中間體存在的異氰酸2-氟代環(huán)丙酯是新的。
文檔編號(hào)C07C309/00GK1147504SQ9611003
公開日1997年4月16日 申請(qǐng)日期1996年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月15日
發(fā)明者N·呂, A·馬霍爾德 申請(qǐng)人:拜爾公司