專利名稱：3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的新制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的一種新制備方法。3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛是合成具有5-取代的3-硝基鄰苯二酚結(jié)構(gòu)(如entacapone)的幾種重要醫(yī)藥化合物的一種重要中間體。
3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的所有已知制備方法是基于4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛的脫甲基反應。最老的方法(Hayduck，F(xiàn).Chem.Ber.36(1903)p2930)用鹽酸作試劑。由于原料和/或產(chǎn)物在過程中會分解，從而降低了產(chǎn)率，所以此法不適用的。此方法還產(chǎn)生一種雜質(zhì)(熔點106℃)，并且反應需在壓力下進行。
在EP237929和GB2200109中討論了一種改進方法。此法用氫溴酸取代鹽酸。此法的一個特殊問題是生成環(huán)狀溴化雜質(zhì)(可能是2-溴-3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛)以及一種未說明的棕黑色雜質(zhì)。另外，此種方法和上述的鹽酸法的共同問題是為使反應完全，雜質(zhì)量大幅度增加。如果脫甲基化不進行完全，則產(chǎn)生的3，4-羥基-5-硝基苯甲醛含有某些4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛、此雜質(zhì)很難除去。因此使3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛不太適合進一步加工。
在PCT專利申請WO 93/00323中討論了第三種方法。此法是用氫氧化鋰和苯硫酚或2-巰基苯并噻唑的混合物在一極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進行脫烷基化。此法沒有產(chǎn)物在反應介質(zhì)中分解造成的問題，因此反應可進行完全。這樣能制造純3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛，但尚存在許多問題，使其難以大規(guī)模工業(yè)應用。首先，在反應過程中消耗有機試劑和昂貴的氫氧化鋰，這些化合物不能再循環(huán)。第二，此法需要利用一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑以及另一種有機溶劑和水。在這些溶劑再回收利用中，需要一種方法將兩種有機溶劑相互分離并還要使極性非質(zhì)子傳遞溶劑足夠干燥以進一步使用。
本發(fā)明是基于下列出人意料的發(fā)現(xiàn)完成的通過含氯化鋅、水和氯化氫的試劑，3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛可以分解生成3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛。令人吃驚的是可以用氯化鋅作為路易斯酸促進脫烷基化反應，盡管都知道使用路易斯酸可以分解烷基芳基醚(Bhatt，M.V.and Kulkarni，S.U.，SynthesisI(合成)(1983)，P。249；Burwell，R.L.Chem.Rev.(化學綜述)54(1954)，P.615；K-F Wedemeyer in Methoden der Organichen Chemie(HoubenWeyl)，Vol.6/1c，PP340-358，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1976)。
同樣出人意料的是該反應可以在含水條件下進行。這里討論的方法是定向生產(chǎn)3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛的方法，而不適用于生產(chǎn)在所用條件下實際上呈惰性的4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲醛。這一發(fā)現(xiàn)非同尋常，原因是據(jù)報道乙氧基在常見酸催化脫烷基化反應中與甲氧基相比具有較低活性(K.F.Wedemeyer in Methodender Organischen Chimie，Houken-Weyl，Vol.6/1c p.314，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1976)。
本方法便于操作，試劑價廉而且易回收。另外，因為殘余的原料3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛通過結(jié)晶容易除去，所以可得到高純度產(chǎn)品。反應可在水中進行，不需要有機溶劑。過程中唯一消耗的試劑是鹽酸。反應后，用水稀釋混合物并過濾產(chǎn)物可使產(chǎn)物分離。用傳統(tǒng)的有機溶劑，優(yōu)選為甲苯，通過結(jié)晶可進一步提純產(chǎn)物。將濾液蒸發(fā)至干，可回收氯化鋅。在蒸發(fā)前，有利的作法是用一種有機溶劑(如乙酸乙酯)提取濾液以除去有機雜質(zhì)。也可以在蒸發(fā)后熔化氯化鋅，此法可破壞有機雜質(zhì)。
當使用下列條件時此方法是成功的氯化鋅用量優(yōu)選每公斤3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛用1.5公斤-25公斤，最優(yōu)選用量為2.5公斤-4公斤。鹽酸用量優(yōu)選為每公斤氯化鋅0.17升-0.6升，最優(yōu)選為0.22升-0.4升。加到反應混合物中的鹽酸濃度優(yōu)選為10％-40％，最優(yōu)選的為20％-38％。溫度優(yōu)選為70℃-130℃，最優(yōu)選為80℃-110℃。原料的制備
3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛在5-10℃下，在3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(83.0克)溶于二氯甲烷(400毫升)的溶液中，在攪拌下加入(速度約為1.5毫升/分鐘)發(fā)煙硝酸(22.0毫升)。此后，將混合物在3℃攪拌30分鐘，然后過濾。用二氯甲烷和水洗產(chǎn)物并在50℃真空干燥產(chǎn)物，得到產(chǎn)物77.8克(73.7％)。
實施例3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛將3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛(20.0克)、氯化鋅(60.0克)和鹽酸(37％，15毫升)的混合物在90℃攪拌17小時。將混合物用水(100毫升)稀釋，然后冷至3℃。一小時后，將產(chǎn)物過濾，并用冷水洗。此產(chǎn)物在100℃下真空干燥得到16.5克(95.1％)粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品同甲苯(275毫升)和活性碳(2.0克)混合，并將所得到的混合物回流45分鐘。熱的溶液經(jīng)過濾，然后冷至3℃。一小時后，將產(chǎn)品過濾并用冷甲苯洗。在50℃下真空干燥，得到12.6克(72.6％)的純3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(熔點146-148℃)。
權(quán)利要求
1.制備3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的方法其特征在于3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛同含氯化鋅、水和鹽酸的試劑反應。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于每公斤3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛的氯化鋅用量為1.5公斤-25公斤。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于每公斤3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛的氯化鋅用量為2.5公斤-4公斤。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于每公斤氯化鋅的鹽酸用量為0.17升-0.6升。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于每公斤氯化鋅的鹽酸用量為0.22升-0.4升。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于鹽酸的濃度為10％-40％。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于鹽酸的濃度為20％-38％。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于溫度為70℃-130℃。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其特征在于溫度為80℃-110℃。
10.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于粗產(chǎn)品由甲苯中進一步結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛同含氯化鋅、水和氯化氫的試劑反應制備3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛的方法。
文檔編號C07C1/12GK1164852SQ95195222
公開日1997年11月12日 申請日期1995年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月23日
發(fā)明者R·J·巴克斯特羅姆 申請人:歐里恩-亞蒂麥公司