專利名稱：抑制血管舒縮癥狀和護理有關(guān)絕經(jīng)后綜合征心理障礙的方法
人們注意到在整個人類歷史過程中，到達絕經(jīng)年齡的婦女遭受與卵巢功能退步有關(guān)的各種癥狀的困擾。雖然不能清楚地明白這些癥狀的病因?qū)W，但是它顯然與天然激素的減少和失衡、特別是與性有關(guān)的激素、更具體地說與雌激素產(chǎn)生的減少有關(guān)系。許多癥狀與通常稱為的“絕經(jīng)后綜合征”有關(guān)。在不同的患者之間以及對于同一患者，所述癥狀通常是高度特異反應(yīng)性的，并且有不同的嚴重程度和持續(xù)時間長度。許多癥狀是嚴重的，并且有時威脅到生命，如骨質(zhì)疏松、血脂過多和Ⅱ型糖尿病。一些癥狀是不太嚴重的，但是會引起許多疼痛和/或折磨，如潮熱、心悸、萎縮性陰道炎、關(guān)節(jié)疼痛和肌無力。還有的其他癥狀屬于心理學(xué)的性質(zhì)，如頭疼、頭暈、注意力不集中、失眠、感情淡漠、無力、抑郁和無用的感覺。上述心理學(xué)癥狀或許是所有絕經(jīng)后綜合征中最具有特異反應(yīng)性的，并且也是最少被理解的。許多問題有爭論，有人認為不存在象實際精神病學(xué)綜合征一樣的絕經(jīng)后綜合征，但是下述事實是不能否定的在絕經(jīng)后婦女中上述癥狀是普遍的并且在絕經(jīng)一開始它們就會出現(xiàn)。很顯然，上述心理學(xué)癥狀或者是在中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中雌激素缺乏的直接的影響，或者上述癥狀是雌激素缺乏的血管舒縮作用的結(jié)果，例如影響睡眠的潮熱可以引起常見的疲勞和倦怠。
本發(fā)明的主題涉及治療與絕經(jīng)有關(guān)的血管舒縮和心理學(xué)癥狀。主要的和最常見的血管舒縮癥狀是潮熱和/或潮紅以及由此所致的出汗。潮熱是令人窘迫的、不舒適的，并影響睡眠。較少常見的癥狀是有關(guān)心律的心悸，這些通常雖然不是病理性的，但可以使人非常驚恐并會引起不適。最少見的血管舒縮癥狀是關(guān)節(jié)疼痛和肌無力。另外，治療有關(guān)的心理學(xué)癥狀是本發(fā)明的主題，雖然不明白所述治療是由于對神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用還是對血管舒縮異常治療的間接效果。
目前有一個經(jīng)許可的治療絕經(jīng)后婦女上述癥狀的方法，該方法是施用外源性雌激素類或激素替代療法。雖然該療法是非常有效的，但是它卻伴有一些嚴重的不利因素。與施用雌激素類有關(guān)的十分嚴重的不利因素是子宮內(nèi)膜癌的威脅，因此必須與孕激素一起施用，或者依次與雌激素連續(xù)施用，以減低上述危險。由于孕激素消極的心理副作用，因此在激素替代療法中包括孕激素使該療法對大多數(shù)婦女沒有吸引力。另外，加入的孕激素可以使雌激素的一些正性作用(如控制血脂過多)無效。許多婦女不喜歡激素替代療法的其他副作用，如月經(jīng)的恢復(fù)、體重增加、乳房組織的觸痛。雖然激素替代療法在治療許多與絕經(jīng)有關(guān)的血管舒縮和心理學(xué)癥狀中總的結(jié)果是有效的，但是只有少數(shù)的患者適應(yīng)。因此，上述癥狀更好的治療方法會是有用的。
人們對激素(如雌激素)的藥理學(xué)作用不夠理解，并且在許多情況下是相互矛盾的，例如由于某些組織對雌激素的不合適反應(yīng)所引起的子宮內(nèi)膜異位在一些情況下可以通過施用雌激素進行治療，而在另一些情況下可以通過施用雄激素進行治療。在疾病的治療中激素的具體反應(yīng)是什么通常不清楚，因此必須根據(jù)每個病例研究各個疾病。
甾體激素如何作用的分子機理了解得較清楚，因為已知在細胞胞液中激素與特定的受體相結(jié)合。該激素-受體復(fù)合物易位到靶細胞核上，在這里復(fù)合物調(diào)節(jié)基因功能。因此，可以說該激素是一基因調(diào)節(jié)分子。不能準(zhǔn)確知道的是在所述細胞中那些基因被活化或被抑制，或者在各個靶細胞中相同的激素是否以同樣的方式起作用。在激素的藥理學(xué)中人們可能還缺乏關(guān)于各種激素具有的無數(shù)令人驚奇和相互矛盾作用的了解。
本發(fā)明提供了抑制血管舒縮癥狀和護理有關(guān)絕經(jīng)后綜合征的心理障礙的方法，該方法包括給需要治療的婦女施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物， 其中R1和R3各自獨立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 ，這里Ar為任意取代的苯基，R2系選自吡咯烷子基(Pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)經(jīng)選擇的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩類)化合物(式Ⅰ)可用于抑制血管舒縮癥狀和護理有關(guān)絕經(jīng)后綜合征的心理障礙。本發(fā)明提供的治療方法通過給需要治療的人施用一定劑量的能有效地抑制血管舒縮癥狀和有關(guān)絕經(jīng)后綜合征心理障礙的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物來實施。術(shù)語抑制的定義包括其通常已被接受的意義，包括預(yù)防性治療易患上述疾病的人、控制和/或治療已有的病癥。因此，當(dāng)合適時，本發(fā)明的方法包括治療和/或預(yù)防。
雷洛昔芬(本發(fā)明的一個化合物)是式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3為氫，R2為1-哌啶基，它是核調(diào)節(jié)分子。雷洛昔芬具有與雌激素受體結(jié)合的能力，因為雷洛昔芬具有抑制雌激素激活子宮組織的能力和抑制依賴雌激素的乳房癌的能力，因此原先認為其分子的功能和藥理學(xué)是抗雌激素。雷洛昔芬確實在一些細胞中具有抑制雌激素的作用，但是在另一些類型細胞中雷洛昔芬可激活與雌激素所激活的相同的基因，并且顯示出相同的藥理學(xué)作用(如骨質(zhì)疏松、血脂過多)。因此可以認為，雷洛昔芬具有抗雌激素作用，并且有激動劑-拮抗劑混合性質(zhì)。雷洛昔芬所顯示和不同于雌激素的獨特性質(zhì)，現(xiàn)在認為是由于與通過雌激素-雌激素受體復(fù)合物激活和/或抑制各種基因功能相反，雷洛昔芬通過雷洛昔芬-雌激素受體復(fù)合物獨特地激活和/或抑制各種基因功能。因此，雖然雷洛昔芬與雌激素利用和競爭同一受體，但是由兩者的基因調(diào)節(jié)所引起的藥理學(xué)結(jié)果不易被預(yù)測，并且各自是獨特的。
一般來講，可以將本發(fā)明化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體進行配方并且可壓制成片劑，或者也可以配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或者通過肌內(nèi)或靜脈途徑給藥。本發(fā)明的化合物還可以經(jīng)皮給藥，并且可以配制緩釋劑型等。
可以按照已有方法制備本發(fā)明方法中的化合物，如按美國專利4，133，814、4，418，068和8，380，635所述方法進行制備，所有這些文獻均收編在本發(fā)明中作為參考。一般來講，該方法從帶有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團的苯并[b]噻吩開始。起始化合物被保護、酰化和脫保護，生成式Ⅰ化合物。以上美國專利敘述了制備上述化合物的實施例。取代的苯基包括用C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或二次取代的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與多種有機和無機酸、堿生成藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽，藥學(xué)上適用的酸和堿加成鹽包括通常用于藥物化學(xué)上的生理上適用的鹽。所述鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。用于生成上述鹽的典型的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等?？梢詰?yīng)用由有機酸生成的鹽，有機酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述藥學(xué)上適用的鹽因此包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上適用的酸加成鹽一般可通過式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)制得。反應(yīng)物通常于互溶劑如乙醚或苯中進行反應(yīng)。鹽一般在約1小時～10天內(nèi)從溶液中析出，并且可以經(jīng)過濾分離，或者按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于生成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪族的伯、仲、叔胺，脂肪族二胺。用于制備加成鹽的堿尤其包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
與化合物(由該化合物衍生得到鹽)相比較，藥學(xué)上適用的鹽一般具有提高溶解度的性質(zhì)，因此它們通常更適用于配制液劑或乳劑。
藥物制劑可以按本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。例如，將化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并可配制成片劑、膠囊劑、混懸液劑、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體包括填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他的纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和膨潤土；以及潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物也可以配制成方便口服的酏劑或溶液劑，或者配制成適于非經(jīng)胃腸道(如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈途徑)給藥的溶液劑。另外，本發(fā)明化合物還非常適用于配制成緩釋劑型等。緩釋制劑可以這樣構(gòu)成，以使它們僅僅或最好在腸道的特定部位并可能在一定時間內(nèi)釋放活性成分。包衣材料、包袋材料和保護材料可以由例如聚合物質(zhì)或蠟制得。
為抑制血管舒縮癥狀和有關(guān)絕經(jīng)后心理障礙綜合征需應(yīng)用的本發(fā)明式Ⅰ化合物的具體劑量將取決于由主治醫(yī)師決定的疾病的嚴重程度、給藥途徑以及有關(guān)的因素。一般來講，每天接受的有效劑量為約0.1～1000mg，更一般的是約50～200mg。該劑量每天將對需治療的患者一次或分約三次施用，或更經(jīng)常按需要施用，以便有效地治療所述癥狀。
正如施用帶有堿性基團(如哌啶子基環(huán))的藥物時慣用其酸加成鹽一樣，以酸加成鹽的形式施用式Ⅰ化合物通常是優(yōu)選的。老年人(如絕經(jīng)后的婦女)通過口服途徑施用上述化合物也是有益的。為此，可利用下述口服劑型的藥物。
制劑在下述制劑中“活性成分”是指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊劑硬明膠膠囊劑按下面方法制備成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650
可流動的淀粉粉末0-650聚硅氧烷流體(350厘沲)0-15將上述成分混合，通過美國45號篩并將其裝入硬明膠膠囊。
已經(jīng)制備的其中R2為哌啶子基的式Ⅰ化合物(雷洛昔芬)的具體膠囊劑實施例包括下列制劑制劑2雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉，NF112可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑4雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103可流動的淀粉粉末225.3聚硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑5雷洛昔芬膠囊劑成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150可流動的淀粉粉末397聚硅氧烷流體(350厘沲)3.0按照合理的改變，還可以將上述具體的制劑進行變化。
用下述成分制備片劑。
制劑6片劑成分量(mg/片)
活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制的二氧化硅0-650硬脂酸0-15將上述成分混合并壓制成片劑。
另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片劑可以按下法制備制劑7片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(為10%的水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后再通過美國14號篩。得到的顆粒于50～60℃干燥并通過美國18號篩。將預(yù)先通過美國60號篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中，在混合以后將其在壓片機上壓制成片劑。
每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的各個混懸液劑可按下示制備制劑8混懸液劑成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量著色劑適量純水加至5ml將藥物通過美國45號篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，得到調(diào)勻的糊狀物。用一些水將苯甲酸溶液、調(diào)味劑、著色劑稀釋，然后于攪拌下加入。再加入足量的水至所需體積。
試驗方法選擇5～50名婦女進行臨床研究。她們是具有良好健康狀況的絕經(jīng)后(即在本研究開始之前已停經(jīng)6～12個月)的婦女，并且她們患有1個或1個以上上述血管舒縮和/或心理學(xué)的癥狀。由于上述絕經(jīng)后癥狀的特異反應(yīng)性和主觀性質(zhì)，因此本研究設(shè)安慰劑對照組，即將受試婦女分成兩組，其中一組接受本發(fā)明的活性藥物，另一組接受安慰劑。試驗組婦女每天口服50～200mg藥物。她們連續(xù)本治療3～12個月。精確記錄兩組中上述癥狀的數(shù)目和嚴重程度，并在研究結(jié)束時將結(jié)果進行比較。將每組成員之間的結(jié)果進行比較，并將每個患者的結(jié)果與試驗開始前每個患者所報告的癥狀進行比較。
本發(fā)明化合物對上述試驗中一個或多個癥狀具有正性效果，表明了本發(fā)明的化合物的效用。
權(quán)利要求
1.適用于抑制血管舒縮癥狀和護理有關(guān)絕經(jīng)后綜合征的心理障礙的藥物組合物，該組合物含有下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物作為活性成分， 其中R1和R3各自獨立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)或 這里Ar為任意取代的苯基，R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物適用于預(yù)防給藥。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物為下式化合物或其鹽酸鹽，
全文摘要
抑制血管舒縮癥狀和護理有關(guān)絕經(jīng)后綜合征的心理障礙的方法，該方法包括給需要治療的婦女施用有效量的I式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或溶劑化物。其中R這里Ar為任意取代的苯基，R
文檔編號C07D333/56GK1108093SQ94119740
公開日1995年9月13日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者G·J·庫里南 申請人:伊萊利利公司