專(zhuān)利名稱(chēng)：：亞硝胺的抑制的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的協(xié)同亞硝胺和亞硝酸鹽的抑制劑;一種抑制亞硝胺和亞硝酸鹽形成的方法，尤其是在亞硝胺前體如氧化胺和鏈烷醇酰胺的制備、儲(chǔ)存和/或加熱過(guò)程中;一種制備氧化胺的改進(jìn)方法;以及含亞硝胺前體以及亞硝胺和亞硝酸鹽抑制劑的組合物。多年來(lái)已被公認(rèn)亞硝胺潛在有害，而亞硝酸鹽可能是亞硝胺的前體，通常它們是以少量的然而是極不希望有的各種胺及其衍生物的痕量污染物形式存在。例如，這兩種污染物典型地存在于市售的氧化胺中，其濃度低至十億分之200-1000(ppb)。直到最近，所述濃度還處于或低于可靠的檢測(cè)極限。然而，目前例如基于化學(xué)發(fā)光的改進(jìn)分析方法有可能檢測(cè)總亞硝胺(本文稱(chēng)作“總NO”)和亞硝酸鹽的濃度低至10ppb，甚至更低。這經(jīng)常低于周?chē)拇髿鉂舛取，F(xiàn)在迫切需要含總NO低于50ppb的亞硝胺前體產(chǎn)物。實(shí)際上，在這樣的產(chǎn)物中總NO濃度即使更低只要認(rèn)為可達(dá)到就很可能是需要的。潛在亞硝胺前體如氧化胺會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，因?yàn)樵跊](méi)有抑制劑的情況下，即使能制備出開(kāi)始總NO濃度很低的產(chǎn)物，但放置時(shí)總NO濃度會(huì)呈現(xiàn)迅速而明顯地增長(zhǎng)。有可能制備出總NO起始濃度很低的亞硝胺前體，例如用U.V.幅射處理所述前體以降解早已存在的亞硝胺和亞硝酸鹽污染物。雖然這種辦法能產(chǎn)生低起始污染物濃度的產(chǎn)物，但是U.V.處理并不能防止產(chǎn)物在儲(chǔ)存期進(jìn)一步降解成為亞硝胺和亞硝酸鹽。理論上在制備氧化胺時(shí)，通過(guò)仔細(xì)控制制備過(guò)程中過(guò)氧化氫與胺的比例，并保證只用高純?cè)噭?，有可能獲得濃度很低的總NO。這一點(diǎn)實(shí)際上極力排除了有利于或加速過(guò)氧化氫分解的溶解多價(jià)金屬離子的存在，因?yàn)檫@些金屬離子會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物中不希望有的高濃度游離胺。然而，實(shí)際上條件是如此的敏感以致于在普通的工業(yè)實(shí)踐中沒(méi)有可能用該法獲得顯著低的總NO濃度。為了能在大批量生產(chǎn)可接受的時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，必須加熱反應(yīng)混合物和/或使用催化劑。由于過(guò)度加熱會(huì)引起(或加速)過(guò)氧化物的分解，和亞硝胺和亞硝酸鹽的形成，所以最好使用催化劑和更加適中的溫度。然而如此生產(chǎn)的氧化胺產(chǎn)物在儲(chǔ)存期相對(duì)于NO的累積并不是穩(wěn)定的。在氧化胺的制備和儲(chǔ)存期內(nèi)，已知高濃度的碳酸氫鹽能抑制亞硝胺的形成，尤其是在某些膦酸鹽存在的情況下。然而至今所能達(dá)到的抑制程度，尚不能可靠地與最緊迫的需求相適應(yīng)。因此高濃度的無(wú)機(jī)材料如碳酸氫鹽還不能為某些消費(fèi)者所接受。因此，問(wèn)題是提供一種抑制劑，能獲得更好的亞硝胺的抑制作用，最好無(wú)須很高濃度的無(wú)機(jī)鹽。GB2252320描述了使用較高濃度的碳酸鹽和/或碳酸氫鹽去抑制胺氧化過(guò)程中亞硝胺的形成和防止這種污染使氧化胺產(chǎn)物在儲(chǔ)存期穩(wěn)定。EP0409043描述了使用某些氨基膦酸鹽作為制備氧化胺的催化劑。英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)9301761.4描述了氨基膦酸和碳酸氫鹽和/或較低濃度的碳酸鹽之間的協(xié)同作用，使低濃度的總NO能夠達(dá)到和維持。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些烷基胺和鏈烷醇胺(亞甲基膦)酸，它們的N-氧化物、同系物、水溶性鹽或前體，在抑制例如氧化胺制備過(guò)程中亞硝胺的形成方面是有效的。尤其是我們發(fā)現(xiàn)這類(lèi)化合物，與聚亞烷基胺多亞甲基膦酸及其N(xiāo)-氧化物、同系物，水溶性鹽或前體一起，在潛在亞硝胺前體儲(chǔ)存期內(nèi)能起到亞硝胺和亞硝酸鹽的協(xié)同抑制劑作用。本發(fā)明提供一種協(xié)同亞硝胺和/或亞硝酸鹽的抑制劑，包括(ⅰ)一種下列通式化合物其中y是1或2，x是1或0，R是最高為6個(gè)碳原子的烷基或具有2-6個(gè)碳原子的羥烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氫，或致使化合物是水溶性的一個(gè)陽(yáng)離子;和(ⅱ)具有下列通式協(xié)同比例的化合物其中n是0-8的任意數(shù)值，m是2或3，x和M如上定義。在第二實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種所述前體在制備、儲(chǔ)存和/或加熱過(guò)程中抑制潛在亞硝胺前體向亞硝胺和/或亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化的方法，該方法包括向該處添加有效比例的所述協(xié)同抑制劑。在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種協(xié)同抑制劑，包括(ⅰ)鏈烷醇胺(亞甲基膦)酸，它的N-氧化物、或其水溶性鹽，和(ⅱ)聚亞烷基胺多(亞甲基膦)酸、它的N-氧化物，或其水溶性鹽。在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備氧化胺的改進(jìn)方法，其中所述方法包括一種胺，尤其是一種叔胺與過(guò)氧化氫在有足夠量抑制劑的情況下反應(yīng)，該抑制劑包含羥乙基胺雙(亞甲基膦)酸或其N(xiāo)-氧化物或鹽。我們推薦亞硝胺抑制劑另外包含堿性碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。亞硝胺前體與本文有關(guān)的“亞硝胺前體”包括易受亞硝胺和亞硝酸鹽污染的化合物的任意胺，和包括仲和叔胺及其衍生物，如酰胺(例如鏈烷醇酰胺)、氧化叔胺和季胺化合物(例如脂肪族季胺(fattyaminequaternaries)、甜菜堿)。另外胺可以包括環(huán)胺類(lèi)如咪唑啉類(lèi)或吡啶類(lèi)、N-取代的哌嗪類(lèi)，或N-取代的嗎啉類(lèi)如N-甲基嗎啉。在本發(fā)明最佳實(shí)施方案中，亞硝胺前體是氧化胺。在制備所述亞硝胺前體以生產(chǎn)出具有很低的起始總NO濃度的產(chǎn)品過(guò)程中，可以存在協(xié)同亞硝胺和亞硝酸鹽抑制劑，或換句話(huà)說(shuō)在制備所述前體之后可以添加所述協(xié)同抑制劑以維持儲(chǔ)存期總NO在低濃度。協(xié)同抑制劑協(xié)同抑制劑化合物(ⅰ)是下列通式(1)的烷基、羥烷基或羧烷基胺(亞甲基膦酸鹽)(1)RyN(O)x(CH2PO3M2)(3-y)其中y是1或2，x是1或0，R是最高6個(gè)碳原子的烷基或具有2-6個(gè)碳原子的羥烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氫或致使化合物成為水溶性的一個(gè)陽(yáng)離子。最好該化合物是乙醇胺雙(亞甲基膦酸鹽)或其氧化物，即一種化合物，其中R是羥乙基，M是H或堿金屬如鈉或鉀，尤其是鈉，和n為1。最好(ⅰ)作為羥乙胺雙(亞甲基膦)酸或其鹽的形式加到亞硝胺前體中。通常加入反應(yīng)混合物中的成分(ⅰ)是以叔胺形式，例如羥乙胺雙(亞甲基膦)酸，然而我們認(rèn)為假若有氧化性化合物存在時(shí)(例如反應(yīng)中有過(guò)氧化氫的情況下以產(chǎn)生氧化胺)，所述叔胺能被迅速地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氧化胺。協(xié)同抑制劑的成分(ⅱ)是下列通式(2)的聚亞烷基胺多亞甲基膦酸鹽(2)(M2O3PCH2)2N(O)x[(CH2)mN(O)xCH2PO3M2]nCH2PO3M2其中n是0-8中的任意數(shù)值，m是2或3和M如上文有關(guān)成分(ⅰ)的定義，其中抑制劑2也可以是通式(2)的N-氧化物、酸、同系物或前體。最佳成分(ⅱ)是聚亞烷基胺多(亞甲基膦)酸，其中‘n’值為2-7。在本發(fā)明最佳實(shí)施方案中‘n’為2-5，例如二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸鹽)，或其N(xiāo)-氧化物。對(duì)于兩種成分來(lái)說(shuō)，我們認(rèn)為如果氧化性條件存在時(shí)，當(dāng)亞硝胺前體產(chǎn)物如在亞硝胺前體制備過(guò)程中有抑制劑時(shí)，由于氧化物會(huì)就地形成，所以在該產(chǎn)物中抑制劑x＝1，即使原來(lái)加入的是叔胺型。如果穩(wěn)定劑是后加至產(chǎn)物的，x可以是0或1。通常最好在制備后向產(chǎn)物至少加一部分的穩(wěn)定劑，以便在該組合物中能以未氧化的叔胺形式存在。假若協(xié)同抑制劑的各成分是在不同階段加入的，即成分(ⅰ)在制備過(guò)程中加入而成分(ⅱ)是在亞硝胺前體產(chǎn)物制備完成時(shí)加入，協(xié)同抑制劑則可包含一種氧化物形式的成分和一種叔胺形式的成分。本發(fā)明最佳實(shí)施方案是協(xié)同抑制劑混合物包含(ⅰ)，堿金屬羥乙胺雙(二甲基膦酸鹽)或其N(xiāo)-氧化物，和(ⅱ)堿金屬二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸鹽)。協(xié)同抑制劑中(ⅰ)∶(ⅱ)的重量比置于15∶1-1∶15的范圍內(nèi)，優(yōu)選10∶1-1∶10，更好為7∶1-1∶7，特別好的為5∶1-1∶5。本發(fā)明最佳特征是協(xié)同抑制劑包含顯著量的(ⅰ)，或等量的(ⅰ)和(ⅱ)(按重量計(jì))。協(xié)同抑制劑即可以混合物也可以分開(kāi)兩種成分加入亞硝胺前體中。為了維持儲(chǔ)存期總NO在低濃度，可以將全部協(xié)同抑制劑加到含總NO濃度很低的亞硝胺前體中。例如為了降低NO濃度，使所述產(chǎn)物接受U.V.處理，或利用本來(lái)就能獲得低NO產(chǎn)物的方法進(jìn)行制備。換句話(huà)說(shuō)在亞硝胺前體(如氧化胺)制備過(guò)程中可使全部協(xié)同抑制劑存在，以抑制制備過(guò)程中亞硝胺和亞硝酸鹽的形成，由此產(chǎn)生總NO起始濃度很低的亞硝胺前體。如果制備后需要的話(huà)也可向產(chǎn)物另外加入?yún)f(xié)同抑制劑。協(xié)同抑制劑的各個(gè)成分可分別加到亞硝胺前體中。例如，在亞硝胺前體制備過(guò)程中，既可存在所需量的抑制劑以抑制亞硝胺和亞硝酸鹽初始的形成，其余的抑制劑可以在制備后加到亞硝胺前體中。在本發(fā)明最佳實(shí)施方案中，氧化胺制備過(guò)程中可存在全部的協(xié)同抑制劑，或另一種方法是在氧化胺制備中可存在(ⅰ)而(ⅱ)以后加入。使用足夠比例的全部協(xié)同抑制劑以達(dá)到有效的抑制，例如，以含亞硝胺前體產(chǎn)物的總重計(jì)，用量為0.01%-5%(按重量計(jì))。優(yōu)選使用協(xié)同抑制劑為0.05%-2.5%w/w，更好的為0.1%-1.5%w/w，例如0.15%-1.0%w/w。一種制備氧化胺的改進(jìn)方法按照本發(fā)明的特定實(shí)施方案，提供一種生產(chǎn)氧化胺的改進(jìn)方法，其中在碳酸鹽和/或碳酸氯鹽催化劑和本發(fā)明協(xié)同抑制劑或其成分(ⅰ)存在的情況下使叔胺與過(guò)氧化氫反應(yīng)，以產(chǎn)生總NO濃度特別低的所述氧化胺。當(dāng)使用上述成分(ⅰ)時(shí)，成分(ⅱ)最好之后加入。用于本發(fā)明改進(jìn)方法中的叔胺有代表性的是通式R1R2R3N的胺，其中R1、R2和R3表示直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或芳烷基，它們可以相同也可以不同。它們可以是低級(jí)烷基，即1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，但是在本發(fā)明最佳實(shí)施方案中，叔胺可代之以通式(R)m(R′)nN表示，其中m＝1或2和n＝(3-m)。R基團(tuán)可以是相同的也可以是不同的，既然是這樣則表示C8-C24烷基或鏈烯基聚亞烷基氧基、C7-C23酯烷基或鏈烯基、或酰氨基烷基或鏈烯基，和可相同或不相同的R1基團(tuán)，代表C1-C4烷基、烷氧基或羥烷基、或聚亞烷基氧基。亞烷氧基最好是聚亞乙氧基或聚亞丙氧基或含1-20亞乙氧和/或亞丙氧基的混合亞乙氧亞丙氧基。酰氨基烷基優(yōu)選C7-C23烷基或鏈烯基-酰氨基丙基。在本發(fā)明最佳實(shí)施方案中胺是烷基二甲胺，例如十二烷基/十四烷基二甲胺。碳酸氫鹽和/或碳酸鹽可適當(dāng)包含如碳酸氫鈉的碳酸氫鹽。另外，其它水溶性碳酸氫鹽，例如堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鉀或碳酸氫鋰，或堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鎂或碳酸氫鈣都可以提供。最好，催化劑包含一種碳酸鹽，如堿金屬，堿土金屬或銨的碳酸鹽，例如碳酸鈉，鎂或鈣，或碳酸氫鹽和碳酸鹽的混合物。碳酸氫鹽與碳酸鹽的摩爾比最好置于0.01∶1-1∶0.01的范圍內(nèi)，尤其是1∶1，只要組合物的pH不要太高以免引起過(guò)氧化氫在氧化胺制備過(guò)程中大量分解。反應(yīng)最好在所述催化劑存在下進(jìn)行，基于胺的重量催化劑為0.2-20%(按重量計(jì))，并且如GB2252320所述由碳酸氫鹽和/或碳酸鹽組成。以胺的起始重量計(jì)碳酸鹽或碳酸氫鹽的量?jī)?yōu)選為0.5-5%，最好為0.75-2%如0.8-1.5%。在制備氧化胺的期間反應(yīng)混合物的PH優(yōu)選低于10，如低于9.8，典型低于9.5。然而，當(dāng)制備后往產(chǎn)物加協(xié)同抑制劑時(shí)，這種約束不會(huì)出現(xiàn)，因此，允許的較高pH值取決于所需要的最終用途。在本發(fā)明的一個(gè)特定實(shí)施方案中，協(xié)同抑制劑包括(ⅰ)羥乙基胺雙(亞甲基膦酸)鈉(sodiumhydroxyethylaminebis(methylenephosphonate)]和(ⅱ)二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)鈉[sodiumdiethylenetriaminepentakis(methylenephosphonate)]，其重量比為5∶1-1∶2。按總胺組合物的重量計(jì)，在所述氧化胺中優(yōu)選提供協(xié)同抑制劑總量為0.01%-5%(以重量計(jì))，更好為0.25%-1.25%(按重量計(jì))。胺的改進(jìn)制備有代表性的是在水溶液中完成，為了避免受多價(jià)陽(yáng)離子的污染而引起(或加速)過(guò)氧化氫的分解，最好使用超高純?cè)噭．a(chǎn)物所需濃度取決于所用特定叔胺原料，由于適于本發(fā)明這個(gè)實(shí)施方案的這些能產(chǎn)生具有表面活性劑特性的氧化物產(chǎn)物，當(dāng)其濃度按反應(yīng)混合物總重量計(jì)高達(dá)約30%(按重量計(jì))時(shí)能形成流動(dòng)的L1相，服從于確切的化學(xué)性質(zhì)。在較高濃度時(shí)氧化胺產(chǎn)物傾向形成固定的M相。水最好以過(guò)氧化氫水溶液的形式加到反應(yīng)容器中，以便使最終濃度，如60-80%氧化胺(按反應(yīng)混合物總重量計(jì))形成流動(dòng)的G-相。然而，該方案在工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)中經(jīng)常是不實(shí)用的，因?yàn)镚-相通常被限定在狹窄的濃度范圍內(nèi)，所以最佳實(shí)施方案通常是可得到的最濃L1相，按反應(yīng)混合物總重量計(jì)典型的約為30%(按重量計(jì))。在相的改性劑如溶劑、輔助表面活性劑、水溶助長(zhǎng)劑或電解質(zhì)鹽存在下能達(dá)到較高的濃度，因?yàn)樗鼈兡芤餖1-M相的相界或擴(kuò)大G-相的濃度范圍。在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，溫度上升會(huì)成為反應(yīng)過(guò)程的難題，如環(huán)境變得密閉而絕熱，因此當(dāng)系統(tǒng)由2相轉(zhuǎn)至1相時(shí)通過(guò)避免引入期(inductionperiod)，利用氧化胺產(chǎn)物面(hecl)是優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣做可限制溫升程度。在本發(fā)明的方法中，胺和過(guò)氧化氫以典型的摩爾比(胺過(guò)氧化氫)1∶0.9-1∶1.1混合在一起。最佳比值為1∶1，即化學(xué)計(jì)算量。當(dāng)過(guò)氧化氫存在量顯著超過(guò)化學(xué)計(jì)量時(shí)，例如過(guò)量超過(guò)0.05%，就難以獲得低濃度的總NO而且需要較高濃度的穩(wěn)定劑才能使亞硝胺的濃度低于50ppb。一般來(lái)說(shuō)我們推薦在1∶1-1∶1.09w/w(胺過(guò)氧化氫)之間操作。制備時(shí)可任意使用非膦酸鹽多價(jià)螯合劑如EDTA以螯合組合物中存在的金屬離子，所述離子可催化分解過(guò)氧化氫。另外的螯合劑包括其它的螯合試劑如焦磷酸鹽。假若制備開(kāi)始后加入膦酸鹽，我們則推薦提供過(guò)渡金屬螯合劑或多價(jià)螯合劑。它們可加速反應(yīng)但對(duì)亞硝胺的濃度不會(huì)產(chǎn)生明顯作用。發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)在上述規(guī)定比例的碳酸氫鹽和/或碳酸鹽、和/或膦酸鹽存在的情況下，在限制如現(xiàn)有技術(shù)所指付產(chǎn)物那樣的亞硝胺形成方面，溫度不一定是主要因素。歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)88306270.3說(shuō)明為了抑制亞硝胺的形成，氧化胺的制備必須在45℃或更低的溫度下進(jìn)行，最好低于30℃。這就需要使用促進(jìn)劑以提高緩慢的反應(yīng)速率。按照本發(fā)明的方法，用于亞硝胺和亞硝酸鹽形成的協(xié)同抑制劑的作用，降低了將溫度減至最小值在氧化胺制備、儲(chǔ)存和/或加熱時(shí)的重要性。因此，在進(jìn)行本發(fā)明方法時(shí)，反應(yīng)容器的溫度在有催化劑的情況下，起始可在2℃-85℃變化，最佳溫度范圍為30℃-50℃，典型操作溫度約40℃。制備氧化胺的反應(yīng)時(shí)間取決于所用的條件，通常為0.1-24小時(shí)，優(yōu)選為0.25-6小時(shí)，更好的為1-3.5小時(shí)。參照例1進(jìn)一步說(shuō)明所述氧化胺的制備和分析的改進(jìn)方法。用下列實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，其中所有的百分比都是依據(jù)產(chǎn)物或反應(yīng)混合物的總重量按重量計(jì)的，除了上下文另有要求，其余都適用實(shí)例例1-在亞硝胺/亞硝酸鹽抑制劑存在下制備氧化(叔)胺(ⅰ)在燒瓶?jī)?nèi)，將足夠產(chǎn)生30%w/w活性氧化胺產(chǎn)物的未經(jīng)穩(wěn)定(烷基二甲基)胺(如EMPIGENAB)、抑制劑(多種)、催化劑(如碳酸鈉)和水混合在一起，并攪拌所得到的反應(yīng)混合物再用水浴加熱到40℃。(ⅱ)開(kāi)始往燒瓶?jī)?nèi)添加由胺生產(chǎn)氧化胺所必須的過(guò)氧化氫(35%w/w濃度)總量約20%w/w，并使反應(yīng)混合物再連續(xù)攪拌約30分鐘，直到克服了反應(yīng)溫升為止。(ⅲ)在持續(xù)攪拌的同時(shí)，在另外30-45分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物加完剩余的過(guò)氧化氫。當(dāng)總需量的過(guò)氧化氫添加完后，使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行直到從反應(yīng)混合物取等分試樣分析認(rèn)為反應(yīng)完全時(shí)為止。(ⅳ)當(dāng)?shù)确菰嚇臃治霰砻鞣磻?yīng)混合物含≤0.3%w/w游離胺和≤0.1%w/w過(guò)氧化氫時(shí)，確信反應(yīng)進(jìn)行完全且氧化胺已經(jīng)形成。(ⅴ)如果分析表明反應(yīng)混合物中游離胺含量高而過(guò)氧化氫含量低時(shí)，則進(jìn)一步添加少量的過(guò)氧化氫，并使反應(yīng)進(jìn)行短時(shí)間，如30分鐘，在此之后再取等分試樣加以分析。重復(fù)這一工序直到由反應(yīng)混合物所取等分試樣表明游離胺和過(guò)氧化氫含量處于或低于上述所規(guī)定的水平，證明反應(yīng)已達(dá)到完全程度而胺已充分轉(zhuǎn)化成氧化胺。(ⅵ)由上述方法生產(chǎn)出氧化胺后分析亞硝胺和亞硝酸鹽的存在，在用化學(xué)發(fā)光技術(shù)完成分析時(shí)，于有機(jī)溶劑中用溴化氫和乙酸分解亞硝胺和亞硝酸鹽，產(chǎn)生氮的氧化物。用氨基磺酸溶液破壞亞硝酸鹽以后測(cè)定各個(gè)等分試樣的亞硝胺。結(jié)果用ppbNO表示。“EMPIGEN”是Albright&amp;Wilson有限公司的注冊(cè)商標(biāo)。例2-在無(wú)協(xié)同亞硝胺/亞硝酸鹽抑制劑存在下氧化胺的儲(chǔ)存穩(wěn)定性(45℃)。按例1的方法在無(wú)協(xié)同抑制劑存在下制備兩種氧化胺樣品，在45℃下儲(chǔ)存前不向樣品添加抑制劑。表1(下文)表明45℃下儲(chǔ)存8周之際測(cè)定氧化胺樣品亞硝胺和亞硝酸鹽污染的水平。按照例1概述的方法分析樣品的亞硝胺和亞硝酸鹽含量。用超高純水和1%w/w碳酸氫鈉催化劑制備樣品A和B。在樣品A和B中分別含有0.1%w/w和0.25%w/wEDTA。表1-在無(wú)協(xié)同抑制劑(45℃下儲(chǔ)存)的情況下氧化胺樣品中亞硝胺和亞硝酸鹽的污染所有結(jié)果均以ppb列出。A和B兩種樣品，按照本發(fā)明在無(wú)抑制劑存在的情況下，于45℃下呈現(xiàn)出迅速受亞硝胺和亞硝酸鹽的污染。亞硝酸鹽的污染尤為迅速。例3-在有協(xié)同抑制劑(于45℃下儲(chǔ)存)情況下制備的氧化胺樣品中亞硝胺和亞硝酸鹽的污染按例1給定的方法制備氧化胺樣品，在步驟(ⅰ)時(shí)添加適當(dāng)?shù)囊种苿?，即預(yù)添加，下面表2給出添加抑制劑的詳細(xì)數(shù)據(jù)。在45℃下儲(chǔ)存之前沒(méi)有進(jìn)一步向氧化胺添加抑制劑，即沒(méi)有后添加抑制劑。按例1概述的方法測(cè)定儲(chǔ)存期亞硝胺和亞硝酸鹽污染水平，下面表2列出了結(jié)果在制備時(shí)使用超高純水和1%w/w碳酸氫鈉催化劑。表2含協(xié)同抑制劑的氧化胺樣品(在45℃下儲(chǔ)存)中亞硝胺和亞硝酸鹽的污染＊由于實(shí)驗(yàn)誤差的程度，這些結(jié)果的準(zhǔn)確度不能被保證。但是，總的發(fā)展方向還是可以觀察到的。抑制劑1＝羥乙胺雙亞甲基膦酸的鈉鹽(Briquest221)抑制劑2＝五二亞乙基三胺亞甲基膦酸鹽(Briquest543)‘BRIQUEST’是Albright&amp;Wilson有限公司的注冊(cè)商標(biāo)上述樣品1、2和3的結(jié)果與由例2中的樣品A和B獲得的結(jié)果作一比較，表明起因于抑制劑存在的亞硝胺和亞硝酸鹽的污染降低了。樣品3清楚地表明相對(duì)樣品1和2來(lái)說(shuō)亞硝胺和亞硝酸鹽兩種污染的抑制有顯著的改進(jìn)，樣品1和2僅含相同總濃度單一抑制劑。抑制劑1是一種對(duì)制備亞硝胺前體有效的抑制劑，尤其是對(duì)亞硝酸鹽的污染。然而，相對(duì)抑制劑2來(lái)說(shuō)它在儲(chǔ)存時(shí)的抑制效果較差。如果樣品3中的亞硝胺和亞硝酸鹽的抑制完全由于單個(gè)抑制劑的獨(dú)立抑制作用的話(huà)，則不會(huì)預(yù)料到含50/50混合抑制劑的樣品會(huì)表現(xiàn)出較含單一抑制劑類(lèi)型樣品低的亞硝胺和亞硝酸鹽濃度，所有的樣品含有相等量的總抑制劑。然而這是由樣品3顯示的結(jié)果。因此只使用抑制劑1或2不會(huì)使氧化胺中的亞硝胺和亞硝酸鹽濃度降低到按本發(fā)明使用協(xié)同抑制劑可達(dá)到的濃度，當(dāng)然在所有情況下抑制劑總濃度是相同的。樣品3的新型協(xié)同抑制劑在降低亞硝胺和亞硝酸鹽濃度，尤其是抑制亞硝酸鹽形成方面是非常有效的。例4后加抑制劑2到樣品1的組合物中(45℃下儲(chǔ)存)在制備氧化胺后立即向樣品1(含0.25%抑制劑1)各部分添加抑制劑2，如下面表3所示。將這樣產(chǎn)生的樣品于45℃下儲(chǔ)存。分析儲(chǔ)存期樣品亞硝胺和亞硝酸鹽含量的結(jié)果列于下面表3中。按例1分析污染物。制備時(shí)使用超高純水和1%w/w的碳酸氫鈉催化劑。表3后添加抑制劑2＊見(jiàn)例3。從樣品4、5和6可以看出，抑制劑2的濃度增加到0.1-0.5%(w/w)之間，在有抑制劑1的情況下就改進(jìn)抑制氧化胺中的亞硝胺和亞硝酸鹽形成方面有點(diǎn)作用。這一點(diǎn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明抑制劑混合物有協(xié)同作用。例5-抑制劑1在例4中的作用按例1方法制備氧化胺(樣品8)，只有抑制劑2(0.5%w/w)，即與樣品5的抑制劑總量相同。下面表4表明樣品5和樣品8的比較，樣品5于45℃下儲(chǔ)存，而樣品8于40℃下儲(chǔ)存。在制備樣品5時(shí)使用超高純水和1%w/w的碳酸氫鈉催化劑，而制備樣品8時(shí)使用1%的催化劑和自來(lái)水。表4-樣品5與樣品8的對(duì)比表4的結(jié)果表明例4的氧化胺中亞硝胺和亞硝酸鹽污染的降低不完全是由于抑制劑2的作用，因?yàn)榭梢钥吹揭种苿?在樣品5中存在時(shí)也有作用。樣品5清楚地證明抑制劑1和抑制劑2間的協(xié)同作用。樣品8的儲(chǔ)存條件不像樣品5的那樣苛刻，前者低5℃。可以預(yù)料在45℃較高的儲(chǔ)存溫度下樣品8的污染水平會(huì)增加，因此協(xié)同作用進(jìn)一步得到說(shuō)明。例6-在(a)制備步驟(i)時(shí)和(b)儲(chǔ)存前添加抑制劑2在制備步驟(i)中添加協(xié)同抑制劑1和2的條件下，即預(yù)添加抑制劑2，按例1方法制備表5(下面)中的樣品7。在制備步驟(i)中添加抑制劑1而在氧化胺制備結(jié)束后添加抑制劑2的條件下，即后添加抑制劑2，按例1方法制備表5中的樣品5。兩種樣品含0.25%w/w的抑制劑1和0.25%w/w的抑制劑2，即含0.5%w/w的總協(xié)同抑制劑。將樣品5和7于45℃下儲(chǔ)存8周。用前面例1描述過(guò)的方法測(cè)量?jī)煞N樣品的亞硝胺和亞硝酸鹽的含量。制備中使用超高純水和1%w/w的碳酸氫鈉催化劑。表5預(yù)添加和后添加抑制劑2的對(duì)比樣品和抑制劑2的添加亞硝胺(ppb)儲(chǔ)存時(shí)間(周)亞硝酸鹽(ppb)儲(chǔ)存時(shí)間(周)02468024687－預(yù)5－后6796106－81010120134165170189188－236165290</table></tables>樣品5和7在于45℃下8周的儲(chǔ)存期內(nèi)所述樣品呈現(xiàn)出亞硝胺和亞硝酸鹽污染水平極為相似的結(jié)果。因此，將含抑制劑1和2的協(xié)同抑制劑混合物加到反應(yīng)混合物中并在該協(xié)同抑制劑混合物存在的情況下制備氧化胺，或另一種方法是在制備氧化胺前即在例1的步驟(ⅰ)中添加抑制劑1，在氧化胺形成時(shí)和儲(chǔ)存前立即添加所述協(xié)同混合物的第二成分，這里是抑制劑2。協(xié)同抑制劑第二成分的預(yù)添加和后添加在降低亞硝胺前體中亞硝胺和亞硝酸鹽的污染是有效的。例7抑制劑2與抑制劑1顯示協(xié)同作用的所需最小量在制備步驟(ⅰ)時(shí)添加0.25%w/w抑制劑1的條件下按例1方法制備氧化胺。在45℃下儲(chǔ)存之前立即向所述氧化胺各部分添加抑制劑2，即如下所詳述的后添加抑制劑2。表6列出氧化胺樣品在45℃下4周儲(chǔ)存期內(nèi)亞硝胺和亞硝酸鹽污染的分析結(jié)果。表6樣品中的亞硝胺和亞硝酸鹽濃度是按例1分析技術(shù)測(cè)量的。制備中使用超高純水和1%w/w的碳酸氫鈉催化劑。表6抑制劑2與抑制劑1有效協(xié)同作用所需的最小量測(cè)定樣品11和12顯示出亞硝胺和亞硝酸鹽含量非常相似的分析結(jié)果，因此認(rèn)為抑制劑混合物的協(xié)同作用在抑制劑2濃度于0.05%w/w-0.225%w/w范圍內(nèi)時(shí)與其濃度完全無(wú)關(guān)。這與例4的結(jié)果是一致的。在有0.25%w/w抑制劑1的情況下，顯示出的抑制劑協(xié)同作用降至抑制劑2濃度為0.025%w/w(即抑制劑1與抑制劑2的10∶1w/w混合物)。以10∶1(抑制劑1比抑制劑2)比例的協(xié)同作用很明顯比例11和12較高比例時(shí)即(4.5∶1和1.1∶1)稍差些。例8其它協(xié)同抑制劑按例1方法制備并分析氧化胺。所有的樣品都使用1%的碳酸氫鈉催化劑和超高純水。樣品于45℃下儲(chǔ)存4周。表7列出每種抑制劑添加量和方法。表7在含協(xié)同抑制劑的氧化胺樣品中(45℃下儲(chǔ)存)亞硝胺和亞硝酸鹽的污染抑制劑3＝四亞乙基五胺七-(亞甲基膦酸)鈉(Briquest785)雖然樣品中的抑制劑總濃度不同，但抑制劑混合物的協(xié)同作用效果還是能觀察到的，例7顯示的協(xié)同作用效果與第二成分濃度無(wú)關(guān)。權(quán)利要求1.一種協(xié)同亞硝胺和/或亞硝酸鹽抑制劑包括(i)下式化合物其中y是1或2，x是1或0，R是最高6個(gè)碳原子的烷基或具有2-6個(gè)碳原子的羥烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氫，或能使化合物成為水溶性的一個(gè)陽(yáng)離子；和(ii)下列通式協(xié)同比例的化合物其中n是0-8的任意數(shù)值，m是2或3，x和M如上面定義。2.一種協(xié)同抑制劑包括(ⅰ)鏈烷醇胺雙(亞甲基膦)酸、或其N(xiāo)-氧化物、或其水溶性鹽;和(ⅱ)協(xié)同比例的聚亞烷基胺多(亞甲基膦)酸、或其N(xiāo)-氧化物，或其水溶性鹽。3.一種按權(quán)利要求1的協(xié)同抑制劑，其中R是HOCH2CH2和y是1。4.一種按權(quán)利要求1或3的協(xié)同抑制劑，其中n是1-4和m是2。5.一種按權(quán)利要求4的協(xié)同抑制劑，其中n是2或3。6.一種按前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的協(xié)同抑制劑，其中在所述協(xié)同抑制劑中(ⅰ)∶(ⅱ)的重量比置于15∶1-1∶15的范圍內(nèi)。7.一種按權(quán)利要求6的協(xié)同抑制劑，其中(ⅰ)∶(ⅱ)所述重量比置于5∶1-1∶5的范圍內(nèi)。8.一種按權(quán)利要求7的協(xié)同抑制劑，其中(ⅰ)∶(ⅱ)的所述重量比至少是1。9.一種按前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的協(xié)同抑制劑，另外包含碳酸氫鹽和/或碳酸鹽。10.一種按權(quán)利要求9的協(xié)同抑制劑，其中所述碳酸氫鹽與碳酸鹽的摩爾比置于0.01∶1-1∶0.01的范圍內(nèi)。11.一種按權(quán)利要求10的協(xié)同抑制劑，其中所述碳酸氫鹽和/或碳酸鹽存在的比例基于所述抑制劑總重量為5%-95%(按重量計(jì))。12.一種按權(quán)利要求11的協(xié)同抑制劑，其中所述碳酸氫鹽和/或碳酸鹽是堿金屬鹽。13.一種按權(quán)利要求12的協(xié)同抑制劑，其中所述碳酸氫鹽和/或碳酸鹽是碳酸氫鈉和/或碳酸鈉。14.一種按前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的協(xié)同抑制劑，其中(ⅰ)是N-氧化物的堿金屬鹽。15.一種按前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的協(xié)同抑制劑，其中(ⅱ)是N-氧化物的堿金屬鹽。16.一種抑制潛在亞硝胺前體在所述前體制備、儲(chǔ)存和/或加熱過(guò)程中轉(zhuǎn)化成為亞硝胺和/或亞硝酸鹽的方法，該方法包括向其加入按前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求有效比例的協(xié)同抑制劑以抑制所述轉(zhuǎn)化。17.一種按權(quán)利要求16的方法，其中所述亞硝胺前體是胺、氧化胺或鏈烷醇酰胺。18.一種按權(quán)利要求17的方法，其中所述胺前體是仲或叔胺或氧化胺。19.一種制備氧化胺的方法，所述方法包括在足夠量的羥乙胺雙(亞甲基膦)酸N-氧化物、或其水溶性鹽存在的情況下，使胺與過(guò)氧化氫反應(yīng)，以抑制亞硝胺的形成。20.一種制備氧化胺的方法，該法包括胺與過(guò)氧化氫在反應(yīng)混合物中反應(yīng)，該混合物至少含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述協(xié)同抑制劑的成分(ⅰ)并且將所述協(xié)同抑制劑的成分(ⅱ)在所述反應(yīng)之前、過(guò)程中或之后加到所述反應(yīng)混合物中。21.一種按權(quán)利要求19和20任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中所述胺與過(guò)氧化氫的反應(yīng)是在有碳酸氫鹽和/或碳酸鹽的情況下進(jìn)行的。22.一種按權(quán)利要求19-21中任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中所述胺通式是R1R2R3N，其中R1、R2和R3可相同或不同，是各種情況均有1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或芳烷基;或(R)m(R1)nN，其中m是1或2，n是(3-m)，R基，可以相同也可不同，是C8-C24烷基或鏈烯基聚亞烷基氧基，C7-C23酯烷基或鏈烯基，或酰氨基烷基或鏈烯基，和R1基，也可相同或不同，是C1-C4烷基、烷氧基或羥烷基、或聚亞烷基氧基。23.一種按權(quán)利要求22制備氧化胺的方法，其中所述胺的通式是R(m)R1(n)N，其中m是1而n是2。24.一種按權(quán)利要求23制備氧化胺的方法，其中所述胺是烷基二甲基胺。25.一種按權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中(ⅱ)是在氧化胺制備之后加入其中的。26.一種按權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中所述協(xié)同抑制劑存在的總比例根據(jù)用于所述制備中所述胺開(kāi)始的重量為0.01%-5%(按重量計(jì))。27.一種按權(quán)利要求26制備氧化胺的方法，其中所述協(xié)同抑制劑存在的比例根據(jù)用于所述制備中的胺起始重量為0.25%-1.25%(按重量計(jì))。28.一種按前述任一項(xiàng)權(quán)利要求制備氧化胺的方法，其中氧化胺的終濃度基于所形成混合物的總重量最高為80%(按重量計(jì))。29.一種按權(quán)利要求28制備氧化胺的方法，其中所述氧化胺作為“G”或“L1”相存在。30.一種按權(quán)利要求19-29中任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中胺∶過(guò)氧化氫的摩爾比為1.09∶1-1∶1.1。31.一種按權(quán)利要求19-30中任一項(xiàng)制備氧化胺的方法，其中氧化胺是在乙二胺四乙酸或其水溶性鹽存在的情況下制備的。32.一種抑制潛在亞硝胺前體轉(zhuǎn)化成亞硝胺的方法，其中所述前體被處理以產(chǎn)生低起始濃度的亞硝胺和亞硝酸鹽，所述方法包括按權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)在所述處理后添加協(xié)同抑制劑到所述前體中。33.一種按權(quán)利要求32的方法，其中所述處理包括用紫外線(xiàn)幅射。34.一種組合物，包含亞硝胺前體和按權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)對(duì)抑制亞硝胺形成有效比例的協(xié)同抑制劑。35.一種按權(quán)利要求34的組合物包含氧化胺。36.一種按權(quán)利要求34或35的組合物，其中基于所述組合物的總重量，所述組合物含有所述協(xié)同抑制劑0.01%-5%(按重量計(jì))。37.一種按權(quán)利要求36的組合物，其中基于所述組合物的總重量，所述組合物含所述協(xié)同抑制劑0.1%-1.5%(按重量計(jì))。38.一種按權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)的組合物，其中基于產(chǎn)物的總重量，(ⅰ)和(ⅱ)在所述組合物中的總比例在0.01%-5%之間(按重量計(jì))。39.一種按權(quán)利要求38的組合物，其中基于產(chǎn)物的總重量，(ⅰ)和(ⅱ)在所述組合物中的總比例在0.1%-1.5%之間。40.一種按權(quán)利要求34-39中任一項(xiàng)的組合物，其中基于胺起始重量，所述組合物含有堿金屬碳酸氫鹽和/或碳酸鹽總數(shù)為0.5%-5%(按重量計(jì))。41.一種按權(quán)利要求40的組合物，其中基于胺起始重量，所述組合物包含碳酸氫鈉和/或碳酸鈉總數(shù)為0.75%-2%(按重量計(jì))。全文摘要一種協(xié)同亞硝胺和/或亞硝酸鹽抑制劑包括(i)下列通式化合物R其中Y是1或2，X是1或0，R是最多為6個(gè)碳原子的烷基或具有2—6個(gè)碳原子的羥烷基、羧烷基或聚氧乙烯基和M是氫，或致使化合物是水溶性的一個(gè)陽(yáng)離子；和(ii)如下通式協(xié)同比例的化合物(M文檔編號(hào)C07C291/04GK1100714SQ9410277公開(kāi)日1995年3月29日申請(qǐng)日期1994年1月29日優(yōu)先權(quán)日1993年1月29日發(fā)明者M(jìn)·加迪米,M·T·沙根特申請(qǐng)人:阿爾布賴(lài)特-威爾遜公司