專利名稱：13-(取代的硫代)乙酰氧基米爾倍霉素衍生物，它們的制備及其農(nóng)業(yè)化學(xué)上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及系列已知的作為米爾倍霉素化合物的新的衍生物，這些衍生物以在13位上有雜環(huán)的取代的巰基乙酰氧基為特征。本發(fā)明也提供了為農(nóng)業(yè)和園藝目的而使用這些化合物的新方法和組合物，以及制備它們的方法。
有幾類具有在16元大環(huán)內(nèi)酯的基礎(chǔ)上結(jié)構(gòu)的已知化合物是已知的，這些化合物可通過不同的微生物發(fā)酵獲得，或由這些天然發(fā)酵物的化學(xué)衍生物進(jìn)行半合成而得，它們具有殺螨、殺蟲、驅(qū)除腸內(nèi)寄生蟲以及抗寄生蟲活性。米爾倍霉素和阿凡曼菌素就是這些已知化合物中的兩類，但不同的其它化合物也存在并已報(bào)導(dǎo)于文獻(xiàn)中，它們具有不同的名稱或以代碼號(hào)標(biāo)之。這些不同類型大環(huán)內(nèi)酯化合物的名稱通常來源于生產(chǎn)天然存在的這類化合物的微生物的名詞和代碼號(hào)，這些名稱已擴(kuò)展包含同一類化學(xué)衍生物，其結(jié)果是，至今對(duì)這些化合物一般沒有標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)命名法。
為免于混淆，這里將使用標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)命名法，即由IUPAC，有機(jī)化學(xué)部;有機(jī)化學(xué)命名委員會(huì)推薦的通用規(guī)則對(duì)這些有機(jī)化合物的衍生物進(jìn)行命名，首先基于將其假設(shè)的母體化合物定義為米爾倍，以式(Ⅱ)代表
其中Ra和Rb都代表氫原子。
為免于懷疑，式(Ⅱ)也給出了所引用的這些大環(huán)內(nèi)酯體系位置編號(hào)，這些位置特別與本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)中的化合物有關(guān)。
天然生產(chǎn)的米爾倍霉素是一系列已知具有驅(qū)除腸內(nèi)寄生蟲、殺螨和殺蟲活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物。米爾倍霉素D公開于US-4，346，171，其中它是指“化合物B-41D”，米爾倍霉素A3和A4則公開于US-3，950，360。這些化合物可用上述式(Ⅱ)表示，在其中13位上的Ra是氫原子，25位上的Rb為甲基，乙基或異丙基，這些化合物已分別被命名為米爾倍霉素A3，米爾倍霉素A4和米爾倍霉素D。在13位有氫原子，25位上被叔丁基取代的類似的米爾倍霉素公開于US-4，173，571，在其中，它叫“13-去氧-22，23-二氫阿凡曼菌素B1m糖苷配基”。
隨后，起始的米爾倍霉素和阿凡曼菌素的眾多衍生物已被制備，其活性也進(jìn)行了研究。例如，5-酯化的米爾倍霉素已公開于US-4，201，861，4，206，205，4，173，571，4，171，314，4，203，976，4，289，760，4，457，920，4，579，864和4，547，491;歐洲專利公開第8184，102，721，115，930，180，539和184，989;日本專利申請(qǐng)(即作公共審查)NO.57-120589和59-16894。
13-羥基-5-酮米爾倍霉素衍生物已公開于US-4，423，209。米爾倍霉素5-肟衍生物公開于US-4，547，520和歐洲專利公開NO.203，832中。
在13位具有酯鍵的米爾倍霉素和本發(fā)明特別有關(guān)，上述式(Ⅱ)化合物中13位羥基被酯化的許多化合物已公開于JP-A-61-180787，其中描述了不同羧酸的酯，如鏈烷酸。然而，這些已有技術(shù)化合物13-位的羧酸部分不含任何雜環(huán)。其它13位具有酯鍵的米爾倍霉素衍生物描述于JP-平-1-104078中，它被我們視為代表本發(fā)明化合物最接近的現(xiàn)有技術(shù)。在此篇文獻(xiàn)中，有公開的化合物，其中羧酸部分含有一個(gè)側(cè)鏈，如在其羧基的α-位上有烷基。
上述所指的各類米爾倍霉素有關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯化合物都揭示具有一種或多種活性，諸如作抗菌素，驅(qū)蟲劑，抗外寄生蟲劑，殺螨劑或其它殺蟲劑。然而，仍然繼續(xù)需要提供有提高的活性的試劑以防治一類或多類農(nóng)業(yè)和園藝害蟲。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以通過在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)體系上選擇適宜的取代基組合，特別是在13-位上的取代基，可以改進(jìn)有關(guān)米爾倍霉素衍生物的活性。尤其是，已發(fā)現(xiàn)在13-位上選擇某些特定的酯基，可以改進(jìn)化合物的活性，這些酯基將在下面說明。通常，本發(fā)明的化合物比現(xiàn)有技術(shù)中的化合物趨于有更好的殺蟲活性，而許多本發(fā)明化合物具有更好的活性。
因而，本發(fā)明目的之一是提供具有更好活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供制備這些化合物的方法，本發(fā)明又一個(gè)目的是提供了農(nóng)藥組合物和使用所述化合物的方法。
根據(jù)這些發(fā)明目的，本發(fā)明提供了具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽
其中R1代表甲基，乙基或異丙基R2代表具有1到6個(gè)碳原子的烷基;
芳烷基，其中烷基具有1至3個(gè)碳原子，而且至少被一個(gè)具有6到10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基所取代，所述的芳基未取代或被至少一個(gè)選自甲基和乙基取代基所取代;
具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;
環(huán)烷基甲基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子;
具有6到10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，它可以是未取代的或至少被一個(gè)選自甲基，乙基，1至2個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲氧基，乙氧基，鹵原子和氨基取代基所取代;
雜環(huán)基，其中含1或2個(gè)氧原子的5-或6-元脂環(huán)稠合到苯環(huán)上;
或R4-S-基團(tuán)，其中R4代表含有2個(gè)氮原子的6元芳香雜環(huán);
R3代表氫原子，甲基或乙基;
或R2和R3共同代表式-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表整數(shù)3，4或5;以及A代表含有2或3個(gè)氮原子的6元芳香雜環(huán)，它可以未被取代或被至少一個(gè)選自具有1到4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基和鹵原子取代基所取代。
本發(fā)明繼而提供一種驅(qū)腸蟲，殺螨和雜蟲劑組合物，它由具有驅(qū)腸蟲，殺螨和雜蟲活性的化合物與農(nóng)業(yè)或園藝上接受的載體或稀釋劑混合而成，其中，所述的化合物選自式(Ⅰ)化合物和其鹽。
本發(fā)明還提供防治植物免受螨、蠕蟲和昆蟲等寄生蟲之害的方法，包括將活性化合物使用于所述植物或所述植物的再生物部分(如種子)，或?qū)⒒钚曰衔锸┯谒鲋参锘蛩鲋参锏脑偕锊糠值膱?chǎng)所，這里的活性化合物選自式(Ⅰ)化合物和其鹽。
在本發(fā)明的化合物中，R2可代表具有1到6個(gè)碳原子的烷基，它可以是1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，所戊基，叔戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和異己基;當(dāng)然優(yōu)選的是那些具有3到5個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選的是異丙基和1-甲基丁基，最優(yōu)選的是異丙基。
當(dāng)R2代表環(huán)烷基時(shí)，它含有3到6個(gè)碳原子，這樣的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，其中，優(yōu)選的是具有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，最優(yōu)選的是環(huán)己基。
當(dāng)R2代表環(huán)烷基甲基時(shí)，在其環(huán)烷基部分也含有3到6個(gè)碳原子，亦即它含碳原子總數(shù)為4到7個(gè)。這些基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基，其中在其環(huán)烷基部分含有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基是優(yōu)選的，較優(yōu)選的是環(huán)己基甲基。
當(dāng)R2代表芳基時(shí)，在碳環(huán)芳香基團(tuán)上含有6到10個(gè)環(huán)碳原子，它們可以是未取代的，或被至少一個(gè)選自甲基，乙基，1-2個(gè)碳原子的鹵代烷基，甲氧基，乙氧基，鹵原子和氨基取代基所取代。這些取代基在數(shù)量上沒有限制，除非受可取代位置數(shù)目和可能位阻的約束。然而，通常，1到5個(gè)取代基是優(yōu)選的，1至3個(gè)取代基是較優(yōu)選的，而1到2個(gè)則是最合適的。這些取代基的例子包括具有1到2個(gè)碳原子的烷基，它們是甲基和乙基，優(yōu)選的是甲基;
具有1至2個(gè)碳原子的鹵代烷基，優(yōu)選的含1到5個(gè)鹵原子，較優(yōu)選的是含1到3個(gè)鹵原子，例如氟甲基，氯甲基，溴甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基和2，2，2-三溴乙基，其中優(yōu)選的是含1到2個(gè)碳原子的氟代烷基，較優(yōu)選的是三氟甲基;
1到2個(gè)碳原子的烷氧基，即甲氧基和乙氧基，優(yōu)選甲氧基;和鹵原子，即氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選的是溴或氟原子，較優(yōu)選的是氟原子。
R2代表的芳基可含有6到10個(gè)，優(yōu)選的是含6或10個(gè)環(huán)碳原子，其例包括苯基，1-萘基和2-萘基，優(yōu)選的是苯基。這些芳基上取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選的為0，1或2，最優(yōu)選的是0。如果是苯基，取代基數(shù)目是1，則取代基優(yōu)選的是在2-或4-位，較優(yōu)選的是在2-位;另一方面，如果取代基數(shù)目是2，它們優(yōu)選在2-和4-位，或在2-和6-位，較優(yōu)選的是在2-和6-位。
當(dāng)R2代表芳烷基時(shí)，它是具有1到3個(gè)，優(yōu)選的1或2個(gè)被一或二個(gè)所取代的碳原子，優(yōu)選的是一個(gè)芳基取代的碳原子的烷基，芳基的定義和例子如上。整個(gè)芳烷基優(yōu)選地含有7到12個(gè)碳原子。芳烷基的芳基部分可以未取代或被至少一個(gè)，優(yōu)選的是1或2個(gè)選自甲基和乙基取代基所取代。未取代基團(tuán)的例子包括芐基，2-甲基芐基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基和2-(1-萘基)乙基，其中優(yōu)選的是芐基。
當(dāng)2代表由含1至2個(gè)氧原子(其余環(huán)原子為碳原子)的5-或6-元脂環(huán)稠合到苯環(huán)上的雜環(huán)時(shí)，它們的例子包括1-二氫苯并吡喃-5-基，1-二氫苯并吡喃-2-基，1-二氫苯并呋喃-6-基，1-二氫苯并呋喃-2-基，1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基或1，3-苯并二氧六環(huán)-6-基，其中優(yōu)選的是那些由含2個(gè)氧原子的5-或6-元脂環(huán)稠合到苯環(huán)上的雜環(huán)基團(tuán)。這些基團(tuán)中最優(yōu)選的是1，3-苯并二氫戊環(huán)-5-基，1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基和1，3-苯并二氧六環(huán)-6-基。
當(dāng)R2代表式R4-S-基團(tuán)時(shí)，R4代表含2個(gè)氮原子(其余的環(huán)原子為碳原子)的6-元芳香雜環(huán)基，其例包括3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基和3-吡嗪基，其中優(yōu)選的是2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基，較優(yōu)選的是2-嘧啶基。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物中的A代表含2或3個(gè)氮原子(其余環(huán)原子為碳原子)的6-元芳香雜環(huán)基時(shí)，這些基團(tuán)可是未取代的或被至少一個(gè)選自含1到4個(gè)碳原子的烷基，1或2個(gè)碳原子的烷氧基和鹵原子的取代基所取代。這樣的取代基的例子包括具有1到4個(gè)碳原子的烷基，它可以是直鏈烷基或是支鏈烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，其中優(yōu)選的是那些含1或2個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選的是甲基;
含1或2個(gè)碳原子的烷氧基，即為甲氧基或乙氧基，優(yōu)選的是甲氧基;以及鹵原子，例子，氟，氯，溴或碘原子，優(yōu)選的為氟或氯原子，較優(yōu)選的是氯原子。
具有6個(gè)環(huán)原子，其中2或3個(gè)是氮原子而其余的是碳原子的未取代的芳香雜環(huán)基的例子有3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，2-(1，3，5-)三嗪基，3-(1，2，4-)三嗪基，5-(1，2，4-)三嗪基和6-(1，2，4-)三嗪基，其中優(yōu)選的是那些具有2個(gè)氮原子的6-元芳香雜環(huán)基，較優(yōu)選的是嘧啶基，最優(yōu)選的是2-嘧啶基。
對(duì)取代基的數(shù)目無特別限制，除非受可取代位置的數(shù)目和可能的位阻的約束。然而，一般地，雜環(huán)被1到3個(gè)取代基所取代是優(yōu)選的，0，1或2個(gè)取代基是較優(yōu)選的，0或1個(gè)取代基則更優(yōu)選，而最優(yōu)選的則是無取代基。
本發(fā)明的化合物在其分子中含有幾個(gè)手性碳原子，可形成光學(xué)異構(gòu)體。雖然這里僅用單一的分子式代表，但本發(fā)明包括單一的，分離的異構(gòu)體和其混合物，也包括其外消旋體。這里采用了立體有擇成技術(shù)或者將光學(xué)活性化合物作為起始原料，即可直接制得單一異構(gòu)體;另一方面，如果制得的是異構(gòu)體的混合物，可用慣用的拆分技術(shù)獲得單一異構(gòu)體。特別地，本發(fā)明的化合物相應(yīng)于米爾倍霉素骨架的13-位的立體化學(xué)上存在著α-或β-構(gòu)型。所有的這些異構(gòu)體和其混合物都是本發(fā)明的一部分，優(yōu)選的構(gòu)型是β-構(gòu)型。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中(A)R2代表含2到5個(gè)碳原的烷基;
芳基部分含6到10個(gè)碳原子的芳基甲基;
含5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;
環(huán)烷基部分含5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基;
未取代的或被1個(gè)或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基或2-萘基;
被含1或2個(gè)氧原子的5-或6-元脂環(huán)稠合的苯環(huán);或含2個(gè)氮原子的6-元芳香雜環(huán)基。
(B)R3代表氫原子，甲基或乙基(C)除了(A)或(B)，R2和R3可共同形成的式-(CH2)n-基團(tuán)，它是三亞甲基。
(D)A代表含2或3個(gè)氮原子的6-元芳香雜環(huán)基，它可以是未取代的或被至少一個(gè)選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代。
尤其是，在上述的化合物中，優(yōu)選的是R2如上述(A)定義，R3如上述(B)定義，或R2和R3共同定義如上述(C)，而A的定義如上述(D)的那些化合物。
較優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些式(Ⅰ)化合物，其中(E)R1代表甲基或乙基。
(F)R2代表具有3到6個(gè)碳原子的烷基;1-甲基芐基;未取的或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;8-萘基;1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基;或1，4-苯并二氧六環(huán)-5-基。
(G)R3代表氫原子。
(H)A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，每個(gè)基團(tuán)可以未取代或被1或2個(gè)選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代。
特別地，上述化合物中，優(yōu)選的是其中R1定義如上述(E)，R2定義如上述(F)，R3定義如上述(G)，A定義如(H)的那些化合物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的那些式(Ⅰ)化合物，其中(I)R2代表異丙基或未取代的或被1個(gè)或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，氟原子或氯原子等取代基取代的苯基，取代位于苯基的2-位和/或6-位。
(J)A代表2-嘧啶基。
特別地，上述化合物中，優(yōu)選的是R1定義如上述(E)，R2定義如上述(I)，R3定義如上述(G)，A定義如上述(J)的那些化合物，以及涉及上述所有(A)到(J)的化合物，那些其中在13位碳原子上具有β-構(gòu)型的化合物。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是(K)那些其中R2代表異丙基或苯基的化合物，尤其是那些其中R1代表如上述(E)定義，R2如上述(K)定義，R3如上述(G)定義，而A如上述(J)定義的化合物，特別是其中在13-位碳原子上具有β-構(gòu)型的那些化合物。
含有一個(gè)或多個(gè)堿性氮原子的本發(fā)明化合物(如那些其中R2代表式R4-S-基團(tuán)，R4代表含2個(gè)氮原子的6-元芳香雜環(huán)基的化合物)可以形成酸加成鹽。這樣的酸加成鹽的例子包括與無機(jī)酸成的鹽，特別是氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸;與低級(jí)烷基磺酸成的鹽;如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸;與芳磺酸成的鹽，如苯磺酸或?qū)妆交撬?與有機(jī)羧酸成的鹽，如乙酸，富馬酸，灑石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡萄酸或檸檬酸;與氨基酸成的鹽，如谷氨酸或天冬氨酸。
本發(fā)明特定的化合物例子是那些式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2和A定義如表1。每個(gè)化合物的序號(hào)前輟加有K，L，M或N，它標(biāo)明R3的定義。因而在這些化合物中，前輟有K，則R3代表氫原子;而前輟是L的那些化合物中，R3代表甲基;前輟是M的那些化合物，其中的R3代表乙基;而前輟為N的那些化合物中的R2和R3則共同代表式-(CH2)n-，這種情況下，此基團(tuán)特定的例子見R2欄中。此外，R2欄中的“光學(xué)異構(gòu)體”，則表明由于R2和R3連接的碳原子而引起的相應(yīng)的化合物存在著光學(xué)異構(gòu)體中;對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型已確認(rèn)的那些化合物，則以R或S標(biāo)明，對(duì)那些光學(xué)異構(gòu)體已經(jīng)確定存在而其絕對(duì)構(gòu)型沒有確認(rèn)的異構(gòu)體以“A”和“B”標(biāo)明。
表1化合物R1 R2 AK-1 乙基 乙基 2-嘧啶基K-2 乙基 丙基 2-嘧啶基K-3 乙基 異丙基 2-嘧啶基K-4 乙基 丁基 2-嘧啶基K-5 乙基 仲丁基 2-嘧啶基K-6 乙基 環(huán)戊基 2-嘧啶基K-7 乙基 環(huán)己基 2-嘧啶基K-8 乙基 苯基 2-嘧啶基K-9 乙基 2-甲苯基 2-嘧啶基K-10 乙基 4-氯苯基 2-嘧啶基K-11 乙基 2-氯苯基 2-嘧啶基K-12 乙基 4-氨基苯基 2-嘧啶基K-13 乙基 2-氟苯基 2-嘧啶基K-14 乙基 2-三氟甲基苯基 2-嘧啶基K-15 乙基 2,6-二氟苯基 2-嘧啶基K-16 乙基 異丙基 4-甲基-2-嘧啶基K-17 乙基 苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-18 乙基 4-氯苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-19 乙基 2-氯苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-20 乙基 2-氟苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-21 乙基 異丙基 5-甲基-2-嘧啶基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-22 乙基 苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-23 乙基 2-甲苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-24 乙基 4-氯苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-25 乙基 2-氯苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-26 乙基 2-氟苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-27 乙基 異丙基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-28 乙基 苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-29 乙基 2-甲苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-30 乙基 4-氯苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-31 乙基 2-氯苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-32 乙基 2-氟苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-33 乙基 異丙基 5-氯嘧啶基K-34 乙基 苯基 5-氯嘧啶基K-35 乙基 4-氯苯基 5-氯嘧啶基K-36 乙基 2-氯苯基 5-氯嘧啶基K-37 乙基 異丙基 4-嘧啶基K-38 乙基 苯基 4-嘧啶基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-39 乙基 異丙基 2-吡嗪基K-40 甲基 異丙基 2-嘧啶基K-41 甲基 環(huán)戊基 2-嘧啶基K-42 甲基 苯基 2-嘧啶基K-43 異丙基 異丙基 2-嘧啶基K-44 乙基 環(huán)戊基 5-甲基-2-嘧啶基K-45 乙基 環(huán)戊基 5-氯-2-嘧啶基K-46 乙基 環(huán)戊基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-47 乙基 環(huán)戊基 4-甲基-2-嘧啶基K-48 乙基 環(huán)己基 2-嘧啶基K-49 乙基 環(huán)己基 4-甲基-2-嘧啶基K-50 乙基 2,6-二氟苯基 5-氯-2-嘧啶基K-51 乙基 2,6-二氟苯基 5-甲基-2-嘧啶基K-52 乙基 2,6-二氟苯基 4-甲基-2-嘧啶基K-53 乙基 2,6-二氟苯基 4,6-二甲基-2-嘧啶基K-54 乙基 環(huán)己基 5-甲基-2-嘧啶基K-55 乙基 環(huán)己基 5-氯-2-嘧啶基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-56 乙基 環(huán)己基 2-吡嗪基K-57 乙基 苯基 2-吡嗪基K-58 乙基 環(huán)戊基 2-吡嗪基K-59 乙基 環(huán)戊基甲基 2-嘧啶基K-60 乙基 環(huán)戊基甲基 2-嘧啶基K-61 乙基 1-甲基丁基 2-嘧啶基K-62 乙基 苯基 3-噠嗪基K-63 乙基 異丙基 3-噠嗪基K-64 乙基 1,3-苯并二環(huán) 2-嘧啶基戊-5-基K-65 乙基 2-萘基 2-嘧啶基K-66 乙基 苯基 4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基K-67 乙基 苯基(光學(xué)異構(gòu)體,R) 2-嘧啶基K-68 乙基 苯基(光學(xué)異構(gòu)體,S) 2-嘧啶基K-69 乙基 1,4-苯并二環(huán) 2-嘧啶基戊-6-基K-70 乙基 苯基 6-甲氧基-3-噠嗪基K-71 乙基 異丙基 6-甲氧基-3-噠嗪基K-72 乙基 苯基 6-氯-3-噠嗪基K-73 乙基 異丙基 6-氯-3-噠嗪基K-74 乙基 苯基 6-甲基-3-噠嗪基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-75 乙基 異丙基 6-甲基-3噠嗪基L-76 乙基 甲基 2-嘧啶基K-77 乙基 異丙基(光學(xué) 2-嘧啶基異構(gòu)體,R)K-78 乙基 異丙基(光學(xué) 2-嘧啶基異構(gòu)體,S)K-79 乙基 -(CH2)4- 2-嘧啶基K-80 乙基 乙基 2-嘧啶基K-81 乙基 -(CH2)3- 2-嘧啶基K-82 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學(xué)異構(gòu)體A)K-83 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學(xué)異構(gòu)體B)K-84 乙基 2-氯苯基 6-甲基-3-噠嗪基K-85 乙基 -(CH2)5- 2-嘧啶基K-86 乙基 苯基 3,6-二甲基-2-吡嗪基K-87 乙基 苯基 5-乙基-2-嘧啶基K-88 乙基 苯基 5-溴-2-嘧啶基K-89 乙基 4-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-90 乙基 2-甲基芐基 2-嘧啶基K-91 乙基 2-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-92 乙基 苯基 6-甲基-1,2,4-三嗪-5-基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-75 乙基 異丙基 6-甲基-3噠嗪基L-76 乙基 甲基 2-嘧啶基K-77 乙基 異丙基(光學(xué) 2-嘧啶基異構(gòu)體,R)K-78 乙基 異丙基(光學(xué) 2-嘧啶基異構(gòu)體,S)K-79 乙基 -(CH2)4- 2-嘧啶基K-80 乙基 乙基 2-嘧啶基K-81 乙基 -(CH2)3- 2-嘧啶基K-82 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學(xué)異構(gòu)體A)K-83 乙基 2-氯苯基(光 3-噠嗪基學(xué)異構(gòu)體B)K-84 乙基 2-氯苯基 6-甲基-3-噠嗪基K-85 乙基 -(CH2)5- 2-嘧啶基K-86 乙基 苯基 3,6-二甲基-2-吡嗪基K-87 乙基 苯基 5-乙基-2-嘧啶基K-88 乙基 苯基 5-溴-2-嘧啶基K-89 乙基 4-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-90 乙基 2-甲基芐基 2-嘧啶基K-91 乙基 2-甲氧基苯基 2-嘧啶基K-92 乙基 苯基 6-甲基-1,2,4-三嗪-5-基表1續(xù)化合物 R1 R2 AK-93 乙基 苯基 5-甲基-1,2,4-三嗪-6-基K-94 乙基 2-嘧啶基硫代 2-嘧啶基在上面所列化合物中，下列化合物是優(yōu)選的，亦即，化合物NO.
K-1，K-2，K-3，K-4，K-5，K-6，K-7，K-8，K-9，K-10，K-11，K-12，K-13，K-14，K-15，K-16，K-17，K-18，K-19，K-20，K-21，K-22，K-23，K-24，K-25，K-26，K-27，K-28，K-32，K-33，K-34，K-38，K-39，K-40，K-42，K-43，K-44，K-45，K-46，K-47，K-48，K-49，K-50，K-51，K-52，K-53，K-54，K-56，K-57，K-59，K-60，K-61，K-62，K-63，K-64，K-66，K-67，K-68，K-69，K-70，K-71，K-72，K-73，K-74，K-75，K-76，K-77，K-78，K-79，K-80，K-81，K-82，K-83，K-85，K-88，K-90，和K-93，下列化合物是較優(yōu)選的化合物NO.
K-3，K-4，K-6，K-7，K-8，K-9，K-11，K-13，K-14，K-16，K-21，K-22，K-25，K-28，K-40，K-42，K-43，K-44，K-47，K-51，K-59，K-61，K-62，K-64，K-66，K-67，K-68，K-69，K-74，K-77，K-78，K-79，N-80，N-81，K-84和K-88.
更優(yōu)選的個(gè)別化合物是化合物K-3 13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-8 13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-40 13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-42 13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-67 13-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-68 13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-77.13-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;
K-78.13-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;
和其鹽。
本發(fā)明化合物可用那些已知的制備此類型化合物的各種方法制備。例如，通常，它們可以將式(Ⅵ)化合物還原
(其中R1，R3和A定義如上，R2a代表任何R2代表的基團(tuán)或原子，除了將氨基取代的苯基以硝基取代的苯基替代外)，得到式(Ⅰa)化合物
(其中R1，R2a，R3和A的定義如上)，其中的R2a，代表硝基取代的苯基，還原式(Ⅰa)化合物得到其中R2代表氨基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，然后對(duì)所得的化合物任意成鹽而制得。
更詳細(xì)地，本發(fā)明化合物可以通過下述反應(yīng)路線A得到說明
在上述結(jié)構(gòu)式中，R1，R2a，R3和A的定義如上，X代表鹵原子(如氯原子或溴原子)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。
在此反應(yīng)路線中作起始原料的式(Ⅲ)化合物，可通過JP-A-61-103884中描述的方法制備，亦即通過將相應(yīng)的米爾倍霉素5-位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)檠醮?，然而?3-位上的亞甲基羥基化。
在此反應(yīng)路線的步驟A中，式(Ⅲ)化合物可與式(Ⅳ)的羧酸或其活性衍生物反應(yīng)，制備式(Ⅴ)的13-酯化合物，
(其中R2a，R3和X定義如上)。
步驟A由常規(guī)的在式(Ⅲ)化合物的13-位羥基和式(Ⅳ)化合物的羧酸之間的酯化反應(yīng)組成，因而，它可用式(Ⅳ)的羧酸或其反應(yīng)性衍生物通過已知的酯化方法進(jìn)行。此羧酸反應(yīng)性衍生物的例子包括?；u(如?；龋；搴王；?，酸酐，混合酸酐，活性酯(如對(duì)硝基芐酯)，反應(yīng)性酰胺和其它通常用于?；磻?yīng)的化合物。
如式(Ⅳ)的羧酸本身被使用，反應(yīng)優(yōu)選地在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，2-氮-1-甲基碘化吡啶鎓，對(duì)甲苯磺酸或硫酸存在下進(jìn)行。
如果使用式(Ⅳ)羧酸的?；u，則反應(yīng)優(yōu)選地在堿存在下進(jìn)行。對(duì)使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制只有對(duì)試劑的分子的任何部分不產(chǎn)生副作用，優(yōu)選的堿的例子包括有機(jī)堿，如三乙胺，N，N-二甲基苯胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，5-二氮雜二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)以及1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]+--7-烯(DBU);以及無機(jī)堿，如碳酸氫鈉，碳酸鉀和氫氧化鈉。
使用的式(Ⅳ)羧酸的酰鹵的數(shù)量無特別限制通常每當(dāng)量式(Ⅲ)化合物使用1到10當(dāng)量。其中所用堿的量在2到8當(dāng)量范圍。
反應(yīng)通常和優(yōu)選地溶劑中進(jìn)行。對(duì)使用的溶劑的性質(zhì)沒有特別限制只有對(duì)反應(yīng)和試劑無負(fù)作用以及能溶解試劑，至少部分溶解。適宜的溶劑的例子包括烴類，可以是脂肪烴或是芳得烴，如己烷，石油醚，苯，甲苯和二甲苯;鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷和0-氯苯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和乙二醇二甲醚;酯類，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明不限定精確的反應(yīng)溫度。通常，我們發(fā)現(xiàn)在0°到100℃，較優(yōu)選地從20°到50℃的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)可方便地進(jìn)行。所需的反應(yīng)時(shí)間亦可在很寬的范圍內(nèi)變化，其依賴于諸多因素，尤其是反應(yīng)溫度以及所用的溶劑和試劑的性質(zhì)。然而，條件是在上述優(yōu)選的條件下，通常反應(yīng)進(jìn)行30分鐘到3小時(shí)則足夠了。
如使用其它的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行反應(yīng)，則通常可在文獻(xiàn)中已知的酯化反應(yīng)的類似條件或其它條件下進(jìn)行。
在反應(yīng)路線A的步驟B中，式(Ⅴ)化合物13-位酯基部分的α-位上的X代表的基團(tuán)或原子(如X可表氯原子，溴原子或甲磺酰氧基)在堿存在下，通過使用式A-SH的硫醇化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，而被式A-S-基團(tuán)取代。
對(duì)使用的堿的性質(zhì)無特別限制只要其對(duì)試劑分子的任何部分不產(chǎn)生負(fù)作用，在此步中使用堿的優(yōu)選例子包括有機(jī)叔胺，如三乙胺，三丁胺，二乙基異丙胺，吡啶，1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，0]辛烷和1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU);金屬氫化物，包括堿金屬和堿土金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鈣;堿金屬;如鈉和鋰;烷基堿金屬，如丁基鋰;堿金屬酰胺，如二異丙基酰胺鋰和二(三甲基硅烷基)酰胺鋰;堿金屬醇鹽如甲醇鈉和叔丁醇鉀;以及其它無機(jī)堿，特別是堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀以及碳酸氫鈉。
能用堿的數(shù)量沒有特別限制通常每當(dāng)量式(Ⅴ)化合物使用1到20當(dāng)量，優(yōu)選為1到5當(dāng)量。
此反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行;本發(fā)明不限定精確的反應(yīng)溫度，它可在很寬的范圍內(nèi)變化。依賴于堿的性質(zhì)，式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)活性以及所用硫醇化合物的活性。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在溫度范圍-70℃到90℃，較優(yōu)選的在0°到50℃內(nèi)可方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，其依賴于眾多因素，主要是所用溶劑和試劑的性質(zhì)及反應(yīng)溫度。然而，條件是在上述優(yōu)選的反應(yīng)條件下，15分鐘到24小時(shí)則足夠。
此反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用的溶劑性質(zhì)沒有特別限制只要其對(duì)反應(yīng)或試劑無負(fù)作用，而且能溶解、至少是部分溶解反應(yīng)試劑即可，適宜的溶劑例子包括烴類，它可以是脂肪烴或芳香烴，如己烷，石油醚，苯和甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如氯仿和二氯甲烷;醚類，如乙醚和四氫呋喃;酰胺，如二甲基甲酰胺;亞砜類，如二甲亞砜;腈類，如乙腈;任何上述兩種或多種溶劑的混合物。
在路線A步驟C中，式(Ⅵ)化合物5-位的羰基可通過將式(Ⅵ)化合物與還原劑反應(yīng)進(jìn)行還原為羥基，得到式(Ⅰa)化合物。
對(duì)所用的還原劑的性質(zhì)無特殊限制只要能將羰基還原為羥基而不影響式(Ⅵ)化合物的其它官能團(tuán)則可。這樣的還原劑的例子包括借助于氫負(fù)離子起作用的還原劑，如硼氫化鈉或乙硼烷，優(yōu)選地為硼氫化鈉。
此反應(yīng)一般和優(yōu)選地是在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)和其中的試劑無負(fù)作用，而且能溶解至少是部分溶解試劑則可。如使用的還原劑是硼氫化鈉，特別優(yōu)選的溶劑的例子包括低級(jí)醇類，如甲醇，乙醇和丙醇。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明不限定精確的反應(yīng)溫度。通常，反應(yīng)在0°到50℃的溫度范圍內(nèi)可方便進(jìn)行。所需反應(yīng)時(shí)間可在寬的范圍內(nèi)變化，其依賴于眾多因素，主要是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，條件是在上述優(yōu)選的條件下，通常反應(yīng)在5分鐘到2小時(shí)內(nèi)足夠。
在反應(yīng)路線A步驟D中，其中R2b代表被氨基取代的苯基的式(Ⅰb)化合物可通過將其中R2a代表被硝基取代的苯基的式(Ⅰa)化合物中的硝基還原而得。硝基的還原可以用常用的方法進(jìn)行。
此還原反應(yīng)的實(shí)例之一是在氣態(tài)氫存在下，使用貴重金屬催化劑進(jìn)行催化還原。在這類反應(yīng)中優(yōu)選的催化劑的例子包括木炭上的鈀，硫酸鋇上的鈀，氧化鉑等等。
在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)是常用和優(yōu)選的。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要其對(duì)反應(yīng)和其中的試劑無負(fù)作用，且能溶解試劑，至少部分溶解試劑即可。適宜的溶劑的實(shí)例包括醇類，如甲醇或乙醇;醚類，如四氫呋喃或二惡烷;酯類，如乙酸乙酯。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明不要求嚴(yán)格的反應(yīng)溫度。通常，反應(yīng)可在10°到80℃范圍內(nèi)可方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間可在較寬的范圍內(nèi)變化，其依賴于諸多因素，將別是反應(yīng)溫度以及所用的試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，在上述優(yōu)選的條件下，通常反應(yīng)10分鐘到5小時(shí)是足夠的。
在乙酸存在下，借助鋅粉進(jìn)行還原則是優(yōu)選的還原反應(yīng)的另一實(shí)例。
此反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是重要的。通常，反應(yīng)可在0°到室溫的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，它取決于許多因素，特別是反應(yīng)的溫度以及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，在上述優(yōu)選的條件下，通常反應(yīng)在30分鐘到12小時(shí)則足夠。
作為反應(yīng)路線A顯示的可替代的以應(yīng)，式(Ⅴ)化合物也可通過在下述反應(yīng)路線B中總結(jié)的方法進(jìn)行
在上式中，R1，R2a，R3和A的定義如上。
在此反應(yīng)路線中作起始原料的式(Ⅶ)的15-羥基米爾倍霉素衍生物可用JP-A-60-158191描述的方法制備，在此作為參考。
通過在作為催化劑的一種酸存在下，將式(Ⅶ)化合物與式(Ⅳ)的羧酸反應(yīng)可進(jìn)行本反應(yīng)路線中的步驟E。
對(duì)所用作催化劑的酸的性質(zhì)，無特別限制，在此類反應(yīng)中常用的任何酸都可在此使用，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，如，氫氯酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，對(duì)硝基苯磺酸或苯磺酸，其中，優(yōu)選的是硫酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或?qū)ο趸交撬帷?br>
通常使用催化量的酸，以每當(dāng)量的式(Ⅶ)化合物使用1當(dāng)量或更少則足夠。然而，其量可在較寬的范圍內(nèi)變化，依賴于所用酸的反應(yīng)性，一般使用量范圍在催化量到5當(dāng)量。
此外，如果將無機(jī)化合物的粉末加到反應(yīng)體系中，反應(yīng)有時(shí)可被促進(jìn)，因而是優(yōu)選的。如需要可用的適宜的無機(jī)化合物的例子包括三氟甲磺酸銅，碘化亞銅，碘化鋅，碘化鈷和碘化鎳，其中，優(yōu)選使用銅鹽，如三氟甲磺酸銅或碘化亞銅，最優(yōu)選的是三氟甲磺酸銅或碘化亞銅。
反應(yīng)通常和優(yōu)選地于溶劑進(jìn)行。對(duì)此用溶劑的性質(zhì)無特別限制只要其對(duì)反應(yīng)和其中的試劑無負(fù)作用且可溶解至少部分溶解試劑;甚至式(Ⅳ)羧酸本身可被用作溶劑。其它的適宜的溶劑的例子包括芳香烴，如苯，甲苯如二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿;酯類，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和二甲氧基乙烷;酰胺類，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺;亞砜，如二甲亞砜;腈類，如乙腈。
反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，本發(fā)明不要求精確的反溫度。通常，在-10℃到100℃，較優(yōu)選地在0°到50℃范圍內(nèi)可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時(shí)間亦可在很寬的范圍內(nèi)變化依賴于眾多因素，特別是反應(yīng)溫度以及所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，在上述優(yōu)選的條件下，5分鐘到6小時(shí)，較優(yōu)選地在10分鐘到2小時(shí)，通常足夠完成反應(yīng)。
另外，式(Ⅵ)化合物可用下述反應(yīng)路線C描述的方法制備
反應(yīng)路線C的步驟F可在作為催化劑的一種酸存在下，以式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)的羧酸反應(yīng)進(jìn)行
(其中R2a，R3和A定義如上)。
對(duì)所用的作為催化劑的酸的性質(zhì)沒有特別限制，任何常用于這類反應(yīng)的酸可在這里等同使用，包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，如，氫氯酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，三氟甲磺酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，對(duì)硝基苯磺酸或苯磺酸，其中硫酸，三氟甲磺酸，甲磺酸或?qū)ο趸交撬釀t是優(yōu)選的。
通常，只使用催化量的所用酸，因而每當(dāng)量式(Ⅶ)化合物使用1當(dāng)量或少于1當(dāng)量則足夠。然而，此量可以作很大的變化。依賴于所用酸的反應(yīng)性，通常其量的范圍在催化量到5當(dāng)量之間。
向反應(yīng)體系中加入無機(jī)化合物粉末，可促進(jìn)反應(yīng)，所以，以這種方式進(jìn)行反應(yīng)有時(shí)優(yōu)選的。這樣的無機(jī)化合物的例子包括金屬鹽，三氟甲磺酸銅，碘化亞銅，碘化鋅，碘化鈷，或碘化鎳;硅藻土(Celite，商標(biāo));硅膠;氧化鋁等等;在這些原料中，銅鹽，如三氟甲磺酸銅和碘化亞銅，是優(yōu)選的;最優(yōu)選的則是三氟甲磺酸銅或碘化亞銅。
反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用的溶劑的性質(zhì)沒有嚴(yán)格限制，只要其對(duì)反應(yīng)和其中的試劑無負(fù)作用且能溶解至少是部分溶解試劑。在某些情況下，式(Ⅷ)羧酸本身可作為此反應(yīng)的溶劑。其它適宜的溶劑的例子包括芳香烴，如苯，甲苯和二甲苯;鹵化烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿;酯類，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚類，如乙醚，四氫呋喃，二惡烷和二甲氧基乙烷;酰胺類，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三胺;亞砜類，如二甲亞砜;以及腈類，如乙腈。
上述反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明不是重要的。通常，在-10°到100℃，更優(yōu)選地在0°到50℃范圍內(nèi)，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可作很大的變化，依賴于很多因素，特別是反應(yīng)溫度以及所用的試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，條件是在上述優(yōu)選的條件下，反應(yīng)進(jìn)行5分鐘到6小時(shí)，優(yōu)選地10分鐘到2小時(shí)則足夠。
完成反應(yīng)后，所要的式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅰa)和(Ⅰb)化合物可用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中分離出來。如需要，所得的產(chǎn)物可用許多慣用的色譜技術(shù)，特別是柱色譜技術(shù)進(jìn)一步純化。
用于作合成式(Ⅲ)或(Ⅶ)化合物起始原始的米爾倍霉素和類似的天然產(chǎn)物通?？捎孟嚓P(guān)化合物中獲得其不同比例的混合物，它們可在分離成不同成分后進(jìn)行反應(yīng)或以其混合物用于上述反應(yīng)，此混合物不管是天然的或是人工獲得的。因而，上述反應(yīng)的每一步化合物可以是單一的化合物，也可以是混合物。所以，制得的式(Ⅰ)化合物可以是單一化合物或是化合物的混合物，如果制備的是化合物的混合物，可以如此使用或在使用前將其分離為單一化合物。
本明的化合物對(duì)寄生于果樹，蔬菜和鮮花上的家庭Tetranychidae，Eriophyidae等的紅蜘蛛的成蟲和卵具有很強(qiáng)的殺螨活性。它們也對(duì)寄生于動(dòng)物的家庭Ixodidae，Dermanyssidae，Sareoptidae等螨類具有活性。進(jìn)而，它們抗性的螨是活性的，這些螨用已知的殺螨劑很難得于控制，近來已經(jīng)引起很多麻煩。
本發(fā)明化合物也具有很強(qiáng)的殺蟲活性，因而可作為殺蟲劑。本發(fā)明活性化合物對(duì)害蟲有確切的預(yù)防作用而無植物毒性，所以這些化合物對(duì)農(nóng)業(yè)植物決無損害。本發(fā)明化合物可以用來根除多種害蟲，包括通過吮吸或吞吃而傷害植物的害蟲，寄生于植物的害蟲，損害芷存物的害蟲，影響環(huán)境衛(wèi)生原因的害蟲等等。
對(duì)本發(fā)明化合物敏感的害蟲的例子包括害蟲順序?yàn)镃oleoptera，如，綠豆象(Callosobruchus Chinesis)，玉米象(Sitophilus zeamais)，赤擬谷盜(Tribolium Castaneum)，Epilachna Viqitioctomaculata，細(xì)胸金針蟲(Agriotes fuscicollis)，紅銅金龜(Anomala rufocuprea)，馬鈴薯葉甲(Leptinotarsa decemkineata)，Diabrotica種，Monochamus alternatus，Lissorhoptrus oryzophilus和Lyctus bruneus;Lcpidoptera，如，舞毒蛾(Lymantria)，dispar)，Malacosoma neustria，小菜粉蝶(Pieris rapae)，Spodoptera litura，甘藍(lán)夜蛾(Ma-mestra brassicae)，二化螟(Chilo Suppres salis)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，干果斑螟(Ephestia Cautella)，棉褐帶卷蛾(Adoxophyes orana)，Carpocapsa pomonella，Agrotis fucosa，大馬胃蠅(Galleria mellonella)，Plutella mylostella以及桔蕓銹螨(Phyllocnistis citrella);Hemiptera，如，黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)，褐飛虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococus comstocki)，矢尖盾蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，Aphis pomi，棉蚜(Aphis gossypii)，菜縊管蚜(Rhopalosiphum pseudobrassicas)梨冠網(wǎng)蝽(Stephanitis nashi)，Nazara種，Cimex lectularius，Trialeurodes vaporariorum以及Psylla種;Orthoptera，例如，Blatella germanica，Periplaneta americana，Gryllotalpa africana和Locusta migratoria migratoriodes;Isoptera，如，Deucotermes speratus和Coptotermes formosanus;以及Diptera，如金蠅(Musca domestica)，Aedes aegypti，Hylemia Platura，尖系庫(kù)蚊(Culex pipiens)，Anopheles slnensis以及Culex tritaeniorhynchus。
此外，在獸藥領(lǐng)域，本發(fā)明的化合物對(duì)許多動(dòng)物寄生蟲(體內(nèi)和體外寄生蟲)有作用，如對(duì)昆蟲和蠕蟲有效。有害的動(dòng)物害蟲的例子包括Gastrophilus種，Stomoxys種，Trichodectes種，Rhodnius種，Trichodectes種，Rhodnius種，Ct enocephalides canis等等。
本發(fā)明化合物也對(duì)那些存在于對(duì)農(nóng)業(yè)有重要性的動(dòng)物上的線蟲有效。特別地，寄生于家畜，家禽和受寵動(dòng)物如豬，綿羊，山羊，奶中，馬，狗，貓或禽類的典型的線蟲屬和對(duì)本發(fā)明化合物有效的，包括Hae monchus，Trichostrongylus，Ostertagia，Nematodirus，Cooperia，Ascaris，Bunostomum，Oesophagostomum，Chabertia，Trichuris，Storongylus，Trichonema，Dictyocaulus，Capillaria，Heterakis，Toxocara，Ascaridia，Oxyuris，Aneylostoma，Uncinaria，toxascaris和Parascaris。
某些Nematodirus，Cooperia和Oesophagostomum屬的寄生蟲種對(duì)腸有害，而某些常見的Haemonchus和Ostertagia種則寄生于胃中，屬Dictyocaulus屬的寄生蟲則在肺中可發(fā)現(xiàn)。屬于家庭Filariidae和Setariidae的寄生蟲則存在于內(nèi)組織和內(nèi)器官中，如，心臟，血管，皮下組織和淋巴管中，本發(fā)明化合物對(duì)這些寄生蟲有效。
本發(fā)明化合物也對(duì)其它寄生蟲有效，如Ancylostcma屬，Necator屬，Ascaris屬，Strongyloidaes屬，Trichinella屬，Capillaria屬，Trichuris屬和Enterobius屬。
本發(fā)明化合物亦對(duì)家庭Falariidae(在血液組織和器官中發(fā)現(xiàn)而不是在消化道中，它在醫(yī)學(xué)上很重要)的Wuchereria，Brugia，Onchoceca和Loa屬的寄生蟲，家庭Dracunculidae的Dracunculus屬的寄生蟲和腸道內(nèi)的Strongyloides和Trichinell屬寄生蟲(它們特別寄生于外腸道)有活性。
如本發(fā)明的化合物用作動(dòng)物的驅(qū)蟲劑，它們可被制成口服的液體飲料形式。此飲料可由活性化合物于適宜的無毒性溶劑或水中以及與懸浮劑如膨潤(rùn)土，潤(rùn)濕劑或其它賦形劑混合得到溶液，縣浮液或分散液。上述飲料中通常含有防沫劑?；钚曰衔锿ǔＴ陲嬃现械暮考s占(重量比)0.01到0.5%，較優(yōu)選地為0.01到0.1%。
組合物可以以干燥固體形式口服給藥，優(yōu)選地為單位劑量形式，如膠囊，片劑或丸劑，它們之中含所需量的活性化合物。這些組合物可以將活性化合物與適宜地噴霧稀釋劑，填料，粉碎機(jī)(disintergrators)和/或粘合劑如淀粉，果糖，滑石，硬脂酸鎂和植物膠均勻混合而制得。制劑的重量和含量可以作很寬地變化。依賴于處理動(dòng)物的性質(zhì)，感染的程度，寄生性質(zhì)以及所處理動(dòng)物的體重。
本發(fā)明化合物也可以作為動(dòng)物飼料添加劑形式給藥，在這種情況下，它們可均勻地分散入飼料中作為敷面料(top dressing)或以壓片形式使用?；钚曰衔镌陲暳现泻?jī)?yōu)選地在0.0001到0.02%，可達(dá)到所需的驅(qū)蟲活性。
當(dāng)本發(fā)明化合物溶于或分散于液體載體中時(shí)，它們可以通過對(duì)動(dòng)物前胃，肌肉或氣管(traches)注射進(jìn)行腸胃外給藥或皮下注射。對(duì)腸胃外給藥，活性化合物優(yōu)選地與適宜的植物油如花生油或棉籽油混合。通常活性化物于制劑中的含量占重量的0.05到50%。
本發(fā)明化合物與適宜的載體如二甲亞砜或烴類溶劑混合可進(jìn)行局部給藥。這樣的制劑可通過噴霧或浸涂直接應(yīng)用于動(dòng)物體外。
活性化合物的劑量可以變化，依賴于處理動(dòng)物的性質(zhì)，寄生感染的性質(zhì)和程度。然而，當(dāng)劑量在每千克體重大約0.01到100mg。較優(yōu)選地在0.5到50mg時(shí)，口服給藥可達(dá)到最好的結(jié)果。對(duì)相對(duì)短的時(shí)間，如1到5天，化合物可以按單一劑量或分開劑量形式給藥。
當(dāng)本發(fā)明的組合物趨于用農(nóng)業(yè)或園藝上時(shí)，許多形式如制劑都是可能的。如，它可被制成粉劑，粗粉劑，可溶性粉末，微顆粒，精細(xì)微顆粒，可濕粉，稀釋乳劑，乳化濃縮液，水溶性或油性懸浮液或水溶劑或油性溶劑(它們可直接噴霧或用于稀釋)，于高分子物質(zhì)中的氣溶膠或膠囊。使用的載體可以是天然的或是合成的，有機(jī)的或無機(jī)的，通常使用以助于活性化合物與所處理的基質(zhì)反應(yīng)，以及使其易于貯存，運(yùn)輸或控制活性化合物。可從文獻(xiàn)中已知應(yīng)用于這類組合物的那些載體中選擇固體，液體和氣體載體。
上述制劑可用常規(guī)的方法制得，如通過活性組分與載體或稀釋劑(溶劑)或，任意地，表面活性劑緊密混合和/或研磨。
適宜地溶劑的例子包括芳香烴，特別是從汽油蒸餾中得到的C8到C12餾分，如二甲苯的混合物或取代的萘;苯二甲酸的酯，如苯二甲酸二丁酯或二辛酯;脂肪或脂環(huán)烴，如環(huán)己烷或石蠟;醇類，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚;二元醇類或其醚;酮類，如環(huán)乙酮;極性溶劑，如N-甲基2-吡咯烷酮，二甲亞砜或二甲基甲酰胺;任意環(huán)氧植物油，如環(huán)氧椰子油或豆油;以及水。
用于粉劑和分散粉末中載體的例子包括天然的礦物填料，如方解石，滑石，高嶺土，蒙脫石或attapulgite。為改進(jìn)組合物的物理性質(zhì)，可能加進(jìn)高分散的硅酸或高分散的吸收聚合物。適宜的顆?；奈捷d體的例子包括多孔物質(zhì)，如浮石，組磚(group brick)，海泡石和膨潤(rùn)土;以及無孔物質(zhì)，如方解石和沙子。許多有機(jī)和無機(jī)的預(yù)顆粒化的物質(zhì)可被使用。其例包括白云石和磨碎的植物殘物。
具有良好乳化，分散和潤(rùn)濕性質(zhì)的陽離子、陰離子和非離子化合物可作為表面活性劑習(xí)慣使用。亦可使用它們的單一試劑或其混合試劑。
組合物中也可含有一種或多種選自穩(wěn)定劑，抗泡劑，粘度調(diào)節(jié)劑，粘合劑(binders)和膠結(jié)劑(adhisives)或任何這些試劑的組合，也可以含肥料(fertilizers)和其它活性物質(zhì)以達(dá)到特殊效果。
殺蟲和殺螨組合物一般含有0.01到99%，較優(yōu)選是0.1到95%的活性化合物;1到99.99%的固體或液體添加劑;0到25%，較優(yōu)選的從0.1到25%的表面活性劑。如果商品固體物質(zhì)被買來作為濃縮組合物，它們通常由最后使用者稀釋至重量濃度為0.001到0.0001%(10到1ppm)。
上述的百分比都按重量計(jì)。
本發(fā)明的化合物可以和其它有關(guān)的活性化合物混合成制劑或和其一起使用，如，殺蟲劑，毒性飼料(poisonous feeds)，殺細(xì)菌劑，殺螨劑，殺線早劑，殺菌劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑或除草劑。所述的殺蟲劑包括有機(jī)磷化學(xué)品，氨基甲酸酯化學(xué)品，羧酸酯化學(xué)品，氯代烴化學(xué)品以及由微生物生產(chǎn)的殺蟲物質(zhì)。
本發(fā)明化合物也可和增效劑混合或共同使用。這樣的化學(xué)制劑和使用形式是商業(yè)上有用的。增效劑具有獨(dú)立的活性，其中本身化合物能夠促進(jìn)本發(fā)明化合物的活性。
本發(fā)明進(jìn)一步通過下列非限定實(shí)施例加以說明，這些實(shí)施例說明本說明一些化合物的制備及含本發(fā)明化合物的一些農(nóng)用化學(xué)制劑的制備。在這些實(shí)施例中，“步驟”指與前面反應(yīng)路線的步驟有關(guān)。本發(fā)明化合物也是通過前面表1中所給編號(hào)加以確定。
實(shí)施例1-(步驟A)13-(2-溴-2-苯基乙酰氧基)-5-酮基米爾倍霉素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2a＝苯基，R3＝氫，X＝溴]將0.75ml(9.3mmole)吡啶加到3.5mg(6.3mmole)13-羥基-5-酮基米爾倍霉素A4溶液中，然后把2.93g(12.6mmole)2-溴-2-苯基乙?；燃拥皆摶旌衔镏小Ｔ谑覝匕鸦旌衔锏谷胨校靡宜嵋阴ヌ崛?。提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯作洗脫劑，得2.41g(收率51.0%)的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.54(1H，寬的單峰);
5.72-5.90(2H，多重峰);
4.96(1H，雙重量峰，J＝10.4Hz);
3.85(1H，單峰);
3.49-3.68(2H，多重峰);
3.04(1H，三重峰，J＝8.8Hz)。
實(shí)施例2-(步驟B)13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]-5-酮基米爾倍霉素A4[(Ⅵ)R1＝乙基，R2a＝異丙基，R3＝氫，A＝5-甲基-2-嘧啶基]將7.3mg(0.087mmole)碳酸氫鈉加到33mg(0.25mmole)5-甲基嘧啶-2-硫醇的0.3ml水和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在80℃把所得混合物攪拌40分鐘。然后冷卻混合物，再加50mg(0.07mmole)13-[2-溴-3-甲基丁酰氧基]-5-酮基米爾倍霉素A4(由實(shí)施例5所述制得)，在室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠柱色譜純化所得殘余物，用體積比為3∶1到1∶1范圍的己烷和乙酸乙酯混合物通過階式梯度洗脫方法，得84mg(收率79%)的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.54(1H，多重峰);
5.74-5.91(2H，多重峰);
4.97&4.96(共1H，各為雙重峰，J＝10.6Hz)。
4.75(2H，寬的單峰);
4.10(1H，寬的單峰);
3.86(1H，單峰);
3.50-3.68(2H，多重峰)。
實(shí)施例3-(步驟C)13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4(化合物NO.K-21)[(Ⅰa)R1＝乙基，R2＝異丙基，R3＝氫，A＝5-甲基-2-嘧啶基]將8.4mg(0.22mmole)的硼氫化鈉加到84mg(0.11mmole)的13-[3-甲基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4(按實(shí)施例2所述制得)的4ml甲醇溶液中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘，其后，把反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱色譜純化所得殘余物，用己烷∶乙酸乙酯體積比范圍為7∶3到1∶1混合物作洗脫液，采用階式梯度洗脫法，得69mg(收率82%)標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)766(M+)，540，522，504，412核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97&4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz)。
實(shí)施例4-(步驟D)13-[2-(4-氨基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)-乙酰氧基]米爾倍霉素A4(化合物No.K-12)[(Ⅰb)∶R1＝乙基，R2b＝4-氨基苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將18.5mg的鋅粉加到25mg(0.03mmole)13-[2-(4-氨基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)-乙酰氧基]米爾倍霉素A4(類似于實(shí)施例1到3所述的方法制備)的1ml 90%W/V乙酸水溶液中，同時(shí)冰冷卻，攪拌所得混合物10小時(shí)。其后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，濾出不溶物質(zhì)，用水混合濾液，用乙酸乙酯提取該混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3的己烷∶乙酸乙酯的混合物到100%己烷作洗脫劑，采用階式梯度洗脫法，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，得14mg(收率58%)的標(biāo)題化合物)。
質(zhì)譜(m/z)760(M+-41)，731，690，651.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.86(2H，多重峰);
5.22-5.38(4H，多重峰);
4.95 & 4.93(1H，各為雙峰，J＝10.0Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例5-(步驟E)
13-(2-溴-3-甲基丁酰氧基)-5-酮基米爾倍霉素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2＝異丙基，R3＝氫，X＝溴]在室溫氬氣流中，將3滴三氟甲烷磺酸加到315mg(0.666mmole)的15-羥基-5-酮基米爾倍霉素A4和510mg(2.82mmole)2-溴-3-甲基丁酸的6.3ml二氯甲烷中，將所得混合物攪拌1小時(shí)，其后，把反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取混合物，分別用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌提取物，然后以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酸體積比為7∶3的混合物作洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，得288mg(收率71%)的標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.80-5.93(2H，多重峰);
5.32-5.49(4H，多重峰);
4.98 & 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.72 & 4.78(2H，AB-四重峰，J＝14.9Hz);
4.03 & 4.00(共1H，各為雙峰，J＝8.0Hz);
3.86(1H，單峰);
3.51-3.66(2H，多重峰)。
實(shí)施例6-(步驟F)13-[1-(2-嘧啶基硫代)環(huán)戊烷羧基]-5-酮基米爾倍霉素A4[(V1)R1＝乙基，R2a+R3＝-(CH2)4-，A＝2-嘧啶基]在室溫氬氣流中，將68.1mg(0.358mmole)碘化亞銅，接著是79.1μl(0.895mmole)三氟甲磺酸加到含100mg(0.179mmole)15-羥基-5-酮基米爾倍霉素A4和200mg(0.895mmole)1-(2-嘧啶基硫代)環(huán)戊烷羧酸的10ml二氯甲烷溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。其后，反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，分別用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物。所得混合物以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酯體積比為10∶1到1∶1范圍的混合物作洗脫劑。采用階式梯度洗脫法，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得94.5mg(收率69.1%)標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)762(M+)，538，520核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm8.60(2H，雙峰，J＝5.1Hz);
6.92(1H，三重峰，J＝1Hz);
6.54(1H，三重峰，J＝1.9Hz);
5.70-5.90(2H，多重峰);
5.26-5.46(3H，多重峰);
4.93(1H，雙峰，J＝10.6Hz);
3.83(1H，單峰)。
實(shí)施例7-(步驟E)13-[(2S)-2-甲烷碘酰氧基-2-苯基乙酰氧基]-5-酮基米爾倍霉素A4[(Ⅴ)R1＝乙基，R2a＝(S)-苯基，R3＝氫，X＝甲烷磺酰氧基在室溫氬氣流中，將三滴三氟甲烷碘酸加到含300mg(0.54mmole)15-羥基-5-酮基米爾倍霉素A4和503mg(2.18mmole)(2S)-2-甲烷磺酰氧基-2-苯基乙酸的6.0ml的二氯甲烷溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。其后，將反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用4%W/V碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌提取物，并以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用己烷∶乙酸乙酯體積比為7∶3到1∶1范圍混合物作洗脫劑，采用階式梯度洗脫法，通過硅膠柱色譜純化所得殘留物，得200mg(收率48%)標(biāo)題化合物。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.53(1H，多重峰);
5.70-5.92(3H，多重峰);
4.95(1H，雙重峰，J＝10.6Hz);
3.99(1H，單峰);
3.84(1H，單峰)。
實(shí)施例8-(步驟B)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]-5-酮基米爾倍霉素A4[(Ⅵ)R1＝乙基，R2a＝(R)-苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將6.6mg(0.078mmole)碳酸氫鈉加到含17.5mg(0.16mmole)嘧啶-2-硫醇的0.3ml水和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，然后，將含30mg(0.039mmole)13-[(2S)-2-甲烷磺酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-5-酮基米爾倍霉素A4(由實(shí)施例7所述制備)的0.3mlN，N-二甲基甲酰胺溶液加到反應(yīng)混合物中，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。其后，把反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑用己烷∶乙酸乙酯體積比為7∶3的混合物作洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化所得殘留物，得13.2mg(收率43%)標(biāo)題化合物核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.65(1H，多重峰);
5.71-5.90(2H，多重峰);
5.54(1H，單峰);
4.96(1H，雙峰，J＝10.6Hz);
4.04(1H，單峰);
3.85(1H，單峰)。
實(shí)施例9-(步驟C)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]-米爾倍霉素A4(化合物NO.K-68)[(Ⅰa)R1＝乙基，R2a＝(R)-苯基，R3＝氫，A＝2-嘧啶基]將1.3mg(0.034mmole)硼氫化鈉加到含13mg(0.017mmole)13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]-5-酮基米爾倍霉素A4(由實(shí)施例8所述制備)的1ml甲醇溶液中，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶液，用己烷∶乙酸乙酯體積比從7∶3到1∶1范圍的混合物，采用階式梯度洗脫法，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，得7.2mg(收率54%)標(biāo)題化合物質(zhì)譜(m/z)786(M+)，658，540，522，504。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.85(2H，多重峰);
5.53(1H，單峰);
5.25-5.41(4H，多重峰);
4.96(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，寬的單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例10到99用類似于上面實(shí)施例描述的下列方法，合成實(shí)施例10到99的化合物。
為了詳細(xì)說明本發(fā)明方法中的所用方法，在每個(gè)化合物號(hào)后面，說明了所用步驟和每個(gè)步驟收率(%)。星號(hào)表示所得產(chǎn)品不必純化用于其后反應(yīng)，因此在那個(gè)步驟中不能計(jì)算收率。
實(shí)施例1013-[2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物NO.K-1步驟E(＊)-步驟B(61%)-步驟C(71%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.28-5.48(4H，多重峰);
4.95 & 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.06(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.8Hz)。
實(shí)施例1113-[2-(2-嘧啶基硫代)戊?；鵠米爾倍霉素A4[化合物No.K-2步驟E(＊)-步驟B(96%)-步驟C(49%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.29-5.44(4H，多重峰);
4.94 & 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
4.06(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.9Hz).
實(shí)施例1213-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-3步驟E(＊)-步驟B(50%)-步驟C(86%)]質(zhì)譜(m/z)558(M+-194)，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.90(2H，多重峰);
5.28-5.46(4H，多重峰);
4.96 & 5.01(共1H，各為雙峰，J＝10.8Hz);
4.07(1H，單峰);
3.98(1H，雙峰，J＝5.9Hz.
實(shí)施例1313-[2-(2-嘧啶基硫代)己酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-4步驟E(86%)-步驟B(100%)-步驟C(81%)]質(zhì)譜(m/z)766(M+)，637，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.88(2H，多重峰);
5.26-5.43(4H，多重峰);
4.98 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.4Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.5Hz).
實(shí)施例1413-[3-甲基-3-(2-嘧啶基硫代)戊酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-5步驟E(88%)-步驟B(49%)-步驟C(82%)]質(zhì)譜(m/z)766(M+)，540，522，488.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.89(2H，多重峰);
5.26-5.46(4H，多重峰);
4.99 & 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例1513-[2-環(huán)戊基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-6步驟E(＊)-步驟B(63%)-步驟C(65%)]質(zhì)譜(m/z)778(M+)，760，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.89(2H，多重峰);
5.23-5.48(4H，多重峰);
5.00 & 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，單峰);
3.97(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實(shí)施例1613-[2-環(huán)己基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-7步驟E(＊)-步驟B(97%)-步驟C(43%)]質(zhì)譜(m/z)792(M+)，734，698，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.70-5.99(2H，多重峰);
5.20-5.44(4H，多重峰);
4.92 & 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.19(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實(shí)施例1713-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-8步驟A(51%)-步驟B(70%)-步驟C(60%)]質(zhì)譜(m/z)559(M+-227)，541，523.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.72-5.85(2H，多重峰);
5.24-5.45(4H，多重峰);
4.96 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08 & 4.05(都是1H，各為單峰);
3.23-3.29(1H，多重峰).
實(shí)施例1813-[2-(2-甲基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-9步驟A(51%)-步驟B(49%)-步驟C(59%)]質(zhì)譜(m/z)800(M+)，652，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.84(2H，多重峰);
5.23-5.48(4H，多重峰);
4.92 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝4.8Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實(shí)施例1913-[2-(4-氯苯基)-2-2-嘧啶基硫代)己酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-10步驟E(65%)-步驟B(66%)-步驟C(81%)]質(zhì)譜(m/z)820(M+)，710，674.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.82-5.77(2H，多重峰);
5.41-5.29(4H，多重峰);
4.95 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝5.9Hz);
3.75-3.45(1H，多重峰).
實(shí)施例2013-2-(2-氯苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-11步驟A(72%)-步驟B(49%)-步驟C(62%)]質(zhì)譜(m/z)711(M+-109)，652，572，558.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.06-6.16(1H，多重峰);
5.71-5.48(2H，多重峰);
5.20-5.43(3H，多重峰);
4.97 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝8.5Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.55(1H，多重峰);
3.25(1H，多重峰).
實(shí)施例2113-[2-(2-氟苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-13步驟A(77%)-步驟B(60%)-步驟C(68%)]質(zhì)譜(m/z)804(M+)，766.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.93(1H，雙峰，J＝5.5Hz);
5.77-5.82(2H，多重峰);
5.26-5.40(3H，多重峰);
4.08 & 4.70(共1共各為雙峰);
4.97 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.43-3.70(1H，多重峰).
3.24-3.27(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實(shí)施例2213-[2-(2-嘧啶基硫代)-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-14步驟E(＊)-步驟B(75%)-步驟C(72%)]質(zhì)譜(m/z)854(M+)，744，726，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.83(2H，多重峰);
5.21-5.42(4H，多重峰);
4.89 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝4.3Hz);
實(shí)施例2313-[2-(2，6-二氟苯基)2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-15步驟E(＊)-步驟B(94%)-步驟C(80%)]質(zhì)譜(m/z)822(M+)，724，688，583.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.82(2H，多重峰);
5.27-5.46(4H，多重峰);
4.92 & 4.99(共1H，各為雙峰，J＝14.1Hz);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實(shí)施例2413-[3-甲基-2-(4-甲基-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4化合物No.K-16步驟E(71%)-步驟B(38%)-步驟C(79%)質(zhì)譜(m/z)766(M+)，736，706，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97(1H，雙峰，J＝10.4Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.6Hz);
4.06(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.6Hz).
實(shí)施例2513-[2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)-2-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-17步驟E(72%)-步驟B(76%)-步驟C(68%)]質(zhì)譜(m/z)800(M+)，782，764.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.05-4.04(共1H，各為單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
3.65-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實(shí)施例2613-[2-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4化合物No.K-18步驟E(61%)-步驟B(78%)-步驟C(65%)質(zhì)譜(m/z)834(M+)，540，674，628.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.81-5.77(2H，多重峰);
5.39-5.28(4H，多重峰);
4.95 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝5.9Hz);
4.10-4.00(1H，寬峰)3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例2713-[2-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-19步驟A(70%)-步驟B(55%)-步驟C(88%)]質(zhì)譜(m/z)834(M+)，816，798.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96(1H，雙峰 J＝10.3Hz);
3.95(1H，雙峰 J＝6.2Hz);
3.68-3.43(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.11-2.95(1H，多重峰).
實(shí)施例2813-[2-(2-氟苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-20步驟A(88%)-步驟B(59%)-步驟C(60%)]質(zhì)譜(m/z)540(M+-278)，505，412，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95(1H，雙峰，J＝10.3Hz)4.60-4.70(2H，多重峰);
4.27(1H，雙峰，J＝4.6Hz);
4.00-4.10(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.35-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實(shí)施例2913-[2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-22步驟E(72%)-步驟B(78%)-步驟C(84%)]質(zhì)譜(m/z)801(M++1)，783，765.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.94 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.09 & 4.05(共1H，各為單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.43(1H，多重峰);
3.29-3.21(1H，多重峰);
3.11-2.95(1H，多重峰).
實(shí)施例3013-[2-(2-甲基苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-23步驟A(＊)-步驟B(＊)-步驟C(12%)]質(zhì)譜(m/z)814(M+).
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.10(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.70-3.45(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.98(1H，多重峰).
實(shí)施例3113-[2-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-24步驟E(61%)-步驟B(45%)-步驟C(69%)]質(zhì)譜(m/z)834(M+)，816，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.82-5.77(2H，多重峰);
5.39-5.28(4H，多重峰);
4.94 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例3213-[2-(2-氯苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-25步驟A(70%)-步驟B(77%)-步驟C(79%)]質(zhì)譜(m/z)834(M+)，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.1Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.48(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實(shí)施例3313-[2-(2-氟苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-26步驟A(88%)-步驟B(47%)-步驟C(37%)]質(zhì)譜(m/z)818(M+)，800，704.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 & 4.91(共1H，各為雙峰，J＝5.8Hz);
4.65-4.70(2H，多重峰);
4.28(1H，雙峰，J＝4.5Hz);
3.90-4.10(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝5.1Hz);
3.44-3.68(1H，多重峰);3.20-3.30(1H，多重峰);2.90-3.10(1H，多重峰).
實(shí)施例3413-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-3-甲基丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-27步驟E(71%)-步驟B(＊)-步驟C(44%)]質(zhì)譜(m/z)780(M+)，762，744，700.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.89(2H，多重峰);
5.27-5.44(4H，多重峰);
4.99 & 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
4.08(1H，寬單峰);4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz).
實(shí)施例3513-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-苯乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-28步驟E(72%)-步驟B(73%)-步驟C(85%)]質(zhì)譜(m/z)814(M+)，676.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.90 & 4.85(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.95(1H，寬單峰);
3.88(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.40(1H，多重峰);
3.20-3.23(1H，多重峰);
3.00-2.90(1H，多重峰).
實(shí)施例3613-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-(2-甲基苯基)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-29步驟E(＊)-步驟B(＊)-步驟C(8%)]質(zhì)譜(m/z)828(M+)，810，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.99 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.22(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實(shí)施例3713-[2-(4-氯苯基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-30步驟E(61%)-步驟B(60%)-步驟C(58%)]質(zhì)譜(m/z)848(M+)，804，582.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.81-5.76(2H，多重峰);
5.43-5.28(4H，多重峰);
4.98 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.7Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.9Hz).
實(shí)施例3813-[2-(2-氯苯基)-2-(4，6-二甲基)-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-31步驟A(70%)-步驟B(71%)-步驟C(80%)]質(zhì)譜(m/z)830(M+-18)，810.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.07(1H，寬單峰);
4.03(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.63-3.49(1H，多重峰);
3.27-3.22(1H，多重峰);3.09-2.95(1H，多重峰).
實(shí)施例3913-[2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-2-(2-氟苯基)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-32步驟A(88%)-步驟B(58%)-步驟C(77%)]質(zhì)譜(m/z)706(M+-126)，670，626.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.50-4.70(2H，寬單峰);
4.28(1H，寬雙峰，J＝5.6Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.45-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);2.95-3.10(1H，多重峰).
實(shí)施例4013-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-3-甲基丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-33步驟E(71%)-步驟B(63%)-步驟C(42%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，768，750，720，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.97 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝6.1Hz);3.95(1H，雙峰，J＝6.1Hz);
3.48-3.66(1H，多重峰);
3.26(1H，多重峰);3.02(1H，三重峰).
實(shí)施例4113-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-34步驟E(72%)-步驟B(79%)-步驟C(69%)]質(zhì)譜(m/z)820(M+)，802，692.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.94 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.10(1H，寬單峰);
4.04(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.64-3.47(1H，多重峰);
3.20-3.12(1H，多重峰);
3.10-2.97(1H，多重峰).
實(shí)施例4213-[2-(4-氯苯基)-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-35步驟E(61%)-步驟B(52%)-步驟C(50%)]質(zhì)譜(m/z)709(M+-145)，600，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.83-5.77(2H，多重峰);
5.44-5.26(4H，多重峰);
4.94 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.0Hz);
4.68(2H，單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz);3.95(1峰 雙峰，J＝6.6Hz).
實(shí)施例4313-[2-(2-氯苯基)-2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-36步驟E(70%)-步驟B(73%)-步驟C(64%)]質(zhì)譜(m/z)854(M+)，836，710.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.96 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.60-3.47(1H，多重峰);
3.28-3.21(1H，多重峰);
3.10-3.00(1H，多重峰)。
實(shí)施例4413-[3-甲基-2-(4-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-37步驟E(71%)-步驟B(38%)-步驟C(62%)]質(zhì)譜(m/z)752(M+)，723，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 & 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(2H，寬單峰);
4.28(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.48-3.68(1H，多重峰).
實(shí)施例4513-[2-苯基-2-(4-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-38步驟A(31%)-步驟B(＊)-步驟C(58%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，768，750，692.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.75-5.84(2H，多重峰);
5.24-5.45(4H，多重峰);
4.92 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.2Hz);
3.95 & 3.97(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例4613-[3-甲基-2-(2-吡嗪基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-39步驟E(71%)-步驟B(46%)-步驟C(43%)]質(zhì)譜(m/z)752(M+)，540，504，460.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.70-5.80(2H，多重峰);
5.25-5.45(4H，多重峰);
4.96 & 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(2H，寬單峰);
4.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
3.45-3.65(1H，多重峰);
3.20-3.30(1H，多重峰);
3.03(1H，三重峰，J＝9.5Hz).
實(shí)施例4713-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-40步驟E(91%)-步驟B(34%)-步驟C(76%)]質(zhì)譜(m/z)739(M+1)，526，503，398.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.75-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.98 & 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，三重峰 J＝6.5Hz);
4.06(1H，雙峰 J＝1.6Hz);
3.90(1H，雙峰 J＝6.5Hz);
實(shí)施例4813-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-42步驟E(87%)-步驟B(59%)-步驟C(90%)]質(zhì)譜(m/z)773(M+1)，726，712，526.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.73-5.80(2H，多重峰);
5.24-5.41(4H，多重峰);
4.95 & 4.92(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，三重峰，J-6.4Hz);
3.95 & 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例4913-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-43步驟E(44%)-步驟B(＊)-步驟C(19%)]質(zhì)譜(m/z)800(M+)，756，554，516.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.77-5.80(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.95 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，寬單峰);
4.06(1H，雙峰，J＝4.4Hz);
3.97(1H，雙峰，J＝6.5Hz);& 3.95(雙峰，J＝6.0Hz)，共1H.
實(shí)施例5013-[2-環(huán)戊基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-44步驟E(68%)-步驟B(71%)-步驟C(75%)]質(zhì)譜(m/z)792(M+)，756，630，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.40(4H，多重峰);
4.97 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例5113-[2-5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-環(huán)戊基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-45步驟E(68%)-步驟B(67%)-步驟C(64%)]質(zhì)譜(m/z)772(M+-40)，730，681，631，520，502.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.80-5.85(2H，多重峰);
5.33-5.40(4H，多重峰);
4.97 & 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例5213-[2-環(huán)戊基-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-46步驟E(68%)-步驟B(50%)-步驟C(40%)]質(zhì)譜(m/z)782(M+-24)，752，552，516.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.40(4H，多重峰);
4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
4.58(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例5313-[2-環(huán)戊基-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-47步驟E(68%)-步驟B(47%)-步驟C(74%)]質(zhì)譜(m/z)792(M+)，756，724，504，486.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.83(2H，多重峰);
5.30-5.40(4H，多重峰);
4.96-4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.69(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例5413-[2-環(huán)己基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-48步驟E(86%)-步驟B(37%)-步驟C(36%)]質(zhì)譜(m/z)820(M+)，504，413，315.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm6.66(1H，單峰);
5.78-5.83(2H，多重峰);
5.29-5.39(4H，多重峰);
4.97 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.30(1H，雙峰，J＝6.0Hz)，3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例5513-[2-環(huán)己基-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-49步驟E(86%)-步驟B(29%)-步驟C(21%)]質(zhì)譜(m/z)806(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm8.29(1H，雙峰，J＝5.3Hz).
6.80(1H，雙峰，J＝5.1Hz).
5.79-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.39(4H，多重峰);
4.96(共1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(共1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.96(共1H，雙峰，J＝6.0Hz);
實(shí)施例5613-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-(2，6-二氟苯基)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-50步驟E(40%)-步驟B(40%)-步驟C(16%)]質(zhì)譜(m/z)724(M+-132)，540，504，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.79(2H，多重峰);
5.26-5.39(4H，多重峰);
4.98-4.93(共1H，各為雙峰，J＝11.0Hz);
4.28(1H，多重峰);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例5713-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-51步驟E(＊)-步驟B(25%)-步驟C(25%)]質(zhì)譜(m/z)605(M+-231)，540，412，301.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.78(2H，多重峰);
5.27-5.38(4H，多重峰);
4.93 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝12.4Hz);
4.25-4.31(1H，多重峰);
4.07(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例5813-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(4-甲基-2-嘧啶基硫代)-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-52步驟E(37%)-步驟B(74%)-步驟C(24%)]質(zhì)譜(m/z)724(M+-112)，522，307，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.78(2H，多重峰);
5.29-5.38(4H，多重峰);
4.94 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝11.4Hz);
4.56(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.02Hz).
實(shí)施例5913-[2-(2，6-二氟苯基)-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-53步驟E(43%)-步驟B(44%)-步驟C(19%)]質(zhì)譜(m/z)540(M+-310)，522，311，293.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.75-5.79(2H，多重峰);
5.29-5.45(4H，多重峰);
4.94 & 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.66(1H，單峰);
3.95(1H，雙重峰，J＝6.3Hz).
實(shí)施例6013-[2-環(huán)己基-2-(5-甲基-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-54步驟E(86%)-步驟B(37%)-步驟C(47%)]質(zhì)譜(m/z)806(M+)，540，504，440.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm8.30(2H，單峰);
5.77-5.88(2H，多重峰);
5.32-5.40(4H，多重峰);
4.96 & 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.30(1H，雙重峰，J＝6.0Hz).
3.96(1H，雙重峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例6113-[2-(5-氯-2-嘧啶基硫代)-2-環(huán)己基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-55步驟E(86%)-步驟B(50%)-步驟C(32%)]質(zhì)譜(m/z)826(M+)，540，504，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm8.41(2H，單峰);
5.80-5.85(2H，多重峰);
5.35-5.39(4H，多重峰);
4.97(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.30(1H，雙峰，J＝6.4Hz)，3.97(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例6213-[2-環(huán)己基-2-(2-吡嗪基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-56步驟E(86%)-步驟B(50%)-步驟C(16%)]質(zhì)譜(m/z)792(M+)，756，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm
5.76-5.87(2H，多重峰);
5.29-5.39(4H，多重峰);
4.95(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
3.95(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例6313-[2-苯基-2-(2-吡嗪基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-57步驟E(68%)-步驟B(89%)-步驟C(96%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.81(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.94 & 4.29(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.67(1H，單峰).
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例6413-[2-苯基-2-(2-吡嗪基基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-58步驟E(68%)-步驟B(68%)-步驟C(84%)]核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.84(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.96 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
3.96(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實(shí)施例6513-[3-環(huán)戊基-2-(2-嘧啶基硫代)丙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-59步驟E(＊)-步驟B(55%)-步驟C(58%)]質(zhì)譜(m/z)792(M+)，758，541，504，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.78-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.42(4H，多重峰);
4.94 & 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.27(1H，多重峰);
4.07(1H，雙峰，J＝1.26Hz)，3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例6613-[3-環(huán)己基-2-(2-嘧啶基硫代)丙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-60步驟E(＊)-步驟(＊)-步驟C(47%)]質(zhì)譜(m/z)806(M+)，678，540，522，460，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.79-5.98(2H，多重峰);
5.29-5.44(4H，多重峰);
4.94(雙峰，J＝10.6Hz) & 4.98(雙峰，J＝10.5Hz)，共1H;
4.06(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例6713-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)己酰基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-61步驟E(58%)-步驟B(58%)-步驟C(84%)]質(zhì)譜(m/z)780(M+)，540，412，279，223.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.84(2H，多重峰);
5.28-5.43(4H，多重峰);
4.97 & 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.3Hz);
4.26-4.33(1H，多重峰);
4.05-4.08(1H，寬峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例6813-[2-苯基-2-(3-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-62步驟E(72%)-步驟B(66%)-步驟C(51%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，672，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.77-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.95 & 4.87(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.09(1H，單峰);
3.95 & 3.94(1H，雙峰，J＝6.04Hz).
實(shí)施例6913-[3-甲基-2-(2-吡嗪基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-563 步驟E(＊)-步驟B(518)-步驟C(52%)]質(zhì)譜(m/z)752(M+)，706，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.89 & 4.87(共1H，各為雙峰，J＝6.85Hz);
4.09(1H，單峰).
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例7013-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-64步驟E(＊)-步驟C(7%)]質(zhì)譜(m/z)830(M+)，652，592，540.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.83(2H，多重峰);
5.28-5.41(4H，多重峰);
4.94 & 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.08(1H，寬單峰).
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例7113-[2-(2-萘基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-65步驟E(＊)-步驟B(60%)-步驟C(83%)]質(zhì)譜(m/z)836(M+)，800，540，412，279.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.98 & 5.00(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.25-4.23(4H，多重峰);
4.04 & 4.05(共1H，各為單峰);
3.94 & 3.96(共1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例7213-[2-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-66步驟E(68%)-步驟B(＊)-步驟C(27%)]質(zhì)譜(m/z)847(M+)，811，753，676，638，596，540，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.95 & 4.94(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝7.1Hz).
實(shí)施例7313-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-67步驟E(50%)-步驟B(70%)-步驟B(61%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，658，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.92(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝6.3Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實(shí)施例7413-[2-(1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-69步驟E(34%)-步驟C(41%)質(zhì)譜(m/z)844(M+)，810，606，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.82(2H，多重峰);
5.25-5.42(4H，多重峰);
4.93 & 4.95(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.07(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例7513-[2-(6-甲氧基-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-70步驟E(72%)-步驟B(+)-步驟B(22%)]
質(zhì)譜(m/z)782(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.77-5.89(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.93 & 4.89(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
3.95 & 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例7613-[2-(6-甲氧基)-3-噠嗪基硫代)-3-甲基丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-71步驟E(58%)-步驟B(+)-步驟C(2%)]質(zhì)譜(m/z)782(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.83(2H，多重峰);
5.34-5.39(4H，多重峰);
4.97 & 4.94(1H，雙峰，J＝5.2Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.2Hz).
3.96(1H，雙峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例7713-[2-(6-氯-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-72步驟E(86%)-步驟B(54%)-步驟B(57%)]質(zhì)譜(m/z)540(M+-280)，522，504.
質(zhì)譜(m/z)820(M+-63)，706，672，640.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.79(2H，多重峰);
5.28-5.38(4H，多重峰);
4.92 & 4.89(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.07(1H，單峰);
3.95 & 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.5Hz);
實(shí)施例7813-[2-(6-氧-3-噠嗪基硫代)-3-甲基丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-73步驟E(58%)-步驟B(＊)-步驟C(24%)]質(zhì)譜(m/z)786(M+)，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.87(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.96 & 4.93(共1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例7913-[2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-74步驟E(86%)-步驟B(＊)-步驟C(28%)]質(zhì)譜(m/z)768(M+-32)，666，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.75-5.79(2H，多重峰);
5.28-5.39(4H，多重峰);
4.94 & 4.88(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.27(1H，三重峰，J＝6.5Hz);
4.05(1H，寬單峰);
3.95 & 3.94(共1H，各為雙峰，J＝6.5Hz).
實(shí)施例8013-[3-甲基-2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-75步驟E(58%)-步驟B(＊)-步驟C(2%)]質(zhì)譜(m/z)766(M+)，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.78-5.82(2H，多重峰);
5.30-5.39(4H，多重峰);
4.98(雙峰，J＝10.3Hz) & 4.90(雙峰，J＝9.3Hz)，共1H;
4.06(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz)實(shí)施例8113-[2-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.L-76步驟E(72%)-步驟B(11%)-步驟C(36%)]質(zhì)譜(m/z)739(M+)，739，626，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.94(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.02(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例8213-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.L-76步驟E(66%)-步驟B(11%)-步驟C(36%)]質(zhì)譜(m/z)752(M+)，640，558，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.99(1H，雙重峰，J＝10.5Hz);
4.40(1H，雙峰，J＝6.4Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝6.0Hz);
4.06(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例8313-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-78步驟E(52%)-步驟B(50%)-步驟C(91%)]質(zhì)譜(m/z)752(M+)，716，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.96(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.43(1H，雙峰，J＝6.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝5.8Hz);
實(shí)施例8413-[1-(2-嘧啶基硫代)環(huán)戊烷羰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.N-79步驟F(69%)-步驟C(51%)]質(zhì)譜(m/z)656(M+-110)，638，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm4.95 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例8513-[2-乙基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.M-80步驟E(49%)-步驟(53%)]質(zhì)譜(m/z)656(M+-110)，638，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.95 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.03(1H，寬單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.0Hz)
實(shí)施例8613-[1-(2-嘧啶基硫代)環(huán)丁烷羧氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.N-81步驟F(24%)-步驟(45%)]質(zhì)譜(m/z)751(M+)，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.94(1H，雙峰，J＝10.7Hz);
4.28(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例8713-[2-(2-氯苯基)-2-(3-噠嗪基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-82步驟E(72%)-步驟B(＊)-步驟C(4%)]質(zhì)譜(m/z)766(M+-44)，726，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.76-5.79(2H，多重峰);
5.26-5.39(4H，多重峰);
4.89(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.27(1H，寬單峰);
3.94(1H，雙峰，J＝6.04Hz).
實(shí)施例8813-[2-(2-氧苯基)-2-(3-噠嗪基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4質(zhì)譜(m/z)770(M+-50)，724，706，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.72-5.80(2H，多重峰);
5.30-5.38(4H，多重峰);
4.98(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.28(1H，寬單峰);
4.01(1H，單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.5Hz).
實(shí)施例8913-[2-(2-氯苯基)-2-(6-甲基-3-噠嗪基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-84步驟E(72%)-步驟B(＊)-步驟C(6%)]質(zhì)譜(m/z)796(M+-38)，755，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.71-5.80(2H，多重峰);
5.25-5.38(4H，多重峰);
4.97 & 4.90(共1H，各為雙峰，J＝10.5);
4.28(1H，寬單峰);
4.07(1H，寬單峰);
3.95 & 3.94(1H，各為單峰，J＝6.4Hz).
實(shí)施例90
13-[1-嘧啶基硫代)環(huán)己烷羰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-85步驟F(7%)-步驟C(50%)]質(zhì)譜(m/z)778(M+)，666，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm5.73-5.87(2H，多重峰);
5.22-5.41(？？H，多重峰);
4.94(1H，雙峰，J＝10.7);
3.95(1H，雙峰，J＝6.3Hz).
實(shí)施例9113-[2-(3，6-二甲基-2-嘧啶基硫代)-3-苯基-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-86步驟E(57%)-步驟B(100%)-步驟C(67%)]質(zhì)譜(m/z)814(M+)，779，676，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.74-5.79(2H，多重峰);
5.24-5.37(4H，多重峰);
4.90 & 4.99(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.09(1H，單峰);
3.92 & 3.93(共1H，各為雙峰，J＝6.1Hz).
實(shí)施例9213-[2-(5-乙基-2-嘧啶基硫代)-2-苯基-乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-87步驟E(68%)-步驟B(51%)-步驟C(57%)]
質(zhì)譜(m/z)774(M+-40)，692，646，564，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.76-5.80(2H，多重峰);
5.20-5.44(4H，多重峰);
4.98 & 4.97(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.68(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝7.0Hz);
3.97(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
實(shí)施例9313-[2-(5-溴-2-嘧啶基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-88步驟E(35%)-步驟B(69%)-步驟C(45%)]質(zhì)譜(m/z)864(M+)，736，615，540，522，504.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.72-5.80(2H，多重峰);
5.23-5.38(4H，各為雙峰，J＝10.6Hz);
4.08(1H，雙峰，J＝7.0Hz);
3.95(1H，雙峰，J＝5.9Hz).
實(shí)施例9413-[2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙?；趸鵠米爾倍霉素A4[化合物No.K-89步驟F(＊)-步驟C(13.5%)]質(zhì)譜(m/z)816(M+)，706，652，576，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.71-5.90(2H，多重峰);
5.21-5.48(4H，多重峰);
4.94 & 4.93(共1H，各為雙峰，J＝10.5Hz);
4.29(1H，寬單峰).
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz);
實(shí)施例9513-[3-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-90步驟F(＊)-步驟C(9.0%)]質(zhì)譜(m/z)814(M+)，776，686，563，540，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.68-5.45(2H，多重峰);
5.16-5.45(4H，多重峰);
4.28(1H，多重峰);
4.04(1H，寬單峰);
3.95(1H，雙峰，J＝6.2Hz).
實(shí)施例9613-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-91步驟F(＊)-步驟C(11.0%)]質(zhì)譜(m/z)816(M+)，786，540，522，412.
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm
5.69-5.84(2H，多重峰);
5.19-5.43(4H，各為雙峰);
4.94 & 4.98(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.28(1H，寬單峰);
4.06(1H，單峰);
3.95(1H，J＝6.2Hz).
實(shí)施例9713-[2-(6-甲基-1，2，4-三嗪-5-基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-92步驟F(70%)-步驟C(60%)]質(zhì)譜(m/z)801(M+)，676，540.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.95 & 4.96(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
3.95 & 3.96(共1H，各為雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例9813-[2-(5-甲基-1，2，4-三嗪-6-基硫代)-2-苯基乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-93步驟(＊)-步驟C(50%)]質(zhì)譜(m/z)801(M+)，676，617，540，522.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm4.96 & 4.87(共1H，各為雙峰，J＝10.4Hz);
4.29(1H，雙峰，J＝6.0Hz);
4.95 & 3.96(共1H，各為雙峰，J＝6.0Hz).
實(shí)施例9913-[2，2-雙(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4[化合物No.K-94步驟E(38%)-步驟B(41%)-步驟C(43%)]質(zhì)譜(m/z)598(M+-222)，540，522。
核磁共振譜(CDCl3，200MHz)δppm5.73-5.82(2H，多重峰);
5.27-5.39(4H，多重峰);
4.98(1H，雙峰，J＝10.5Hz);
4.26-4.33(1H，多重峰);
4.05(1H，單峰);
3.96(1H，雙峰，J＝6.2Hz)。
當(dāng)本發(fā)明化合物要在農(nóng)業(yè)或園藝上應(yīng)用時(shí)，各種形式和制劑是可能的，這些在下列實(shí)施例中列舉。在這些例子中，全部百分?jǐn)?shù)是按重量計(jì)算的。本發(fā)明化合物是用上述表1中所給的編號(hào)來確定。
實(shí)施例100可濕粉將含有10%化合物NO.K-10，2.5%十二烷基磺酸鈉，2.5%木質(zhì)素磺酸鈉(sodium lignin sulfonate)和85%硅藻土的混合物進(jìn)行充分混合，磨碎制成可濕粉。
實(shí)施例101乳化濃縮液將化合物NO.K-3，10% Sorpol SM100(一種乳化劑的商品名稱，Toho化學(xué)公司生產(chǎn))和85%二甲苯的混合物進(jìn)行充分混合制成乳化濃縮液。
實(shí)施例102顆粒將含有3%化合物NO.K-17，1%白炭，5%木質(zhì)素磺酸鈉和91%粘土的混合物充分混合和磨碎，把水加到所得混合物中，把該混合物捏和，?；透稍镏频妙w粒。
實(shí)施例103乳化濃縮液將含有5%化合物NO.K-6，45%環(huán)己銅，11%聚氧乙烯壬基苯基醚，4%十二烷基苯磺酸鈣和35%甲基萘的混合物均勻溶解制成乳化濃縮液。
實(shí)施例104乳化濃縮液將含有5%的化合物NO.K-8，10%Sorpol SM100(一種乳化劑的商品名稱，Toho化學(xué)公司制)和85%二甲苯的混合物充分混合制成乳化濃縮液。
實(shí)施例105可濕粉含有10%化合物NO.K-22，5%木質(zhì)素磺酸鈉，3%十二烷基硫酸鉀，5%高度分散的硅酸和77%高嶺土的混合物充分混合，磨碎制成可濕粉。
實(shí)施例106乳化濃縮液將含有5%化合物NO.K-13，3%辛基酚聚乙二醇醚(octylphenol polyethylene glycol ether)(4到5mole環(huán)氧乙烷)，3%的十二烷基苯磺酸鈉，4%的調(diào)味油聚乙二醇醚(caster oil polyglycol ether)，(36mole環(huán)氧乙烷)，35%環(huán)己酮和50%二甲苯的混合物進(jìn)行均相溶介制成乳化濃縮液。
實(shí)施例107粉劑將含有5%化合物NO.K-31和91%滑石的混合物充分混合，磨碎制成粉劑。
實(shí)施例108乳化濃縮液將含有1%化合物NO.K-3，20% Paracol KPS(乳化劑，NIPPONNYUKAZAI CO.LTD)和79%二甲苯的混合物進(jìn)行充分混合，制得乳化濃縮液。
本發(fā)明化合物的活性是進(jìn)一步通過下列生物實(shí)驗(yàn)加以說明，在下列表2，3和4中，用于比較目的作對(duì)照的全部化合物(C1)，(C2)，(C3)揭示在日本專利公開申請(qǐng)NO.平1-104078中，并有如下所示的分子式?；衔?C4)，(C5和(C6)全部包括在日本專利公開申請(qǐng)平1-104078中，此處并沒有加以具體說明。這些化合物最近被我們所合成，并有如下所示的分子式。
實(shí)驗(yàn)1對(duì)plutella mylostella的殺蟲活性按實(shí)施例108所述的方法制備的乳化濃縮液，含1%這種活性成分，用水稀釋使最終濃度達(dá)到1ppm。將菜葉浸入所得的混合液中10秒鐘，然后空氣干燥，之后，把每個(gè)葉片置于直徑為8cm的聚乙烯杯中。把十只長(zhǎng)了三天的plutella mylostella幼蟲放入每個(gè)杯中，然后再用蓋蓋上，把杯置于溫度保持為25℃的恒溫器中三天，其后，測(cè)定死亡率(包括痛苦的病癥)。每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行平行重復(fù)，所得結(jié)果列于表2中，其中，本發(fā)明化合物用前面表Ⅰ中指定這些化合物的編號(hào)來確定。
表2化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-3 95 K-50 100K-4 100 K-51 100K-6 100 K-52 100K-7 100 K-53 100K-8 95 K-54 90K-9 100 K-56 100K-10 100 K-57 100K-11 100 K-59 100K-12 100 K-60 95K-13 100 K-61 95K-14 100 K-62 100K-15 100 K-64 100K-16 90 K-65 100K-17 100 K-66 100K-18 100 K-67 100K-19 100 K-68 100K-20 100 K-69 100K-21 100 K-70 100K-22 100 K-74 95K-23 100 K-77 100K-24 100 K-78 95K-25 100 N-79 95K-26 100 M-80 95
表2(續(xù))化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-28 90 N-81 95K-29 100 K-84 100K-30 100 K-86 100K-31 100 K-87 100K-32 100 K-88 95K-34 100 K-89 100K-35 95 K-90 95K-36 100 K-91 100K-38 100 K-92 100K-39 100 K-93 100K-40 100 K-94 95K-42 100 對(duì)照物(C1) 50K-43 95 對(duì)照物(C2) 20K-44 100 對(duì)照物(C3) 0K-45 100 對(duì)照物(C4) 50K-46 100 對(duì)照物(C5) 30K-47 100 對(duì)照物(C6) 10K-48 90K-49 100
實(shí)驗(yàn)2對(duì)斜紋夜蛾(spodoptera litura)的殺蟲活性按實(shí)施例108制備的乳化濃縮液，其中含1%活性成分，用水稀釋到最終濃度為10ppm。將5g的人造飼料(Insecta L)浸入每個(gè)所得混合物中20秒，飼料空氣干燥，然后置入直徑為8cm的聚乙烯杯中，十只長(zhǎng)了三天的斜紋夜蛾幼蟲放入每個(gè)杯中，然后加蓋，杯子在保持25℃的恒溫器中放置三天，然后測(cè)定死亡率(包括痛苦的癥狀)。每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行平行重復(fù)，所得結(jié)果列于表3中。
表3化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-1 100 K-64 90K-2 100 K-66 100K-3 100 K-67 100K-4 100 K-68 100K-5 90 K-69 100K-6 100 K-70 100K-7 100 K-71 100K-8 100 K-72 100K-9 95 K-73 100K-11 100 K-74 100K-13 100 K-75 95K-14 100 L-76 100K-16 95 K-77 100K-21 100 K-78 100K-22 100 N-79 100K-25 100 M-80 100K-27 90 N-81 100K-28 100 K-82 100K-33 90 K-83 100K-40 100 K-84 100K-42 100 N-85 100
表3(續(xù))化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-43 100 N-88 80K-44 85 K-90 85K-47 95 K-93 100K-51 95 對(duì)照物1 55K-59 95 對(duì)照物2 10K-60 80 對(duì)照物3 10K-61 100 對(duì)照物4 60K-62 100 對(duì)照物5 20K-63 100 對(duì)照物6 5試驗(yàn)3對(duì)茶小卷(葉)蛾(Adoxophyes orana)的殺蟲活性按實(shí)施例108所述的方法制得乳化濃縮液，其中，含1%的活性成分，用水稀釋到最終濃度到10ppm。把5g人工飼料(Insecta L)浸入每個(gè)所得的混合物中20秒鐘，飼料空氣干燥，然后置入直徑為8cm的聚乙烯杯中，把十只長(zhǎng)了四天的茶小卷(葉)蛾幼蟲放入每個(gè)杯中，然后加蓋，杯子置于保持25℃的恒溫器中5天，然后測(cè)定死亡率(包括痛苦的病癥)。每個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行平行重復(fù)，所得結(jié)果列于表4中。
表4化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-1 100 K-49 100K-2 100 K-50 100K-3 100 K-51 100K-4 100 K-52 100K-5 100 K-53 100K-6 100 K-54 100K-7 100 K-55 100K-8 100 K-56 100K-9 100 K-57 100K-10 100 K-58 100K-11 100 K-59 100K-12 100 K-61 100K-13 100 K-62 100K-14 95 K-63 100K-15 100 K-64 95K-16 100 K-66 100K-17 100 K-67 100K-18 95 K-68 95K-19 95 K-69 95K-20 100 K-71 100K-21 100 K-72 95K-22 100 K-73 95
表4(續(xù))化合物 化合物No. 死亡率(%) No. 死亡率(%)K-23 95 K-74 100K-24 100 K-75 100K-25 90 L-76 100K-26 100 K-77 100K-27 100 K-78 100K-28 100 K-79 100K-32 100 M-80 100K-33 100 N-81 100K-34 100 K-82 100K-37 100 K-83 100K-38 100 K-84 100K-39 100 N-85 100K-40 100 K-88 95K-42 100K-43 100 對(duì)照物1 60K-44 100 對(duì)照物2 10K-45 100 對(duì)照物3 0K-46 100 對(duì)照物4 60K-47 100 對(duì)照物5 10K-48 95 對(duì)照物6 20
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表甲基，乙基或異丙基；R2代表具有1到6個(gè)碳原子的烷基；芳烷基，其中烷基具有1至3個(gè)碳原子，被至少一個(gè)具有6到10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基取代，所述的芳基未被取代或被至少一個(gè)甲基和/或乙基取代；具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；環(huán)烷基部分具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基；具有6到10個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基，它可以未取代或被至少一個(gè)選自甲基，乙基，具有1或2個(gè)碳原子的鹵代烷烴，甲氧基，乙氧基，鹵原子和氨基等取代。具有1或2個(gè)氧原子5-或6-元脂環(huán)，而且稠合到苯環(huán)的雜環(huán)基；或式R4-S-基團(tuán)，其中R4代表含2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)；R3代表氫原子，甲基或乙基；或R2與R3一起共同代表式-(CH2)n-基團(tuán)，其中n代表整數(shù)3，4或5；和A代表含有2或3個(gè)氦原子的6元芳香雜環(huán)，它可以未取代或被至少一個(gè)選自具有1至4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代]；此方法由下列步驟組成還原式(Ⅵ)化合物
(其中R1，R3和A定義如上，R2a代表R2代表任何的基團(tuán)或原子，除了以硝基取代的苯基代替氨基取代的苯基)，得到式(Ⅰa)化合物
(其中R1，R2a，R3和A定義同上)，以及當(dāng)R2n代表硝基取代的苯基時(shí)，還原式(Ⅰa)化合物得到其中R2代表氨基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，以及任意地將所得的化合物成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制得式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表具有2至5個(gè)碳原子的烷基;芳基部分具有6至10個(gè)碳原子的芳基甲基;具有5至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;其中環(huán)烷基部分具有5到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基;苯基或2-萘基，它可以未取代或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代;被含有1或2個(gè)氧原子5-或6-元脂環(huán)基稠合的苯環(huán);或含有2個(gè)氦原子的6-元芳香雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中的R3代表氫原子，甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備其中R9和R3共同代表三亞甲基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A代表含有2或3個(gè)碳原子，未取代的或被至少一個(gè)選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代的6-元芳香雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表含2到5個(gè)碳原子的烷基;芳基部分含6到10個(gè)碳原子的芳甲基;具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;環(huán)烷基部分具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基;苯基或2-萘基，它未被取代或被一個(gè)或二個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代;被含有1或2個(gè)氧原子的5-或6-元脂環(huán)基稠合的苯環(huán);或含有2個(gè)氦原子的6-元芳香雜環(huán)基;R3代表氫原子，甲基或乙基;R2和R3一起代表三亞甲基;以及A代表含2或3個(gè)氮原子6-元芳香雜環(huán)基，它可以未取代或被至少一個(gè)選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備其中R1代表甲基或乙基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表含3到5個(gè)碳原子的烷基;1-苯基芐基;未取代的或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;2-萘基;1，3-苯并二戊烷-5-基;或1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備其中R3代表氫原子的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，上述每個(gè)基團(tuán)可以未被取代或被1或2個(gè)選自甲甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表具有3到5個(gè)碳原子的烷基;1-甲基芐基;未取代的或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，甲氧基，氟原子，氯原子和氨基等取代基取代的苯基;2-萘基;1，3-苯并二戊烷-5-基;或1，4-苯并二氧六環(huán)-6-基;R3代表氫原子;以及A代表3-噠嗪基，2-噠嗪基，4-嘧啶基，2-吡嗪基或1，3，5-三嗪-2-基，每個(gè)基團(tuán)可以未被取代或被1或2個(gè)選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和鹵原子等取代基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表異丙基或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，氟原子和氯原子等取代基在其2-位和/或6-位進(jìn)行取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備其中A代表2-嘧啶基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表異丙基或被1或2個(gè)選自甲基，三氟甲基，氟原子和氯原子等取代基在其2-位或6-位進(jìn)行取代的苯基;R3代表氫原子;以及A代表2-嘧啶基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑或反應(yīng)條件制備其中R2代表異丙基或苯基的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑或反應(yīng)條件制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表甲基或乙基;R2代表異丙基或苯基;R3代表氫原子;以及A代表2-嘧啶基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中選擇試劑和反應(yīng)條件制備下面式(Ⅰ)化合物和其鹽13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;13-[3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A3;13-[2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A3;13-[(2S)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;13-[(2R)-2-苯基-2-(2-嘧啶基硫代)乙酰氧基]米爾倍霉素A4;13-[(2R)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4;13-[(2S)-3-甲基-2-(2-嘧啶基硫代)丁酰氧基]米爾倍霉素A4。
18.一種制備殺腸蟲，殺螨和殺蟲組合物的方法，包括將殺腸蟲，殺螨和殺蟲化合物與農(nóng)業(yè)或園藝上可接受的載體或稀釋劑混合，這里所述的化合物為權(quán)利要求1至17任一權(quán)利要求定義的式(Ⅰ)化合物或其鹽。
全文摘要
式(I)化合物和其鹽，其中R
文檔編號(hào)C07D493/22GK1074445SQ92115349
公開日1993年7月21日 申請(qǐng)日期1992年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月18日
發(fā)明者矢內(nèi)利明, 水貝宗治, 竹柴英雄, 飛淳三, 佐藤一雄, 橫井進(jìn)二, 新美信哉, 齊藤彰夫 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社