專利名稱：2,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，標(biāo)題化合物是合成奧美靈(Oxymetazoline Hydrochloride)的中間體，西班牙專利(Span 323，985 1966年12月16日和Span 335，641，1967年12月1日，以下簡(jiǎn)稱專利)提出以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，經(jīng)氯甲基化，氯甲基的酯化保護(hù)，硝化，氯甲基的去酯化保護(hù)和氰化共五步反應(yīng)后得到標(biāo)題產(chǎn)品(化合物4)，中間體包括2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物2)，乙酸(2，6-二甲基-4-叔丁基)芐酯(3-a)，乙酸(2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基)芐酯(3-b)，2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)具體反應(yīng)程序如下
該專利中，化合物1的氯甲基化反應(yīng)用二氯化鋅作催化劑，這種三相反應(yīng)的攪拌困難，轉(zhuǎn)化率很低，為70%，難以得到純凈的晶狀產(chǎn)物，加之二氯化鋅難以洗凈，在蒸餾中產(chǎn)物易聚合，使化合物2的得率低，為59%。
從化合物2到化合物3，為了防止副反應(yīng)，采用酯化、硝化和氯化反應(yīng)，總得率僅為57%，其反應(yīng)操作復(fù)雜，周期長(zhǎng)，反應(yīng)很難控制，酯化和硝化產(chǎn)物的處理困難，都需要高真空蒸餾，化合物3-b中氯甲基的去保護(hù)反應(yīng)需在濃鹽酸中回流，這不利于生產(chǎn)的工業(yè)化;化合物3的氰化反應(yīng)在90°～160℃的溫度下與NaCN反應(yīng)1-2小時(shí)，反應(yīng)粗產(chǎn)品的純度低需真空減壓蒸餾，得率僅為61%，高溫和高真空均不利于生產(chǎn)的工業(yè)化，因此，現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)步驟多，操作困難，周期長(zhǎng)，反應(yīng)很難控制，各步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率低，副反應(yīng)大，中間體粗產(chǎn)品的純度低，處理困難，五步反應(yīng)總得率低僅為20%，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)步驟多，反應(yīng)難于控制各步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低的缺點(diǎn)而提供了一種用三步法制備2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法。
本發(fā)明的目的是通過以下步驟來實(shí)現(xiàn)。
以1，3二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，經(jīng)氯甲基化，硝化，氰化三步反應(yīng)后，得到標(biāo)題產(chǎn)品(化合物4)，中間體包括2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物2)2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)，三步反應(yīng)總得率為55-65%，具體反應(yīng)程序如下
以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料用濃硫酸為催化劑進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)分別加入化合物1，已碾成粉狀的多聚甲醛和濃硫酸，化合物1和硫酸的體積比為15∶1到1∶1，化合物1和多聚甲醛的克分子比在1∶1至1∶1.3，在室溫下通過攪拌，連續(xù)地通入足量的干燥氯化氫氣體進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為30-50分鐘，轉(zhuǎn)化率為95-100%，無副反應(yīng)，產(chǎn)品經(jīng)乙醚萃取、洗滌、干燥，蒸餾后，得高純度的液體產(chǎn)物，在冰箱中靜止過夜后，成白色結(jié)晶，熔點(diǎn)為27-29℃，化合物2的得率為80-90%。由化合物2經(jīng)硝化反應(yīng)制得化合物3，將化合物2配成醋酸溶液，小心地滴加由硝酸和醋酸組成的混酸溶液，硝酸的濃度為50-95%，硝酸與醋酸體積比為1∶1，硝化反應(yīng)時(shí)間為1-6小時(shí)，最佳反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。反應(yīng)液在冰箱中靜止過夜后，其中60-70%的產(chǎn)品以晶體的形式從反應(yīng)液中析出，過濾后得白色純化合物3。濾液用足夠量的水稀釋后，余下的30-40%淺黃色固體產(chǎn)品即從水相中析出，產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶，脫色后得白色晶體，精制得率為80-90%?；衔?與NaCN的氰化反應(yīng)在二氯甲烷回流下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，在本發(fā)明中，NaCN過量，化合物3與NaCN克分子比在1∶1到1∶1.8之間，反應(yīng)時(shí)間為4-7小時(shí)，過量的NaCN可用亞鐵鹽除去，二氯甲烷用量，以在室溫時(shí)完全溶解化合物3為宜，量盡可能地少，本發(fā)明的氰化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高達(dá)100%，無副反應(yīng)，氰化產(chǎn)物極易處理，反應(yīng)液經(jīng)水洗(洗滌廢水必須經(jīng)亞鐵鹽處理)，干燥后，蒸去二氯甲烷即得淺色的純產(chǎn)物，粗產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶脫色后，得白色晶體，精制得率為85-95%。
這樣，本發(fā)明的三步總精制得率為55-60%，為標(biāo)題產(chǎn)品的合成，提供了一個(gè)反應(yīng)步驟少操作簡(jiǎn)單，周期短，反應(yīng)條件溫和，無副反應(yīng)，中間體純度高易處理，有工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的新方法(表1)。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，該方法由下列三步反應(yīng)組成。
1、化合物2的制備在100毫升圓底燒瓶中加入3.9克(CH2O)n，16.3克，1，3-二甲基-5-叔丁基苯，20毫升濃硫酸，在有效的攪拌下，不斷地通入干燥的HCl氣體，30分鐘后將反應(yīng)物傾入冰水中，經(jīng)乙醚萃取，洗滌，干燥，蒸餾，得產(chǎn)品白色晶體17克，bp.89-90℃/0.9mmHg，得率80%。HNMR(ppm)1.26[(CH3)3C-]，2，42(-CH3)，4.63(-CH2Cl).
2、化合物3的制備在500毫升圓底燒瓶中加入60毫升乙酸和17克化合物2，小心滴加由24毫升濃硝酸，24毫升乙酸組成的混酸，加畢后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)液在冰箱中靜止過夜后，趁冷過濾，得12克純白色結(jié)晶，母液用水稀釋后抽濾，近于白色的固體經(jīng)乙醇重結(jié)晶后，又得純白色結(jié)晶產(chǎn)物5.5克，m.P.99-99.5℃，得率85%，HNMR(ppm)，1.34[(CH3)3C-]，2.25，2.45(-CH3)，4.61(-CH2Cl).
3、化合物4的制備在150毫升圓底燒瓶中加入7.5克化合物3，2.0克NaCN，30毫升二氯甲烷，攪拌回流直到反應(yīng)終點(diǎn)，冷卻后，二氯甲烷溶液用水洗滌多次，直到水層呈中性，蒸去二氯甲烷即得白色固體，重結(jié)晶后得6.6克產(chǎn)物，m.p.92-93℃，得率90%，HNMR(ppm)，1.37[(CH3)3C-]2.21，2.41(-CH3)，3.61(-CH2Cl).IR(厘米-1)，2220(-CN).
權(quán)利要求
1.一種2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，制備標(biāo)題產(chǎn)品(化合物4)其特征在于由化合物1制備化合物2時(shí)加入多聚甲醛以濃硫酸為催化劑，通入氯化氫氣體進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為30-50分鐘，化合物2的得率為80-90%，化合物3的制備是由化合物2在硝酸和醋酸組成的混酸溶液中進(jìn)行硝化反應(yīng)制得，硝化反應(yīng)時(shí)間為1-6小時(shí)，精制得率為80-90%，化合物4的制備是由化合物3與NaCN在二氯甲烷回流下進(jìn)行氰化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為4至7小時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100%，精制得率為85-95%，具體反應(yīng)程序如下
三步反應(yīng)總得率為55-65%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物1和多聚甲醛的克分子比為1∶1～1∶1.3，化合物1和濃硫酸的體積比為15∶1～1∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于硝酸和醋酸的體積比為1∶1，硝酸的濃度為50-95%，硝化反應(yīng)最佳反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物3與NaCN的克分子比為1∶1～1∶1.8。
全文摘要
一種2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯為原料，經(jīng)氯甲基化，硝化，氰化三步反應(yīng)后，得標(biāo)題產(chǎn)品。為標(biāo)題產(chǎn)品的合成，提供了一個(gè)反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，中間體易處理，純度高，總得率為55—65％，有工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的新方法。
文檔編號(hào)C07C253/00GK1088574SQ9211476
公開日1994年6月29日 申請(qǐng)日期1992年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月24日
發(fā)明者虞忠衡 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所