專利名稱：雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物及其制法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物，它們的制備方法和藥物用途，尤其用作降血壓和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。
我們知道，血管緊張肽原酶(一種蛋白分解酶)能夠分解十肽血管緊張肽Ⅰ，然后在體內(nèi)由血管緊張肽原降解為升血壓八肽血管緊張肽Ⅱ，所述降解在肺、腎或其它組織中進(jìn)行。血管緊張肽Ⅱ的各種效用，例如使血管收縮，保留腎中的Na+、釋放腎上腺中的醛甾酮和增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張程度等，在增加血壓方面起協(xié)同作用。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進(jìn)細(xì)胞(例如心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)生長和復(fù)制的性能，在各種病態(tài)(例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭)下所述細(xì)胞快速增長和增殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性之外，一種可能的影響血管緊張?jiān)?血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)的起點(diǎn)是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性和阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，具有AⅡ-拮抗作用的雜環(huán)化合物可由文獻(xiàn)EP 407，102，EP399，731;EP 399，732和EP324，347得知。
本發(fā)明涉及如下通式(Ⅰ)的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物及其鹽
式中A代表下式的、通過氮原子鍵合的雜環(huán)基團(tuán)
式中E、G、L和M相同或不同，代表含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、四唑基、囟素、含至多六個(gè)碳原子的過氟烷基或下式基團(tuán)
式中R4代表氫、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或苯基，上述基團(tuán)可依次被下述基團(tuán)單取代或雙取代，雙取代時(shí)基團(tuán)可相同或不同，所述基團(tuán)是囟素、羥基或硝基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;或者R4代表羥基保護(hù)基團(tuán)，R5代表氫、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；蚩杀幌铝谢鶊F(tuán)取代的苯基硝基、囟素、三氟甲基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11是含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，所述基團(tuán)可被下列基團(tuán)單取代或相同或不同的下列基團(tuán)雙取代囟素或三氟甲基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R5，R7和R8相同或不同，代表氫、羥基、乙酰氧基、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，Q代表式-C≡N，-CO-NR12R13、-SO2-NR14R15或-CO-NR16-SO2R17基團(tuán)，式中R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同R17具有上述R11的定義，可與之相同或不同，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代羧基，含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，硝基，羥基，囟素，三氟甲基或三氟甲氧基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中
R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們可被下述基團(tuán)單取代或雙取代囟素，含至多4個(gè)選自N、S和O雜原子的5-7員飽和或不飽和雜環(huán)，苯基或含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或下列基團(tuán)之一
式中R4″、R5″、R6′、R7′、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R6、R7、R8、a、b、R和T的定義，可與之相同或不同，并且R9、R10和R11具有上述定義，或者E和G、G和L或L和M每一個(gè)均可與它們相連的雜環(huán)一起形成5員至7員飽和的、部分不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)并與之稠合，后者可具有至多4個(gè)選自N、S和O的雜原子，這些稠環(huán)可被相同或不同的囟素或式-V-W基團(tuán)單取代至三取代，其中V代表含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，
W代表氫或下式基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′其中R4″和R5″具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鏈烯基或炔基，D代表氫、囟素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基或基團(tuán)-NR9R10，其中R9和R10具有上述定義，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被囟素、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基取代，而上述取代基本身又可被囟素、硝基、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;代表含3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基或苯基，它們又可被囟素或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;
或者R1和R2與它們相連的碳原子一起形成飽和的和不飽和的3至7員碳環(huán)，該碳環(huán)可被下列基團(tuán)單取代或相同或不同的下列基團(tuán)雙取代，所述基團(tuán)是含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、苯基、羥基或囟素，R3代表四唑基，或者代表式-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24基團(tuán)，式中R18代表羥基、含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，或者R19具有上述定義并且R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基、芐基或含有至多3個(gè)選自N，S和O雜原子的飽和或不飽和5員至7員雜環(huán)，上述基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)單取代或雙取代囟素、羥基、硝基、氰基、羧基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R27代表氫或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，R21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，并且R30代表氫或囟素。
本發(fā)明的雜環(huán)取代苯乙酸衍生物也可以其鹽的形式存在，作為一般情況，在這里提及其與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的是生理上可接受的鹽。雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。例如，特別優(yōu)選的鹽是那些與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
生理上可接受的鹽也可以是本發(fā)明具有自由羧基化合物的金屬鹽或銨鹽。例如，特別優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，還有銨鹽，所述銨鹽是由氨或有機(jī)胺衍生物而來的，所述有機(jī)胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體形成式在，表現(xiàn)為物與鏡像(對(duì)映體)或不表現(xiàn)為物與鏡像(非對(duì)映體)的關(guān)系。本發(fā)明涉及全部對(duì)映體和非對(duì)映體或其各自的混合物。如非對(duì)映體一樣，外消旋體可按已知方法拆分為單一的立體異構(gòu)體成分[參照E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，Mc Graw Hill，1962]。
在本發(fā)明中，雜環(huán)一般代表含至多2個(gè)氧硫和/或氮原子雜原子的飽和的和不飽和的5至7員(優(yōu)選5至6員)環(huán)。優(yōu)選含一個(gè)氧、硫原子和/或2個(gè)氮原子的5員和6員環(huán)。優(yōu)選的是噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四唑基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基具有如下定義的式(Ⅰ)化合物及其鹽其中A代表下式的、通過氮原子鍵合的雜環(huán)基團(tuán)
式中E、G、L和M相同或不同，代表氫、四唑基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、碘、含至多4個(gè)碳原子的過氟烷基或下式基團(tuán)
式中R4代表氫、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或苯基，上述基團(tuán)可依次被下述基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是氟、氯、溴、羥基或硝基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;或者R4代表甲氧基乙氧基甲基，R5代表氫，羥基，或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或可被下列基團(tuán)取代的苯基硝基、三氟甲基、氟、氯或溴或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11是含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，上述基團(tuán)可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴或三氟甲基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R8代表氫、羥基、乙酰氧基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代羧基，含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，硝基，羥基，氟，氯，溴，三氟甲基或三氟甲氧基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們可被下述基團(tuán)單取代或雙取代氟、溴、氯、苯基、四唑基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或被下列基團(tuán)之一取代
－NR9R10或-NR9SO2R11其中R4″、R5″、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R8、a、b、R和T的定義，并可與之相同或不同，并且R9、R10和R11具有上述定義，或者E和G、G和L或L和M均可與它們相連的雜環(huán)一起形成環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基環(huán)，并與該雜環(huán)稠合。上述的環(huán)可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代氟、氯或溴，或被式-V-W或W基團(tuán)取代其中V代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
W代表氫，或基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′其中R4′和R5′具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表含至多3個(gè)碳原子的直鏈烷基、鏈烯基或炔基，D代表氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被氟、氯、溴、戊丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基取代，而上述取代基本身又可依次被氟、氯或溴或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基基或苯基，它們可被氟、氯或溴、或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;
或者R1和R2共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，上述環(huán)可被含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、苯基、氟或氯取代，R3代表四唑基，或者代表下式基團(tuán)-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24式中R18代表羥基、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R和R的定義，可與之相同或不同，或者R19具有上述定義并且R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基、芐基、吡啶基或噻吩基，上述基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)單取代或雙取代羥基、羧基、氟、氯或溴，或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R27代表氫或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；琑21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，并且R30代表氫、氟或氯。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是那些取代基具有如下定義的化合物及其鹽A代表下式的通過氮原子鍵合的咪唑環(huán)
式中
E、G、L和M相同或不同，代表環(huán)丙基、氫四唑基、氟、碘、氯、溴、三氟甲基、含至多4個(gè)碳原子的過氟烷基，或下式基團(tuán)-OR4，-CO-R5，
-NR9R10或-CONH-CH(C6H5)-CH2OH式中R4代表氫、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或苯基，所述基團(tuán)又可被氟或氯或被含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或者代表甲氧基乙氧基甲基，R5代表氫，羥基，或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，R11代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，上述基團(tuán)可被氟、氯、溴或三氟甲基、甲基或乙基取代，R8代表氫、羥基、乙酰氧基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)取代羧基、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯或三氟甲基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們又可被下述基團(tuán)單取代或雙取代氟、溴、氯、苯基、四唑基、環(huán)己基或苯基，或者被下列基團(tuán)之一取代-OR4″，-CO-R5″，
-NR9R10或-NR9SO2R11，式中R4″、R5″、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R8、a、b、R和T的定義，并可與之相同或不同，并且R9、R10和R11具有上述定義，或者E和G或L和M與它們相連的雜環(huán)一起形成環(huán)己基、苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基環(huán)，并與該雜環(huán)稠合，上述的環(huán)可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴和式-V-W或W基團(tuán)式中V代表含至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
W代表氫，或基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′
其中R4″和R5″具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表基團(tuán)-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-HC＝CH-或-C≡C-D代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被下列基團(tuán)取代氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或苯基，所述基團(tuán)又可被氟、氯或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或者代表環(huán)戊基或環(huán)庚基，或者R′代表氫并且R2代表環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基，它們可被氟或氯取代，或者被甲基、乙基或甲氧基取代，或者R1和R2一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，它們可被甲基、甲氧基、苯基或氟取代，R3代表四唑基，或者代表-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24式中R18代表羥基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，或者R19代表氫，并且
R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基或芐基，它們可被下列基團(tuán)單取代或雙取代羥基、氟或氯或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代R27代表氫或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，R21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，并且R30代表氫、氟或氯。
此外，還發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于
在惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A存在下和適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)性氣體中，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)如下
式中B、D、R1和R2具有上述定義，X代表典型的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，并且R3′代表含至多6個(gè)碳原子的烷氧羰基或氰基，式(Ⅲ)為式中A具有上述定義;
式(Ⅰa)如下
式中，A、B、D、R1、R2和R3′具有上述定義;
當(dāng)對(duì)于酸(R3＝COOH)時(shí)，可用常規(guī)方法將式(Ⅰa)的酯或氰基水解;
當(dāng)制備酰胺和?；撬岚?R3＝-CO-NR19R20或-CO-NR21SO2-R22)時(shí)，將式(Ⅰa)的酯或酸經(jīng)常規(guī)方法活化后直接與通式(Ⅳ)的胺或(Ⅴ)的磺酰胺反應(yīng)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A、或助劑、酸結(jié)合劑和/或脫水劑存在下進(jìn)行，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)如下
式中R19、R20、R21和R22具有上述定義;和當(dāng)R3代表四唑環(huán)時(shí)，使氰基化合物(Ⅱ，R3′＝CN)在胺鹽酸鹽(優(yōu)選三乙胺鹽酸鹽)的存在下與疊氮化鈉，或與疊氮化錫(優(yōu)選疊氮化三甲基錫)反應(yīng);和必要時(shí)，可在任何一步中引入取代基D和取代基E、G、M和L，最好用常規(guī)方法在酸步驟(R3＝COOH)中引入，所述常規(guī)方法的例子有囟化、去囟化、還原、氧化、烷基化或水解;或者將其轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán);
必要時(shí)，分離異構(gòu)體，和與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備其鹽。
本發(fā)明方法可用下列反應(yīng)方程式舉例說明
該方法的適當(dāng)溶劑是在反應(yīng)條件下不變化的常規(guī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醚類，例如二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙二醇二乙醚;或者烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分;或囟代烴例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯;或乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亞砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷三酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二甲基甲酰胺。
本發(fā)明方法所用的堿是常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣;或堿金屬或堿土金屬烷氧化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)胺)，例如三乙胺;或雜環(huán)，例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，吡啶，甲基吡啶或嗎啉。也可以使用堿金屬(例如鈉)或其氫化物(例如氫化鈉)作為堿。優(yōu)選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀、DBU或DABCO。
堿的用量通常為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05mol至10ml，優(yōu)選1mol至2mol。
本發(fā)明方法通常在-30℃至+100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍是-10℃至+16℃。
本發(fā)明方法通常在常壓下進(jìn)行。但亦可在高壓或減壓下進(jìn)行(例如0.5-5巴下進(jìn)行)。
適用于水解的堿是常規(guī)無機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀;或堿金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解的適宜溶劑是水或水解常用的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚類，例如四氫呋喃或二氧六環(huán);或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，也可使用上述溶劑的混合物。
水解亦可用酸來進(jìn)行，例如三氟乙酸、乙酸、氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選三氟乙酸。
通常，水解在0℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的溫度范圍是+20℃至+80℃。
水解通常在常壓下進(jìn)行，但亦可在減壓或加壓(例如0.5-5巴)進(jìn)行。
在進(jìn)行水解時(shí)，通常堿的用量為每摩爾酯1至3mol，優(yōu)選1至1.5mol。特別優(yōu)選采用摩爾量來計(jì)量反應(yīng)物。
進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，本發(fā)明羧酸鹽作為中間產(chǎn)物在第一步形成，可分離出來。用常規(guī)無機(jī)酸處理羧酸鹽可制得本發(fā)明酸。優(yōu)選的無機(jī)酸包括礦酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。業(yè)已證明，在第二步中酸化堿性水解反應(yīng)混合物以制備羧酸時(shí)，不分離羧酸鹽較為有利。隨后用常規(guī)方法分離酸。對(duì)于堿性雜環(huán)，用上述酸處理該羧酸鹽亦可制得雜環(huán)與無機(jī)酸的鹽。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物的酰胺化和磺酰胺化通常在前述溶劑之一中進(jìn)行，最好在四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行。
酰胺化和磺酰胺化可通過酰囟(Ⅱ，R3′＝CO-囟素)的活化步驟進(jìn)行，酰囟可通過相應(yīng)酸與硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反應(yīng)制得。
酰胺化和磺酰胺化通常在-20℃至+120℃(優(yōu)選-10℃至+30℃)的溫度范圍內(nèi)和常壓下進(jìn)行。
除上述堿之外，適用于此反應(yīng)的堿優(yōu)選三乙胺和/或二乙基氨基吡啶、DBU或DABCO。
堿的用量為每摩爾通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物用0.5mol-10mol堿，優(yōu)選的為1mol-2mol。
磺酰胺化可采用的酸結(jié)合劑是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機(jī)堿如吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶;或雙環(huán)酰胺如1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]-壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]十一-5-烯(DBU)，優(yōu)選碳酸鉀。
適宜的脫水劑是碳化二亞胺，例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑/-3-磺酸鹽;或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯，如有必要，再配伍以適當(dāng)?shù)膲A，如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酰胺[cf.J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Frerman et al.，J.Biol.Chem.225，507(1982);N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)].
酸結(jié)合劑和脫水劑通常用量為每摩爾相應(yīng)羧酸(R3＝CO2H)0.5-3mol，優(yōu)選1-1.5mol。
腈的水解通常在堿、酸、過氧化氫或堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉)存在下，在水或前述溶劑之一中進(jìn)行，最好在乙醇、異丙醇、乙二醇或甘氨酸或它們的混合物中進(jìn)行。
水解一般適用的堿是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氧氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋇。優(yōu)選氫氧化鈉。
適用的酸一般是無機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸。
腈的水解通常在-20℃至+200℃(優(yōu)選+20℃至+150℃)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
雙鍵或三鍵(B＝C1-C4-鏈烯基或炔基)的還原通常是在催化劑存在下、在0℃至+150℃(優(yōu)選+25℃至+100℃)溫度范圍內(nèi)，用氫進(jìn)行氫化。所述催化劑的例子有鉑或氧化鉑、銠、釕、氯三(三苯基膦)銠、或鈀/動(dòng)物炭，優(yōu)選鈀/動(dòng)物炭。
適合于氫化的溶劑是質(zhì)子性溶劑，例如甲醇或乙醇，和/或非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氧六環(huán)或己酸乙酯。
氫化在1-300atm壓力下進(jìn)行。優(yōu)選1-20atm。
催化劑的用量是每摩爾通式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物(B＝-HC＝CH-或-C≡C-)0.05-5mol，優(yōu)選0.1-1.5mol。
取代基D、E、G、L和M的上述衍化通常采用文獻(xiàn)中已知的方法實(shí)施，其中例如醛或烷氧羰基化合物還原成醇(a)和烷基化(b)，說明如下(a)烷氧基羰基化合物或醛還原成相應(yīng)醇通常在惰性溶劑中、常壓和0℃至+150℃優(yōu)選的為+20℃至+100℃溫度范圍內(nèi)，用氫化物進(jìn)行。氫化物的例子有氫化鋁鋰或硼氫化鈉，優(yōu)選氫化鋁鋰;惰性溶劑的例子有醚類、烴類或醇類或其混合物，優(yōu)選醚類(例如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán))或醇類(例如乙醇)。對(duì)于醛來說，最好用硼氫化鈉在乙醚中還原。
(b)烷基化通常在上述溶劑之一中用烷基化劑進(jìn)行。該烷基化劑的例子有(C1-C8)-烷基囟化物、磺酸酯類或取代或未取代的硫酸(C1-C6)-二烷基酯或(C1-C10)二芳基酯，優(yōu)選碘甲烷、對(duì)二甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。烷基化也可用金屬有機(jī)化合物進(jìn)行。例如用(C1-C6)-烷基鋰化合物，(C1-C8)-烷基鎂囟化物，芳基鎂囟化物，尤其是氯化物和溴化物，或過氟-(C1-C10)-烯丙基鎘化合物，各自烷基鏈可以是直鏈或支鏈。
在上述情況下，尤其適當(dāng)?shù)娜軇┦嵌谆柞０?、HMPT和四氫呋喃。
使用烷基鋰和烷基或芳基鎂囟化物時(shí)，烷基化在-80℃至70℃溫度范圍(優(yōu)選-78℃至0℃)進(jìn)行，使用過氟化鎘化合物時(shí)，采用室溫至+100℃，尤其是+40℃至+80℃。
在某些情況下通式(Ⅱ)化合物是已知的并可按下述方法制備，例如第一步，將通式(Ⅵ)化合物在惰性溶劑中，必要時(shí)在適當(dāng)堿存在下用通式(Ⅶ)化合物烷基化。通式(Ⅵ)如下
式中B、D、R2和R3′具有上述定義。通式(Ⅶ)如下
其中R31具有上述R1和R2的定義，但不代表氫，且，Z代表囟素，優(yōu)選溴;
第二步，必要時(shí)，在適當(dāng)催化劑存在下，用常規(guī)方法對(duì)取代基B進(jìn)行溴化。
烷基化通常在上述溶劑之一中常壓下進(jìn)行，溶劑優(yōu)選二甲基甲酰胺，溫度為0℃至+70℃，優(yōu)選0℃至+30℃。
除上述堿之外，叔丁醇鉀特別適用于烷基化反應(yīng)。
溴化通常用Br或N-溴琥珀酰亞胺(最好用N-溴琥珀酰亞胺)在上述溶劑之一(最好是四氯化碳)中，于0℃至+150℃(最好為0℃至+80℃)和常壓下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)匿寤l(fā)劑(催化劑)的例子有偶氮二異丁腈、過氧化二苯甲酰，優(yōu)選偶氮二異丁腈。引發(fā)劑的用量為每摩爾通式(Ⅵ)化合物0.01mol-0.1mol，優(yōu)選0.01mol-0.05mol。
通式(Ⅵ)化合物本身是已知的或可可用已知方法制備。.
通式(Ⅶ)化合物本身是已知的[cf，Beilstein 5，19/5，24/5，29]或者可按常規(guī)方法由相應(yīng)醇或環(huán)烯烴制得。
通式(Ⅲ)化合物本身是已知的[cf，例如，Beilstein 25，163;23，45;US 4，355，040]或者可按常規(guī)方法制備通式(Ⅰa)化合物是新化合物，可按上述方法制得。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的，可按已知方法制備。.
本發(fā)明雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物(Ⅰ)表現(xiàn)出驚人的有用的藥理學(xué)作用。
由于本發(fā)明化合物競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張肽Ⅱ與受體的結(jié)合，因而具有特別的A-Ⅱ拮抗作用。它們抑制血管緊張肽Ⅱ的血管收縮和醛甾酮刺激分泌作用。此外，它們還抑制平滑肌細(xì)胞的增生。
因此，它們可用作藥物來治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。而且，它們可用來治療冠心病、心力衰竭、大腦功能紊亂、局部缺血性大腦疾病、末稍循環(huán)紊亂、腎和腎上腺功能紊亂、支氣管痙攣和呼吸道血管病、鈉潴留和浮腫。
興奮劑誘導(dǎo)的收縮抑制作用的研究將任一性別的兔子頸部猛擊，放血;或間歇用戊巴比妥(大約60-80mg/kg i.v.)麻醉，打開喉管殺死。取出咽喉主動(dòng)脈，剝離去粘連的連接組織，分割為1.5mm寬的環(huán)狀段，分別在10ml器官浴中加約35g初始負(fù)載。器官浴中含有用5%二氧化碳和95%氮?dú)饣旌蠚馔膺^的Krebs-Henseleit營養(yǎng)液，溫度控制在37℃，各成份如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10 mmol/l 葡萄糖4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O and 25mmol/l NaHCO3.
用Statham UC2電池通過橋式放大器(ifd Mulhelm或DSM Aalen)等距離測(cè)定收縮，使其數(shù)字化并用A/D轉(zhuǎn)換器(系統(tǒng)570，Keithley Munich)評(píng)定。興奮劑劑量響應(yīng)曲線(DRC)每小時(shí)作一次。對(duì)于每-DRC，每隔4分鐘在器官浴中分別用3或4種濃度。作完DRC后，接著洗滌所述動(dòng)脈環(huán)(每種情況用上述營養(yǎng)液約5秒鐘/分鐘洗16次)。隨后攪拌或孵化28分鐘，在此過程中，收縮通常又達(dá)到起始值。
為了進(jìn)一步討論待研究受試物的評(píng)價(jià)，將正常情況的第三個(gè)DRC的高度作為參照量。在幾個(gè)DRC之后，在每一次的孵化期之初將試驗(yàn)化合物加于器官浴中，劑量逐漸增加。在這種情況下，每一個(gè)主動(dòng)脈環(huán)總是全天用同上興奮劑刺激。
興奮劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每一劑量應(yīng)用的體積＝100μl)KCl 22.7;32.7;42.7;52.7 mmol/l1-去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管緊張肽 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml為計(jì)算IC50(抑制50%時(shí)試驗(yàn)化合物的濃度)，每種情況下的效應(yīng)基于第三個(gè)(即次極大值)興奮劑濃度。
以劑量依賴的方式本發(fā)明化合物能夠抑制由血管緊張肽Ⅱ引起的離體免子主動(dòng)脈收縮，但不能抑制由鉀去極化或其它興奮劑引起的收縮或僅在高濃度下有微弱的抑制作用。
表A離體兔子主動(dòng)脈環(huán)血管收縮的體外抑制抗下述物質(zhì)引起的收縮的IC50(mol/l)Ex.No.AII KClⅠ ＞2.2×10-4-Ⅱ 4.1×10-6＞10-4
此外，本發(fā)明化合物還以濃度依賴的方式抑制放射性血管緊張肽Ⅱ的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與腎上腺皮質(zhì)(牛)膜部分上血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用。
將剛移出并仔細(xì)與腎上腺髓質(zhì)分離的牛腎上腺皮質(zhì)(ACs)用Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)在蔗糖溶液中搗碎，得粗糙膜的均質(zhì)物，經(jīng)兩個(gè)離心步驟部分純化得膜部分。
受體結(jié)合的測(cè)定用放射必血管緊張肽Ⅱ在部分純化的牛ACs膜部分上進(jìn)行，測(cè)定體積為0.25ml，它特別包含部分純化的膜(50-80μg)、3H-血管緊張肽Ⅱ(3-5nM)、試驗(yàn)緩沖液(50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液，pH7.2，5mM MgCl2，0.25% BSA)和待測(cè)化合物。室溫下經(jīng)60分鐘孵化后，用弄濕的玻璃纖維過濾器(Whatman GF/C)分離出試樣的未結(jié)合的放射性，已結(jié)合的放射性在用冰冷卻的緩沖溶液(50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液/HCl，pH7.4，5%PEG6000)將蛋白質(zhì)洗去后，于在液閃合劑中用分光光度法測(cè)定。用計(jì)算機(jī)程序分析原始數(shù)據(jù)，得Ki和/或IC50值(Ki對(duì)于所用的放射性對(duì)IC50的修正值;IC50值引起放射配體總結(jié)合50%抑制所需的試驗(yàn)化合物的濃度)本發(fā)明化合物對(duì)平滑肌細(xì)胞增生的抑制研究。
為測(cè)定本發(fā)明化合物的抗增生活性，采用通過介質(zhì)移值技術(shù)(media explam technique)獲得的大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]把該細(xì)胞接種于適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿一般用24孔板)中在介質(zhì)199中于37℃下培養(yǎng)2-3天，上述介質(zhì)含7.5%FCS和7.5%NCS，2mM L-谷氨酸和15mM HEPES，pH7.4 5%CO。然后，將該細(xì)胞與抽出的血清同時(shí)對(duì)照比較2-3天，接著用AII、血清或其它因素刺激生長，同時(shí)加入受試化合物。16-20小時(shí)后，加1μCi3H-胸苷，再過4小時(shí)后，測(cè)定該物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞的TCA-可沉積DNA的程度。
采用惰性無素性藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，本發(fā)明的新的活性化合物可用已知方法轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳液、混懸液和溶液，在上述情況中，治療活性化合物的濃度在每種情況下應(yīng)大約為總混合物的0.5-90%(重量)，即，足以達(dá)到所示劑量范圍的用量。
例如用溶劑/賦形劑稀釋活性化合物可制得制劑，適當(dāng)時(shí)用乳化劑和/或分散劑，還可用有機(jī)溶劑作為助劑，例如有時(shí)用水作稀釋劑。
以常規(guī)方式給藥，最好是口服或非腸道給藥，尤其是經(jīng)舌給藥或靜脈給藥。
作為非腸道使用，可使用適當(dāng)液體賦形劑將活性化合物制成溶液。
總之，業(yè)已證明靜脈給藥量為約0.001-1mg/kg體重，最好為約0.01-0.5mg/kg體重可達(dá)到很好的效果，月服給藥劑量為約0.01-20mg/kg體重，最好為0.1-10mg/kg體重。
盡管如此，尤其根據(jù)體重或給藥途徑，個(gè)體對(duì)藥物的具體反映，或制劑方式或給藥間隔，有時(shí)必須偏離上述的劑量范圍。因此，某些情況下，可能給以低于上述最小量的藥物已足夠，而在另一些情況下必須超過上述劑量的上限。給藥量相對(duì)較大時(shí)，最好將其在一天內(nèi)分為數(shù)次單劑量給藥。
溶劑A＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1B＝二氯甲烷∶甲醇＝50∶1C＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2E＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1
F＝二氯甲烷∶甲醇＝9∶1G＝二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝9∶1∶0.1H＝乙酸乙酯∶石油醚＝7∶3I＝乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7J＝乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1K＝乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1L＝乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1M＝石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1N＝石油醚∶乙醚＝5∶1O＝甲苯∶二氧六環(huán)∶冰乙酸＝75∶21∶3P＝二氯甲烷∶甲醇＝95∶5Q＝乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1異構(gòu)體的定義4 dia＝分子中有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，四個(gè)可能的非對(duì)映體混合物dia A/rac＝Rf值較高的外消旋體dia B/rac＝Rf值較低的外消旋體dia A/ent＝Rf值較高的非對(duì)映體(一個(gè)對(duì)映體)dia B/ent＝Rf值較低的非對(duì)映體(一個(gè)對(duì)映體)2dia/ent＝兩種對(duì)映體純的非對(duì)映體的混合物rac＝外消旋體ent＝對(duì)映體原料化合物實(shí)施例14-甲基苯基乙酸叔丁酯
將450g(3ml)4-甲基苯基乙酸、1.131(12mol)叔丁醇和90g(0.74mol)二甲基氨基吡啶溶于21二氯甲烷中，加入680g(3.3mol)二環(huán)己基碳化二亞胺(溶于400ml二氯甲烷中)之后，混合物在25℃下攪拌20小時(shí)，沉淀的脲吸濾除去并用200ml二氯甲烷洗，有機(jī)層用500ml 2N鹽酸和水各洗兩次。濃縮有機(jī)相，并蒸餾。
產(chǎn)量408g(產(chǎn)率66%)沸點(diǎn)73-78℃/0.2mm實(shí)施例22-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
在除濕條件下先將33.5g(0.3mol)叔丁醇鉀引入0℃下的100mlDMF中，滴加51.6g(0.25mol)4-甲基苯基乙酸叔丁酯的DMF(250ml)溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘并在5-15℃滴加32.2ml(0.3mol)溴代環(huán)戊烷的DMF(150ml)溶液，混合物在25℃下攪拌20小時(shí)，濃縮后，殘留物分配于水/乙醚中，乙醚層用硫酸鈉干燥并濃縮，將產(chǎn)品結(jié)晶。
產(chǎn)量67g(產(chǎn)率97.5%)凝固點(diǎn)51-53℃實(shí)施例32-(4-溴甲基苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
將27.4g(0.1mol)2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙酸叔丁酯溶于200ml四氯化碳中，溶液加熱至沸、加入0.82g偶氮二異丁腈后，分批加入18.7g(0.105mol)N-溴代琥珀酰亞胺，混合物隨后回流1小時(shí)，冷卻至0℃，從琥珀酰亞胺中濾出。濾液濃縮后，產(chǎn)物沉淀出來，用石油醚(40/60)洗并干燥。
產(chǎn)量20g(產(chǎn)率57%)凝固點(diǎn)73-76℃實(shí)施例42-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
在0℃下，將14.1g(55mmol)三氟甲磺酸酐加到13.8g(50mmol)2-(4-羥基-苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯的吡啶(25ml)溶液中。室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)后注入冰水中。經(jīng)常規(guī)水處理得19.3g粗產(chǎn)物，用硅膠層析(CH2Cl2)。
產(chǎn)量18.7g(標(biāo)題化合物的91.4%)Rf(CH2Cl2)0.9實(shí)施例52-(4-乙烯基-苯基)-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
將2.04g(5mmol)實(shí)施例4化合物、1.58g(5mmol)三丁基乙烯基錫和1.27g(30mmol)LiCl加入三呋喃基膦(46mg)和Pd(dba)(50mg)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶液中。溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，然后加入水。用水處理。所得粗產(chǎn)品用硅膠層析，得1.14g(80.0%)標(biāo)題化合物。
Rf(石油醚/乙醚20∶1)∶0.6實(shí)施例62-[4-(2-羥乙基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
0℃下將188mg(1.54mmol)硼雙環(huán)壬烷加入實(shí)施例5化合物(400mg，1.4mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí);80℃下攪拌2小時(shí)。然后加入100μl H2O(5.6mmol)，473μl H2O2(4.6mmol)和513μl NaOH(3M，1.54mmol)，混合物先于60℃下再于室溫下攪拌16小時(shí)。經(jīng)常規(guī)水處得647mg粗產(chǎn)物，用硅膠層析。
產(chǎn)量134mg(34.5%)標(biāo)題化合物Rf(石油醚/乙醚1∶1)∶0.24實(shí)施例72-[4-(2-甲苯磺酰氧乙基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
4℃下，將65mg(0.34mmol)甲苯磺酰氯加入100mg(0.33mmol)實(shí)施例6化合物、48mg(0.34mmol)三乙胺和4mg(0.03mmol)二甲氨基吡啶的CH2Cl2(350μl)溶液中?；旌衔镌?℃下攪拌4小時(shí);再在室溫下攪拌1小時(shí)，加12μl(0.66mmol)水，室溫下攪拌0.5小時(shí)，加4μl乙酸，用水處理混合物，得粗品，經(jīng)硅膠層析(環(huán)己烷/乙醚15∶1)得103mg(67%)標(biāo)題化合物。
Rf(石油醚/乙醚1∶1)∶0.78實(shí)施例82-[4-(3-羥基丙烯基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
將1.7mg(5.0mmol)3-三丁基甲錫烷基-3-丙烯醇、46mg三呋喃基膦、1.27g(30mmol)LiCl和50mg Pd(dba)2加到2.04g(5.0mmol)實(shí)施例4化合物的N-甲基吡咯烷酮(10ml)溶液中。所形成的溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)，用水處理。所得粗品經(jīng)硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯5∶1)，得830mg(產(chǎn)率52.5%)標(biāo)題化合物Rf(石油醚/乙醚7∶3)∶0.34實(shí)施例92-[4-(3-羥丙基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
將300mg(0.94mmol)實(shí)施例8化合物加到由90mg鈀/碳酸鈣與4ml乙酸組成的混懸液中，在50℃和90巴壓力下用H2氫化4.0小時(shí)。用雙層硅膠和硅藻土將催化劑濾掉，真空除去全部揮發(fā)性成分，所得殘余物用硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯40∶1)，得234mg(78%)標(biāo)題化合物Rf(石油醚/乙醚7∶3)∶0.34實(shí)施例102-[4-(3-甲苯磺酰氧基丙基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在0℃下，將96μl(0.69mmol)三乙胺和8mg(0.06mmol)二甲氨基吡啶加到實(shí)施例9化合物(200mg，0.63mmol)的CH2Cl2(650μl)溶液中。該溫度下加131mg(0.69mmol)甲苯磺酰氯，所得混合物緩慢升溫至室溫。16小時(shí)后，加23μl(1.26mmol)水，混合物攪拌0.5小時(shí)，用水處理。所得粗品經(jīng)硅膠層析(石油醚/乙酸乙酯40∶1)，得170mg(產(chǎn)率57%)標(biāo)題化合物。
Rf(石油醚/乙醚20∶1)∶0.15實(shí)施例112，2-二甲基-2-(4-甲基苯基)乙酸叔丁酯
在0℃下，將30g(0.145mol)4-甲基苯基乙酸叔丁酯的DMF(175ml)溶液攪拌下滴加到19.6g(0.175mmol)叔丁醇鉀的DMF(70ml)溶液中。攪拌30分鐘后，避光下緩慢滴加25g(0.175mol)碘甲烷的DMF(100ml)溶液。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合物攪拌過夜，再冷卻至0℃，加叔丁醇鉀的DMF溶液和磺甲烷的DMF溶液重復(fù)上述過程。
濃縮后，殘余物分配于乙醚和水中，水相用乙醚提取兩次以上。用硫酸鈉干燥合并的乙醚相，濃縮。
產(chǎn)量26.5g(產(chǎn)率78%)實(shí)施例122-(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯
在5g(22mmol)2-(4-溴甲苯-苯基)-乙酸的2，2-二甲氧基丙烷(50ml)溶液加入2ml濃鹽酸，在室溫下攪拌過夜，濃縮后，加兩次甲醇，混合物再次濃縮，真空干燥殘余物。
產(chǎn)量5.3g(產(chǎn)率＞99%)實(shí)施例132-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-乙酸
0℃下，將3.3g(9.5mmol)2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]乙酸甲酯溶解于100ml二氧六環(huán)/水(1∶1)中，滴加0.44g(10.4mmol)氫氧化鋰-水合物的水(5ml)溶液，同時(shí)攪拌。室溫下攪拌3小時(shí)后，混合物濃縮至半，用水稀釋、乙醚洗滌，水相用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取三次，合并乙酸乙酯相，用硫酸鈉干燥，濃縮。
產(chǎn)量3.2g(產(chǎn)率＞99%)實(shí)施例142-(1H-咪唑基)-2-氧-乙酸叔丁酯
在0℃下，將58.5g(0.79mol)叔丁醇在氬氣氛中加到100g(0.79mol)草酰氯的THF(1.31)溶液中，同時(shí)攪拌。0℃下攪拌1小時(shí)后，用60分鐘時(shí)間滴加161g(2.37mol)咪唑的THF(0.71)溶液，再過15分鐘后，過濾混合物，濾液濃縮至11，再過濾，充分濃縮，0℃和氬氣條件下靜置過夜，用玻璃過濾器過濾。
產(chǎn)量137g(產(chǎn)率89%)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.63(s，9H，叔丁基)，實(shí)施例152-(4-甲基苯基)-2-氧-乙酸叔丁酯
在-78℃下，將0.71對(duì)甲苯基溴化鎂的1M溶液(0.7mol)在氬氣氛中滴加到2-(1H-咪唑基)-2-氧-乙酸叔丁酯(136.9g，0.7mmol)的THF(2.51)溶液中，同時(shí)攪拌，用3小時(shí)將混合物溫?zé)嶂?℃，注入冰水中，用乙醚提取三次，同時(shí)加入乙酸以避免乳化。合并乙醚相，用氯化鈉水溶液洗，硫酸鈉干燥，將產(chǎn)物蒸餾。
產(chǎn)量77.3g(產(chǎn)率50%)沸點(diǎn)116-119℃(1mmHg)實(shí)施例162-(4-甲基苯基)-2-苯基-2-羥基-乙酸叔丁酯
在0℃下，將30ml 2M苯基鋰(60mmol)的苯/乙醚(3∶1)溶液在氬氣氛中攪拌下滴加到2-(4-甲基-苯基)-2-氧-乙酸叔丁酯(13.2g，60mmol)的THF(70ml)溶液中，混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)。用80ml乙醚稀釋混合物。攪拌下注入150ml水中，用1N乙酸中和，用乙醚提取三次。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥并濃縮，產(chǎn)物用硅膠60層析，用40-60石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脫。
產(chǎn)量13.3g(產(chǎn)率74%)實(shí)施例172-(4-甲基苯基)-2-苯基-乙酸
將1.49g(5mmol)2-(4-甲基-苯基)-2-苯基-2-羥基-乙酸叔丁酯的二氯甲烷(60ml)溶液與6.3ml(40mmol)三乙基硅烷和12.6ml(60mmol)三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用60ml水稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH值為2-3，并振蕩。除去有機(jī)相后，用二氯甲烷將水相提取兩次。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。產(chǎn)品經(jīng)硅膠60層析，用石油醚/乙酸乙酯(6∶4)洗脫。
產(chǎn)量0.80g(產(chǎn)率71%)實(shí)施例185-[(1-環(huán)戊基)-1-(3-甲基苯基)]-甲基-四唑
將19.5g(97.8mmol)2-環(huán)戊基-2-(3-甲基苯基)-乙腈溶于350ml DMF p.a.中，加63.6g(97.8mmol)疊氮化鈉和134.33g(97.8mmol)三乙基氯化銨，混合物沸騰回流24小時(shí)。冷卻后加1M硫酸，混合物用乙醚提取。有機(jī)相與2M氫氧化鈉溶液混合振蕩，該堿性水相用1M硫酸酸化，產(chǎn)物用乙醚提取，醚溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。產(chǎn)量20.0g(82.4mmol)Rf(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)∶0.40實(shí)施例195-[(1-環(huán)戊基)-1-(3-甲基苯基)]甲基-2-三苯基甲基-四唑
將19.9g(82.0mmol)實(shí)施例18化合物溶于250ml二氯甲烷中與24.8g(86.7mmol)氯代三苯甲烷和13.7g(98.7mmol)氯代三苯甲烷和13.7g(98.7mmol)三乙胺在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，混合物依次用250ml水，200ml 1M檸檬酸和200ml水洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、濃縮，在高真空下從殘余溶劑中分出產(chǎn)物。
產(chǎn)量38.8g(80.1mmol)
Rf(甲苯)0.40實(shí)施例20和212-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙腈(20)2，2-二環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙腈(21)
將叔丁醇鉀(6.6g;59mmol)在-10℃下加到4-甲基苯基-乙腈(5.0g;38mmol)和環(huán)戊基溴(5.7ml;53mmol)的DMF(70ml)溶液中，混合物室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液用1M KHSO4溶液(PH3-4)酸化，濃縮。殘留物用二氯甲烷溶解，水洗三次，硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用硅膠過濾殘留物(己烷/乙酸乙酯-梯度洗脫)，再經(jīng)HPLC(Lichroprep Si60，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得3.45g，2，2-二環(huán)戊基-2-對(duì)甲苯基-乙腈[產(chǎn)率33.8%;Rf＝0.53(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)]和2-環(huán)戊基-2-(4-甲基苯基)-乙腈(產(chǎn)率56.5%;Rf＝0.4)黃色油狀物。
實(shí)施例225-[1-環(huán)戊基-1-(4-甲基苯基)甲基]-四唑
在氬氣氛中，將實(shí)施例20化合物(7.2g;36mmol)三乙基氯化銨(18g;0.13mol)和疊氮化鈉(8.2g;0.13mol)的DMF(110ml)溶液沸騰回流60小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用1M KHSO4溶液酸化后，分配于水和乙酸乙酯中。水洗有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濃縮得10.6g黃色油狀物[理論產(chǎn)量8.7g，殘留有DMF;Rf∶0.53(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶0.1)]實(shí)施例235-[1-環(huán)戊基-1-(4-甲基苯基)]-2-三苯甲基四唑
將實(shí)施例22化合物(10.6g粗品;36mmol)，三苯甲基氯(11.5g;41mmol)和三乙胺(7.0ml;49mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液沸騰回流5小時(shí)，冷卻后用1M KHSO4溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯(5∶1)研磨，過濾得12.7g黃色晶體[產(chǎn)率63.8%;m.p.138℃-139℃;
Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)]實(shí)施例24和255-[1-(4-溴甲基-苯基)-1-環(huán)戊基-甲基]-2-三苯甲基-四唑(24)5-[1-溴-1-(4-溴甲基-苯基)-1-環(huán)戊基-甲基]-2-三苯甲基-四唑(25)
將實(shí)施例23化合物(5.0g;11mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(2.1g;11mmol)和一刮勺偶氮異丁腈的四氯化碳(500ml)溶液沸騰回流2小時(shí)，冷卻，過濾、濃縮得6.6g原料的溴化物和二溴化物的混合物(理論產(chǎn)量5.9g)實(shí)施例265-｛1-環(huán)戊基-1-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]-甲基｝-2-三苯甲基-四唑
-10℃下，將2-丁基-4-氯-5-甲基-咪唑(1.53g;8.2mmol)的DMF(60ml)溶液滴加到80%氫化鈉/石臘油分散體(0.35g;12mmol)的DMF(30ml)混懸液中，混合物0℃攪拌15分鐘。-10℃下將實(shí)施例24化合物(6.6g粗品;11mmol)的DMF(60ml)溶液滴加到混合物中，混合物室溫下攪拌過夜。濃縮、經(jīng)硅膠層析(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)得2.28g黃色油狀物[產(chǎn)率29%;Rf0.57(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)]實(shí)施例272-(4-溴甲基-苯基)-2，2-二環(huán)戊基-乙腈
用類似于實(shí)施例24的方法將實(shí)施例21化合物溴化，得1.88g透明油狀物[產(chǎn)率70%;Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)]。
實(shí)施例282-丁基-5-羥甲基-4-碘-咪唑
將4-DMAP(1.2g;10mmol)和N-碘琥珀酰亞胺(25g;111mmol)加到2-丁基-4-羥甲基-咪唑(15.4g;100mmol)的二氧六環(huán)(210ml)和2-甲氧基乙醇(140ml)溶液中，混合物在50℃下攪拌過夜。濃縮得44.4g棕黃色糊(理論產(chǎn)量28g)，可不必進(jìn)一步提純繼續(xù)下步反應(yīng)。
為了表征該化合物，將2g粗品用乙酸乙酯溶解，用5%NaHCO溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相干燥、濃縮，得1.2g黃色固體[產(chǎn)率97%;m.p.135-40℃(分解);Rf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)實(shí)施例292-丁基-5-甲?；?4-碘-咪唑
將硝酸鈰銨(125g;228mmol)的水(320ml)溶液加到實(shí)施例28化合物(42g，粗品;95mmol)的乙酸乙酯(90ml)溶液中，混合物攪拌過夜。水相用乙酸乙酯提取三次，然后用NaHCO3堿化，再用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用5%濃度的NaHCO溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析(己烷/乙酸乙酯，梯度洗脫)，得19.2g黃色固體[產(chǎn)率72%;m.p.80-85℃;Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
實(shí)施例30(2-羥基-苯基)-甘氨醇鹽酸鹽
將2.18g(10mmol)(2-羥基-苯基)-甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶于20ml無水THF中，在室溫(25℃)下與3.34g(33mmol)三乙胺和2.39g(22mmol)三甲基氯硅氧烷反應(yīng)18小時(shí)。吸濾出沉淀，用無水THF洗滌，濾液在25℃下與氫化鋁鋰(0.76g/38.0mmol)反應(yīng)。吸濾除去過量試劑，濾液用無水THF洗滌，加水，混合物用乙醚稀釋(pH＝10)。用2M鹽酸將水相調(diào)節(jié)至pH＝2，乙醚洗滌，冷凍干燥。產(chǎn)率1.20g(6.3mmol)Rf0.38(洗脫劑BABA＊)＊洗脫劑BABA的制備將200ml乙酸丁酯，36ml正丁醇，100ml冰乙酸和60ml緩沖液(87.9ml 1/15M磷酸二氫鉀水溶液和12.1ml 1/15M磷酸氫二鈉水溶液混合物)混合振蕩，有機(jī)相用作洗脫劑。
表Ⅰ所示化合物用類似實(shí)施例30的方法制備。
表Ⅰ
實(shí)施例號(hào) R Rf(洗脫劑)31 3-OH 0.23 二氯甲烷∶甲醇＝5∶132 4-OH 0.34 BABA＊實(shí)施例332-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-乙酸甲
按類似于實(shí)施例26的方法制得該化合物。
制備實(shí)施例實(shí)施例Ⅰ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在保護(hù)性氣體環(huán)境中，將1.6g(0.053mol)氫化鈉(80%濃度)懸浮于50ml DMF中，0℃下，滴加10g(0.053mol)2-丁基-5-甲?；?4-氯咪唑(按EP324，777制備)的DMF(100ml)溶液，混合物在0℃下攪拌15分鐘，滴加18.9g(0.053mol)2-(4-溴甲基)苯基-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯的DMF(100ml)溶液，混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘余物溶解在乙醚中并過濾，濃縮后，以二氯甲烷為洗脫劑，經(jīng)硅膠60層析。
產(chǎn)量16.2g(產(chǎn)率66.7%)固化點(diǎn)101-102℃
實(shí)施例Ⅱ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸
將2.3g(5mmol)實(shí)施例Ⅰ化合物溶于5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中，25℃下攪拌5小時(shí)。濃縮后，粗品用二氯甲烷/甲醇(100∶5)作洗脫劑經(jīng)硅膠60層析。
產(chǎn)量1.8g(產(chǎn)率87.6%)固化點(diǎn)95-98℃實(shí)施例ⅢN-4-甲基苯磺?；?2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將1.2g(2.6mmol)實(shí)施例Ⅱ化合物溶解在30ml THF中，然后在0℃下依次加入0.72ml(5.2mmol)三乙胺、0.23ml(2.9mmol)甲磺酰氯、320mg(2.6mmol)DMAP和535mg(3.1mmol)4-甲苯基磺酰胺的THF(10ml)溶液?；旌衔镉?5℃攪拌20小時(shí)，加0.4ml冰乙酸和30ml水，用30ml乙酸乙酯將混合物提取三次，濃縮有機(jī)相，殘余物以二氯甲烷/甲醇(100∶2)為洗脫劑經(jīng)硅膠60層析。
產(chǎn)量1.3g(產(chǎn)率90.3%)固化點(diǎn)85℃實(shí)施例ⅣN-4-甲基苯磺酰基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥基-甲基-咪唑-1-基-甲基-苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將556mg(1mmol)實(shí)施例Ⅲ化合物溶于10ml甲醇中，使之與37.8mg(1mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。15分鐘后，加20ml水，混合物用稀鹽酸酸化，用20ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。
產(chǎn)量502mg(產(chǎn)率90%)固化點(diǎn)96℃實(shí)施例Ⅴ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基乙酸L-苯基甘氨酰胺
將325mg(0.79mol)實(shí)施例Ⅱ化合物溶于5ml THF和0.22ml(1.58mmol)三乙胺中，-30℃下加入0.07ml(0.87mmol)甲磺酰氯，混合物攪拌30分鐘。加97mg(0.79mmol)DMAP和130mg(0.96mmol)L-苯基甘氨醇的THF(5ml)溶液，混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。加10ml水后，用0.15ml冰乙酸酯化混合物，用10ml冰乙酸提取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)為洗脫劑將殘余物經(jīng)硅膠60層析。
產(chǎn)量264mg(產(chǎn)率64%)固化點(diǎn)110℃實(shí)施例Ⅵ2-[4-[2-(羧基-丙基)-苯并咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
將9.7g(20mmol)實(shí)施例ⅩⅥ化合物溶于100ml甲醇中，室溫下與40ml 1M氫化鈉溶液反應(yīng)2小時(shí)。蒸掉醇，加100ml水，用2M鹽酸將所得混合物調(diào)節(jié)至PH6。吸濾出所得沉淀，水洗，五氧化磷真空干燥。
產(chǎn)量9.0gRf＝0.37(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)表Ⅰ和Ⅱ所示實(shí)施例化合物是按類似于實(shí)施例Ⅰ-Ⅵ的方法制得的。

實(shí)施例ⅩⅩ2-[4-[3-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
將8mg(0.25mmol)NaH加到47mg(0.254mmol)2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑的DMF(259μl)溶液中，混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)。然后加120mg(0.25mmol)實(shí)施例10化合物和LiI，混合物室溫下靜置24小時(shí)，隨后于60℃下攪拌24小時(shí)。水處理得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠層析(石油醚/乙醚10∶1)得46mg(38%)標(biāo)題化合物。
Rf(石油醚/乙醚5∶1)∶0.48實(shí)施例ⅩⅪ2-[4-[2-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基)乙基]苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
將6.6mg(0.22mmol)NaH的80%濃度礦物油混懸液在0℃下加到43mg(0.23mmol)2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑的DMF(250μl)溶液中，混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，加入100mg(0.22mmol)實(shí)施例7化合物的DMF(250μl)溶液和10mg LiI，混合物0℃下攪拌4小時(shí)，再在室溫下攪拌16小時(shí)，常規(guī)水處理得粗品，經(jīng)硅膠層析得36mg(33%)標(biāo)題化合物。
Rf(石油醚/乙醚5∶1)∶0.42表Ⅲ和Ⅳ所示化合物按類似于文中標(biāo)明的實(shí)施例方法制備
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅧ2-[4-(2-丁基-5-甲酰基-咪唑-1-基)甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸
將21.8g(47.5mmol)2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯的甲醇(200ml)溶液在2.18g鈀/活性炭(濃度為5%)和6.47g(47.5mmol)乙酸鈉三水合物存在下，在2巴的氫氣壓力下氫化1小時(shí)，將溶液中催化劑濾出，濃縮濾液，殘余物以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)為洗脫劑經(jīng)硅膠60層析。
產(chǎn)量14g(產(chǎn)率70%)Rf(乙酸乙酯/石油醚-1∶1)∶0.41實(shí)施例ⅩⅩⅩⅨ(E，E)-[2-正丁基-1-｛(1-叔丁氧羰基-1-環(huán)戊基-甲基苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]2，4-戊二烯酸乙酯
在保護(hù)性氣體中，將250mg(10.4mmol)氫化鈉(濃度80%)懸浮于20ml THF中，25℃下滴加2.18g(8.7mmol)4-磷巴豆酸三乙酯，混合物于25℃下攪拌1小時(shí)，滴加2.54g(6.0mmol)2-[4-(2-正丁基-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯的THF(10ml)溶液?；旌衔镉?5℃下攪拌20小時(shí)。濃縮后，殘余物分配于水/乙酸乙酯中，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫。
產(chǎn)量1.5g(產(chǎn)率48%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)∶0.55實(shí)施例ⅩL(E，E)-[2-正丁基-2-｛(1-羧基-1-環(huán)戊基)甲基-苯基-4-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2，4-戊二烯酸乙酯
類似于實(shí)例Ⅱ，使1.44g(2.77mmol)實(shí)施例ⅩⅩⅩⅦ化合物反應(yīng)。產(chǎn)量1.29g(產(chǎn)率100%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)∶0.4實(shí)施例ⅩLⅠ3-[2-正丁基-1-｛(1-叔丁氧羰基-1-環(huán)戊基)甲基-苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]-3-羥基-2-(2-噻吩基)甲基-丙酸甲酯
在-78℃下，將7.2ml 1.6M正丁基鋰的正己烷溶液在保護(hù)性氣體中注入1.24g(12.25mmol)N，N-二異丙胺的THF(15ml)溶液中。反應(yīng)混合物簡(jiǎn)單溫?zé)嶂?℃，再冷卻至-78℃，加入1.79g(10.5mmol)3-噻吩基丙酸甲酯的THF(5ml)溶液?；旌衔镌?78℃下攪拌45分鐘，加入2.98g(7.0mmol)實(shí)施例ⅩL化合物THF(5ml)溶液，混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后緩慢溫?zé)嶂?5℃，加15ml飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯洗滌(50ml×3)，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(4∶1)洗脫。
產(chǎn)量3.0g(產(chǎn)率76%)
Rf(乙酸乙酯/石油醚4∶1)∶0.37實(shí)施例ⅩLⅡ3-乙酰氧基-3-[2-正丁基-1-｛1-叔丁氧基羰基-1-環(huán)戊基)甲基苯基-4-基)甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基丙酸甲酯
將3.0g(5.0mmol)實(shí)施例ⅩLⅠ化合物溶解于70ml二氯甲烷中。先后加入220mg(1.8mmol)N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和8.0g(7.95mmol)乙酸酐，混合物在25℃下攪拌2小時(shí)，加150ml乙醚，混合物依次用25ml飽和碳酸氫鈉溶液和25ml飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。
產(chǎn)量2.14g(產(chǎn)率67%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)∶0.34實(shí)施例ⅩLⅢ(E)-3-[2-丁正基-1-｛(1-叔丁氧羰基-1-環(huán)戊基)甲基苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯
將2.14g(3.4mmol)實(shí)施例ⅩLⅡ化合物溶于30ml甲苯中。然后加1.28g(8.4mmol)1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，混合物在80℃下攪拌3.5小時(shí)，冷卻后，溶于甲苯/水中，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。
產(chǎn)量1.45g(產(chǎn)率75%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)∶0.36實(shí)施例ⅩLⅣ(E)-3-[2-丁正基-1-｛(1-羧基-1-環(huán)戊基)甲基苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯
類似于實(shí)施例Ⅱ，使1.39g(2.4mmol)實(shí)施例ⅩLⅢ化合物反應(yīng)。產(chǎn)量1.25g(產(chǎn)率100%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝3∶1)∶0.48實(shí)施例ⅩLⅤ(E)-3-[2-丁正基-1-｛(1-羧基-1-環(huán)戊基)甲基苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸
將500mg(0.96mmol)實(shí)施例ⅩLⅣ化合物溶于20ml甲醇中，加5ml7N NaOH，混合物于25℃下攪拌2小時(shí)，用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至PH1，乙酸乙酯提取(20ml×2)，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/甲醇(30∶1)洗脫。
產(chǎn)量150mg(產(chǎn)率31%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝10∶1)∶0.66實(shí)施例ⅩLⅥ(E)-3-[2-丁正基-1-｛(1-環(huán)戊基-1-L-苯基-甘氨醇氨基甲?；?甲基苯基-4-基)-甲基｝-1H-咪唑-5-基]-2-(2-噻吩基)甲基-2-丙烯酸甲酯
類似于實(shí)施例Ⅴ，使500mg(0.96mmol)實(shí)施例ⅩLⅤ化合物反應(yīng)，產(chǎn)量270mg(產(chǎn)率44%)Rf(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)∶0.53表Ⅴ所示實(shí)施例化合物按類似于實(shí)施例ⅩLⅢ至ⅩLⅥ的方法制備。
表Ⅴ
Ex.No. R1R2R3XLVII -H -C2H5-OC(CH3)3XLVIII -OCH3-CH3-OH表Ⅵ所示實(shí)施例化合物按表中所述實(shí)施例類似的方法制備。
實(shí)施例LXII和LXIII
將實(shí)施例Ⅳ外消旋體手性相分離得下列兩個(gè)對(duì)映體。
a)N-4-甲基苯磺?；?2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基[-2-環(huán)戊基乙酰胺(+)-對(duì)映體α20D＝99.3(C＝1 C2H5OH) (LXII)b)N-4-甲基苯磺酰基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基[-2-環(huán)戊基乙酰胺(-)-對(duì)映體α20D＝-91.4(C＝1，C2H5OH) (LⅩⅢ)實(shí)施例LXIV和LXV2-[4-(2-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸L-苯基甘氨醇酰胺
將0.1g(2.9mmol)硼氫化鈉加到1.5g(2.9mmol)實(shí)施例Ⅴ化合物的乙醇(25ml)溶液中。室溫下一小時(shí)后，用2N HCl將反應(yīng)混合物酸化(PH4)，用CH2Cl2提取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶。得非對(duì)映體的1∶1混合物。
固化點(diǎn)112.5℃產(chǎn)量1.0g(產(chǎn)率66%)用硅膠層析分離非對(duì)映體，用石油醚/乙酸乙酯(3∶7)洗脫。
非對(duì)映體A固化點(diǎn)82-87℃非對(duì)映體B固化點(diǎn)151-154℃實(shí)施例LⅩⅥN-4-甲基苯磺酰基-2-[4-(2-丁基-5-羧基-4-氯-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將250mg(0.45mmol)實(shí)施例Ⅲ化合物溶于2.5ml(0.45mmol)吡啶中，將162mg高錳酸丁基銨溶于1.5ml吡啶中，將其在60℃下加到上述溶液中，混合物在60℃下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)吡啶，殘余物用水溶解，用稀HCl酸化，用乙酸乙酯提取，濃縮有機(jī)相，殘余物經(jīng)硅膠60層析，以CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫。
固化點(diǎn)138℃產(chǎn)量90mg(產(chǎn)率35%)實(shí)施例LⅩⅦ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
將265mg(7mmol)硼氫化鈉加到3.2g(7mmol)實(shí)施例Ⅰ化合物的EtOH(30ml)溶液中，混合物在25℃下攪拌1小時(shí)，加稀鹽酸(PH6)后，混合物用CH2Cl2提取3次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠60層析，以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。
固化點(diǎn)112-114℃產(chǎn)量2.4g(產(chǎn)率74.4%)實(shí)施例LXVIII
2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
將2.1g(4.5mmol)實(shí)施例Ⅸ化合物在10ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸中室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶解于二氯甲烷中，水洗，干燥，濃縮，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.6g(產(chǎn)率33%)固化點(diǎn)160-163℃實(shí)施例LⅩⅨ2-[4-(2-丁基-5-羧基-4-氯-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
用類似于實(shí)施例XCV的方法，將6.9g(15mmol)實(shí)施例Ⅰ化合物用高錳酸丁基銨氧化。用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)重結(jié)晶產(chǎn)物。
產(chǎn)量4.3g(產(chǎn)率60.5%)固化點(diǎn)75-80℃實(shí)施例LⅩⅩ2-[4-(2-丁基-5-羧基-4-氯-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸
按類似于實(shí)施例Ⅱ的方法，將1.2g(2.5mmol)實(shí)施例LⅪⅩ化合物與三氟乙酸反應(yīng)。殘余物用丙酮/水重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.85g(產(chǎn)率81.1%)固化點(diǎn)196-197℃實(shí)施例LⅩⅪ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-｛N-(2-羥基-1(S)-苯基-乙基)氨基甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸叔丁酯
類似于實(shí)施例Ⅴ，使1.4g(3mmol)實(shí)施例LⅪⅩ化合物與L-苯基甘氨醇反應(yīng)。產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得兩種非對(duì)映體的1∶1混合物。
產(chǎn)量1.3g(產(chǎn)率73%)固化點(diǎn)114-118℃實(shí)施例LⅩⅫ2-[4-(2-丁基-4-氯-5-｛N-(2-羥基-1(S)-苯基-乙基)氨基甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸
類似于實(shí)施例Ⅱ，使0.8g(1.35mmol)實(shí)施例LⅩⅪ化合物與三氟乙酸反應(yīng)。產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。得兩種非對(duì)映體的1∶1混合物。
產(chǎn)量0.56g(產(chǎn)率77.4%)固化點(diǎn)183-189℃實(shí)施例LⅩⅩⅢ2-丁基-4-氯-1-(4-(1-環(huán)戊基-1-四唑-5-基)-甲基-芐基)-5-羥甲基-咪唑
將630mg(1.04mmol)2-丁基-4-氯-1-(4-(1-環(huán)戊基-1-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-甲基-芐基)-5-羥甲基-咪唑與5ml三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌4天，用2M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至PH＝13;與乙醚混合振蕩。用1M鹽酸將水相調(diào)節(jié)至PH＝5，吸濾出所得沉淀物，水洗，真空下用五氟化磷干燥。
產(chǎn)量217mgRf(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)∶0.31實(shí)施例LXXIV
2-[3-(2-丁基-4-氯-甲酰基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酸L-苯基甘氨醇酰胺0-乙酸酯
將1.7g(3.02mmol)2-[3-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸L-苯基甘氨酸醇酰胺與0.34g(3.3mmol)乙酸酐、0.46g(4.5mmol)三乙氨和36mg(0.3mmol)4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶在室溫下共同攪拌。4小時(shí)后，將混合物倒入乙醚/水中，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液和1M鹽酸洗滌，干燥(硫酸鈉)蒸發(fā)。層析提純(硅膠60，Merck，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得670mg產(chǎn)物Rf(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)∶0.55表Ⅶ，Ⅷ和Ⅸ所示實(shí)施例化合物用類似于表中所列實(shí)施例的方法制得。
表Ⅹ所示實(shí)施例化合物按類似于實(shí)施例11和Ⅴ的方法制備表Ⅹ
表Ⅺ所示實(shí)施例化合物按類似于表中所列實(shí)施例的方法制備。
實(shí)施例CIX5-｛1-環(huán)戊基-1-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]-甲基｝-四唑
將實(shí)施例26化合物(1.7g;2.5mmol)在4N HCl/二氧六環(huán)(160ml)中攪拌過夜，用1N氫氧化鈉溶液堿化，濃縮，殘余物分配于水和乙醚中，將水相酸化，用乙醚提取，干燥有機(jī)相。濃縮得0.89g黃色油狀物[產(chǎn)率83.9%;Rf 0.29(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)]實(shí)施例CⅩ5-｛1-環(huán)戊基-1-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-甲基｝-四唑
將硼氫化鈉(36mg;0.94mmol)加到實(shí)施例20化合物(400mg;0.94mmol)的甲醇(100ml)溶液中，混合物攪拌過夜，為使反應(yīng)完全，將溶液濃縮至5ml，加同量的硼氫化鈉，混合物攪拌過夜。濃縮后，向殘余物中加1M KHSO4，混合物用乙酸乙酯提取，干燥有機(jī)相，濃縮，用HPLC(Licroprep RP18，35-80%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)提純得72mg白色固體(產(chǎn)率18%)實(shí)施例CⅪ2，2-二環(huán)戊基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基]-乙腈
按類似于實(shí)施例26的方法，將實(shí)施例27化合物(0.93g;2.7mmol)烷基化，經(jīng)硅膠層析(甲苯/乙酸乙酯，梯度洗脫)得1.3g黃色油狀物[產(chǎn)率54%;Rf 0.57(甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)]實(shí)施例CⅫ2，2-二環(huán)戊基-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-乙腈
將1M氫化二異丁基鋁/四氫呋喃(0.48ml)在10℃和氬氣氛中滴加到實(shí)施例ⅩCⅠ化合物(100mg;0.22mmol)的甲苯(4ml)溶液中，混合物于室溫下攪拌過夜。加水(0.5ml)后，將該乳液加到劇烈攪拌的5%濃度的硫酸中，調(diào)節(jié)至PH7，用乙醚提取。有機(jī)相干燥、濃縮，隨后經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得58mg油狀物[產(chǎn)率59%;Rf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]實(shí)施例CⅩⅢ2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-乙基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在-78℃和氬氣氛中，將3M Me MgCl/THF(0.18ml;0.55mmol)加到實(shí)施例Ⅰ化合物(230mg;0.50mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用5%Na2CO3溶液洗兩次，再用飽和氯化鈉溶液洗兩次，干燥、濃縮得206mg油狀物[產(chǎn)率93.9%;Rf0.10(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)]實(shí)施例CXIV2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-乙基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
將實(shí)施例CⅩⅢ(356mg;0.38mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)中，在室溫下保持1.5小時(shí)，然后濃縮。將水加到殘余物中，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至PH3，用乙醚提取。干燥、濃縮，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得97mg無色、無定形物[產(chǎn)率29%Rf 0.33(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶0.1)]實(shí)施例CⅩⅤN-4-甲基苯磺?；?2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-乙基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酰胺
在0℃和氬氣氛中，將80%氫化鈉/石蠟油分散體(60mg;0.2mmol)加到實(shí)施例Ⅲ化合物(100mg;0.18mmol)的THF(5ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后0℃下加3M Me MgCl/THF(0.1ml)，混合物室溫下攪拌40小時(shí)。反應(yīng)液用1M KHSO溶液酸化至PH3，用乙酸乙酯提取3次，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、濃縮。硅膠層析得36mg部分固體物質(zhì)[產(chǎn)率36%;Rf 0.25(二氯甲烷∶甲酯∶濃氨水＝10∶1∶0.1)]實(shí)施例CⅩⅥ2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-丙基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
在-20℃和氬氣氛中，將3M乙基溴化鎂/乙醚(2.1ml)滴加到實(shí)施例Ⅱ化合物(1.13mg;1.2mmol)的THF(100ml)溶液中，(直至用TLC測(cè)定沒有原料為至)。加1M KHSO溶液后，用乙提取混合物，有機(jī)相干燥、濃縮，用HPLC(Licrosorp RP18，40-90%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)提純，得189mg白色固體[產(chǎn)率36%;Rf0.50(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝5∶2∶0.1)]
實(shí)施例CⅩⅦ2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-丙烯-1-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
將實(shí)施例CⅩⅥ化合物用HLPC提純，得19mg白色固體(產(chǎn)率3.8%)，非極性付產(chǎn)品。
實(shí)施例CⅩⅧ2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-異丁基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例CⅩⅦ，用異丙基氯化鎂和實(shí)施例Ⅱ化合物(1.13g粗品;1.2mmol)，制得113mg白色固體(產(chǎn)率21%;Rf 0.50)實(shí)施例CⅩⅨ2-｛4-[2-丁基-4-氯-5-(1-羥基)-新戊基-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例CⅩⅦ，用叔丁基氯化鎂由實(shí)施例Ⅱ化合物(1.13g粗品;1.2mmol)，制得68mg白色固體(產(chǎn)率12%;Rf 0.50)實(shí)施例CⅩⅩ2-｛4-[2-(1-溴-丁基)-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
類似于實(shí)施例24，由實(shí)施例Ⅰ化合物(15g;33mmol)經(jīng)硅膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得7.7g黃色油狀物[產(chǎn)率43%，Rf0.46(二氯甲烷)]實(shí)施例CⅩⅪ2-｛4-[2-(1-丁烯-1-基)-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基-甲基]-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
將DBU(5.3ml，35mmol)加到實(shí)施例CⅩⅩ化合物(7.7g;14mmol)的THF(250ml)溶液中，混合物靜置3天。加水并用乙醚提取后，有機(jī)相用稀鹽酸洗滌、干燥并濃縮，殘余物經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷)得4.4g油狀物(產(chǎn)率67%;Rf0.2)實(shí)施例CⅩⅫ2-｛4-[2-(1-丁烯-1-基)-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基]-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例CⅩⅢ，將實(shí)施例CⅩⅪ化合物(4.6g;9.6mmol)酯裂解得3.5g黃色油狀物[產(chǎn)率91%;Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅢ2-｛4-[2-(1-丁烯-1-基]-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例CⅨ，將實(shí)施例CⅩⅪ化合物(68mg;0.17mmol)還原，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得30mg白色固體(產(chǎn)率44%;Rf0.18)實(shí)施例CⅩⅪⅤN-4-甲基苯磺?；?2-｛4-[2-丁烯-1-基)-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酰胺
將數(shù)滴DBU和甲苯磺酰基異氰酸酯(0.62ml;4.1mmol)加到實(shí)施例CⅩⅩⅢ化合物(1.5g;3.7mmol)溶液中，混合物沸騰回流過夜。濃縮并用硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝20∶1∶0.1)得1.5g淡黃色固體[產(chǎn)率72%;m.p.99℃;Rf0.39(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.1)]實(shí)施例CⅩⅩⅤ2-[4-(2-丁基-5-甲?；?4-碘-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
類似于實(shí)施例26，將實(shí)施例29化合物(9.3g;33mmol)與實(shí)施例3化合物(11.8g;33mmol)偶合，經(jīng)硅膠層析(石油醚∶二氯甲烷＝1∶1)后得12.7g黃色固體[產(chǎn)率70%;m.p.95-97℃;Rf 0.18(二氯甲烷)]實(shí)施例CⅩⅩⅥ2-[4-(2-丁基-5-甲?；?4-碘-咪唑-1-基-甲基)-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例CⅩⅩⅣ，將實(shí)施例CⅩⅩⅤ化合物(3.4g;6.2mmol)酯裂解得3.15g黃色樹脂狀物[理論產(chǎn)量3.05g;Rf0.21(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.1)]實(shí)施例CⅩⅩⅦN-4-甲苯磺?；?2-[4-(2-丁基-5-甲?；?4-碘-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酰胺
類似于實(shí)施例CⅩⅩⅢ，使實(shí)施例CⅩⅩⅥ化合物(2.55g;5.16mmol)反應(yīng)，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝20∶1∶0.1)得2.32g固體泡沫[產(chǎn)率69%;Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝10∶1∶0.1)]實(shí)施例CⅩⅩⅧN-4-甲苯磺?；?2-[4-(2-丁基-5-羥甲基-4-碘-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酰胺
類似于實(shí)施例CⅠⅩ，將實(shí)施例CⅩⅩⅦ化合物(1.3g;2.0mmol)還原，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得1.1g白色固體(產(chǎn)率85%;Rf0.19)。
實(shí)施例CⅩⅩⅨ2-[4-(2-丁基-5-羥甲基-4-碘-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
類似于實(shí)施例CⅨ，將實(shí)施例CⅩⅩⅤ化合物(5.4g;9.8mmol)還原，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得4.3g油狀物(產(chǎn)率80%;Rf 0.34)實(shí)施例CⅩⅩⅩ2-[4-｛2-丁基-5-[(2-甲氧基)乙氧基-甲氧基-甲基]-4-碘-咪唑-1-基-甲基)苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在氬氣氛和-5℃下，將實(shí)施例CⅩⅩⅨ化合物(3.94g;7.13mmol)的THF(100ml)溶液加到80%氫化鈉/石臘油(4.71mg;15.7mmol)的THF(10ml)混懸液中。0℃下攪拌15分鐘后，在-5℃下滴加2-甲氧基-乙氧基-甲基氯(1.8ml;15.7mmol)，室溫下2小時(shí)、50℃下2小時(shí)后，將混合物濃縮，分配于乙醚和水中，用NaHCO3調(diào)節(jié)至PH8-9。水相用乙醚提取四次，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、濃縮。硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇-梯度洗脫)得2.15g油狀物[產(chǎn)率47%;Rf 0.54(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]。
實(shí)施例CⅩⅩⅪ2-｛4-｛2-丁基-5-[(2-甲氧基)乙氧基-甲氧基-甲基]-三氟甲基-咪唑-1-基｝-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
在氬氣氛中，將二溴二氟甲烷(8.6ml;94mmol;干冰冷凝物)緩慢滴加到鎘粉(22.4g;0.200克原子)的DMF(50ml)混懸液中。攪拌兩小時(shí)后，在氬氣氛中用Schlenck玻璃濾器過濾，得棕色、約1.6M雙三氟甲基鎘/DMF儲(chǔ)液。
氬氣氛中，將溴化銅(Ⅰ)(3.78g;26.4mmol)和實(shí)施例CⅩⅩⅩ化合物(4.64g;7.2mmol)加到1.6M雙三氟甲基鎘/DMF(27ml)和HMPT(36ml)溶液中。75℃下攪拌8小時(shí)后，加水(100ml)和二氯甲烷(500ml)，濾去沉淀物，分出有機(jī)相，濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)和石油醚(500ml)中，水洗5次，干燥，濃縮。經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷/甲醇-梯度洗脫)得3.75g油狀物(產(chǎn)率89%;Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅠⅠ2-｛4-｛2-丁基-5-[(2-甲氧基)乙氧基-甲氧基-甲基]-4-三氟甲基-咪唑-1-基-甲基｝-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酸
0℃下，將三氟乙酸(40ml)加到實(shí)施例CⅩⅩⅪ化合物(3.73g;6.48mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于100ml乙酸乙酯中，用5%NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至PH7。水相用乙酸乙酯提取四次，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥、濃縮，得2.65g油狀物，用Na2CO3溶液使合并的水相堿化，用乙酸乙酯提取，再得到0.32g油狀物[產(chǎn)率87%;Rf 0.40(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]
實(shí)施例CⅩⅩⅩⅢ2-[4-(2-丁基-5-羥甲基-4-三氟甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸
將4N HCl/二氧六環(huán)(5ml)和水(10ml)加到實(shí)施例CⅩⅩⅩⅡ化合物(160mg;0.304mmol)的二氧六環(huán)(5ml)溶液中，混合物攪拌1小時(shí)，濃縮后，用5%NaHCO3溶液將PH值調(diào)至7，用乙酸乙酯將溶液提取5次。合并有機(jī)相，以飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得141mg油狀物[理論產(chǎn)量133mg;Rf0.24(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅣN-4-甲基苯磺?；?2-｛4-｛2-丁基-5-[(2-甲氧基)-乙氧基-甲氧基-甲基]-4-三氟甲基-咪唑-1-基-甲基｝-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酰胺
類似于實(shí)施例CⅩⅩⅦ，使實(shí)施例CⅩⅩⅩⅠⅠ化合物(650mg;1.23mmol)反應(yīng)，硅膠層析(己烷/乙酸乙酯4∶1至2∶1，再用二氯甲烷/甲醇50∶1至12.5∶1)得410mg油狀物[產(chǎn)率49%;Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅤN-4-甲基苯磺?；?2-[4-[2-丁基-5-羥甲基-4-三氟甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酰胺
類似于實(shí)施例CⅩⅩⅧ，使實(shí)施例CⅩⅩⅩⅣ化合物(200mg;0.294mmol)去保護(hù)，得160mg油狀物[產(chǎn)率92%;Rf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅥ2-[4-(5-乙酰氧基甲基-2-丁基-4-碘-咪唑-1-基-甲基-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸叔丁酯
將4-DMAP(0.21g;1.7mmol)加到實(shí)施例CⅩⅩⅠⅩ化合物(9.5g;17mmol)的吡啶(20ml)和乙酸酐(20ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌過夜，然后再在50℃下攪拌2小時(shí)。濃縮混合物，用1M KHSO4溶液調(diào)至PH3，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮，硅膠層析(二氯甲烷)得9.2g黃色油狀物(產(chǎn)率93%;Rf 0.34)實(shí)施例CⅩⅩⅩⅦ2-[4-(5-乙酰氧基甲基-2-丁基-4-過氟丁基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸乙酯
氬氣氛中，將過氟丁基碘(12.9ml;75mmol;干冰冷凝物)緩慢滴加到鎘粉(12.3g;0.110克原子)的DMF(100ml)混懸液中，室溫下攪拌2小時(shí)，35℃下攪拌1小時(shí)后，氬氣氛中用玻璃濾器過濾混懸液。
氬氣氛中，將溴化銅(Ⅰ)(1.5g;11mmol)和實(shí)施例CⅩⅩⅩⅥ化合物(886mg;1.49mmol)的DMF(10ml)溶液加到雙過氟丁基鎘/DMF溶液(15ml)和HMPT(7ml)中。75℃下攪拌6小時(shí)，加水(100ml)和二氯甲烷(500ml)，濾去沉淀物，分出有機(jī)相，濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，水洗5次，干燥，濃縮。經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷/甲醇＝1∶1)得235mg油狀物(產(chǎn)率23%;Rf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅧ2-[4-(5-乙酰氧基甲基-2-丁基-4-過氟丁基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸
類似于實(shí)施例ⅩCCCⅡ，將實(shí)施例CⅩⅩⅩⅦ化合物酯裂解，得172mg油狀物[產(chǎn)率96%;Rf 0.34(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)]實(shí)施例CⅩⅩⅩⅥⅩN-4-甲基苯磺酰基-2-｛4-[2-(1-丁烯-1-基)-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基-甲基]-苯基｝-2-環(huán)戊基-乙酰胺
類似于實(shí)施例CⅩ，將實(shí)施例CⅩⅩⅣ化合物(0.50g;0.90mmol)還原，經(jīng)硅膠層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，得322mg白色固體(產(chǎn)率64%;m.p.116-118℃;Rf 0.25)表Ⅻ至ⅩⅤ所示化合物用類似于表中所列方法制備。
實(shí)施例CLⅩⅩⅤN-(2-乙酰氧基-1，S-甲基-乙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酰胺
將564mg N-[2-乙酰氧基-1，S-苯基-乙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲?；?咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺溶于6ml叔丁醇中，加4ml，1.25M的NaH2PO4水溶液(PH7)，再加6ml 1M KMnQ4水溶液，攪拌10分鐘后，于冰浴中加6ml飽和碳酸鈉溶液，用1M HCl將溶液調(diào)至PH3，用乙酸乙酯提取3次，有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾并濃縮。
產(chǎn)量340mg(產(chǎn)率63%)實(shí)施例CLⅩⅩⅥN-(2-羥基-1，S-苯基-乙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基乙酰胺
將200mg N-(2-乙酰氧基-1，S-苯基-乙基)-2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羧基-咪唑-1-基-甲基)苯基]-2-環(huán)戊基-乙酰胺溶于1.2ml二氧六環(huán)/0.8ml H2O中，加入LiOH(44mg)的水(0.3ml)溶液，攪拌過夜后，用乙醚洗滌混合物，調(diào)節(jié)至PH4(1NHOAc)，用乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過濾、濃縮。
產(chǎn)量179mg(產(chǎn)率95%)表ⅩⅥ所示實(shí)施例化合物按類似于實(shí)施例Ⅱ的方法制備
表 ⅩⅩ所示化合物按類似于實(shí)施例CLⅩⅩⅤ的方法制備
表XXII至XXXI所列化合物按類似表中所列的方法制備
實(shí)施例CCLⅩⅥ2-[4-(2-乙基-5-羥甲基-4-五氟乙基-咪唑-1-基-甲基)-苯基]-2-環(huán)戊基-乙酸N-4-甲基苯磺酰胺
將實(shí)施例4化合物(280mg;0.409mmol)的甲醇溶液與氨水(60ml)混合，室溫下靜置3天，蒸發(fā)后，殘余物分配于5%碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。水相用硫酸氫鉀水溶液酸化至PH3，然后用乙酸乙酯提取。干燥，蒸發(fā)有機(jī)相，得255mg樹脂狀物質(zhì)[產(chǎn)率97%;Rf＝0.27(C)]
權(quán)利要求
1.下述式(Ⅰ)的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物及其鹽
式中A代表下式的、通過氮原子鍵合的雜環(huán)基團(tuán)
式中E、G、L和M相同或不同，代表含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、氫、四唑基、囟素、含至多六個(gè)碳原子的過氟烷基或下式基團(tuán)
式中R4代表氫、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；虮交?，上述基團(tuán)可依次被下述基團(tuán)單取代或雙取代，雙取代時(shí)基團(tuán)可相同或不同，所述基團(tuán)是囟素、羥基或硝基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；或者R4代表羥基保護(hù)基團(tuán)，R5代表氫、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或可被下列基團(tuán)取代的苯基硝基、囟素、三氟甲基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11是含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，所述基團(tuán)可被下列基團(tuán)單取代或相同或不同的下列基團(tuán)雙取代囟素或三氟甲基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R6，R7和R8相同或不同，代表氫、羥基、乙酰氧基、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，Q代表式-C≡N，-CO-NR12R13、-SO2-NR14R15或-CO-NR16-SO2R17基團(tuán)，式中R12、R13、R14、R15和R16相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同R17具有上述R11的定義，可與之相同或不同，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1、2、3或4R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代羧基，含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，硝基，羥基，囟素，三氟甲基或三氟甲氧基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們可被下述基團(tuán)單取代或雙取代囟素，含至多4個(gè)選自N、S和O雜原子的5-7員飽和或不飽和雜環(huán)，苯基或含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或下列基團(tuán)之一
式中R4″、R5″、R6′、R7′、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R6、R7、R8、a、b、R和T的定義，可與之相同或不同，并且R9、R10和R11具有上述定義，或者E和G、G和L和M每一個(gè)均可與它們相連的雜環(huán)一起形成5員至7員飽和的、部分不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)并與之稠合，后者可具有至多4個(gè)選自N、S和O的雜原子，這些稠環(huán)可被相同或不同的囟素或式-V-W和W基團(tuán)單取代至三取代，其中V代表含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，W代表氫或下式基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′、其中R4″和R5″具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈烷基、鏈烯基或炔基，D代表氫、囟素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基或基團(tuán)-NR9R10，其中R9和R10具有上述定義，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被囟素、含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基取代，而上述取代基本身又可被囟素、硝基、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代；代表含3至12個(gè)碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烯基或苯基，它們又可被囟素或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代；或者R1和R2與它們相連的碳原子一起形成飽和的和不飽和的3至7員碳環(huán)，該碳環(huán)可被下列基團(tuán)單取代或相同或不同的下列基團(tuán)雙取代，所述基團(tuán)是含6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、苯基、羥基或囟素，R3代表四唑基，或者代表式-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24基團(tuán)，式中R18代表羥基、含至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，或者R19具有上述定義并且R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基、芐基或含有至多3個(gè)選自N，S和O雜原子的飽和或不飽和5員至7員雜環(huán)，上述基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)單取代或雙取代囟素、羥基、硝基、氰基、羧基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R27代表氫或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，R21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，并且R30代表氫或囟素。
2.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物及其鹽，其中A代表下式的、通過氮原子鍵合的雜環(huán)基團(tuán)
式中E、G、L和M相同或不同，代表氫、四唑基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、碘、含至多4個(gè)碳原子的過氟烷基或下式基團(tuán)-OR4，-CO-R5，
，NR9R10，-CONH-CH(C6H5)-CH2OH式中R4代表氫、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，或苯基，上述基團(tuán)可依次被下述基團(tuán)取代，所述基團(tuán)是氟、氯、溴、羥基或硝基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;或者R4代表甲氧基乙氧基甲基，R5代表氫，羥基，或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或可被下列基團(tuán)取代的苯基硝基、三氟甲基、氟、氯或溴或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11是含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，上述基團(tuán)可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴或三氟甲基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R8代表氫、羥基、乙酰氧基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1、2或3，R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代羧基，含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，硝基，羥基，氟，氯，溴，三氟甲基或三氟甲氧基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們可被下述基團(tuán)單取代或雙取代氟、溴、氯、苯基、四唑基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或被下列基團(tuán)之一取代-OR4″，-CO-R5″，
-NR9R10，-NR9SO2R11其中R4″、R5″、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R8、a、b、R和T的定義，并可與之相同或不同，并且R9、R10和R″具有上述定義，或者E和G、G和L或L和M均可與它們相連的雜環(huán)一起形成環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基環(huán)，并與該雜環(huán)稠合。上述的環(huán)可被下列基團(tuán)單取代或被相同或不同的下列基團(tuán)雙取代氟、氯或溴，或被式-V-W或W基團(tuán)取代其中V代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。W代表氫，或基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′其中R4″和R5″具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表含至多3個(gè)碳原子的直鏈烷基、鏈烯基或炔基，D代表氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被氟、氯、溴、戊丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基取代，而上述取代基本身又可依次被氟、氯或溴或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;代表環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基基或苯基，它們可被氟、氯或溴、或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或者R1和R2共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，上述環(huán)可被含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、苯基、氟或氯取代，R3代表四唑基，或者代表下式基團(tuán)-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24式中R18代表羥基、含至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，或者R19具有上述定義并且R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基、芐基、吡啶基或噻吩基，上述基團(tuán)本身又可被下列基團(tuán)單取代或雙取代羥基、羧基、氟、氯或溴，或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，R27代表氫或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；琑21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基或含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，并且R30代表氫、或囟素。
3.權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物及其鹽，式中A代表下式的通過氮原子鍵合的咪唑環(huán)
式中E、G、L和M相同或不同，代表環(huán)丙基、氫四唑基、氟、碘、氯、溴、三氟甲基、含至多4個(gè)碳原子的過氟烷基，或下式基團(tuán)-OR4，-CO-R5，
-NR9R10或-CONH-CH(C6H5)-CH2OH式中R4代表氫、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或苯基，所述基團(tuán)又可被氟或氯或被含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或者代表甲氧基乙氧基甲基，R5代表氫，羥基，或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表式-NR9R10或-NR9-SO2R11，其中R9和R10相同或不同，代表氫、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，R11代表含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、2-苯乙烯基或苯基，上述基團(tuán)可被氟、氯、溴或三氟甲基、甲基或乙基取代，R8代表氫、羥基、乙酰氧基或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，a和b相同或不同，代表數(shù)字0、1或2，R代表氫或苯基、噻吩基或呋喃基，它們可被下列基團(tuán)取代羧基、含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基、氟、氯或三氟甲基，T代表氫或式-OR4′或-CO-R5′基團(tuán)式中R4′和R5′具有上述R4和R5的定義，可與之相同或不同，或者E，G，L和M代表含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或鏈二烯基，它們又可被下述基團(tuán)單取代或雙取代氟、溴、氯、苯基、四唑基、環(huán)己基或苯基，或者被下列基團(tuán)之一取代-OR4″，-CO-R5″，
，-NR9R10或-NR9SO2R11，式中R4″、R5″、R8′、a′、b′、R′和T′具有上述R4、R5、R8、a、b、R和T的定義，并可與之相同或不同，并且R9、R10和R11具有上述定義，或者E和G或L和M與它們相連的雜環(huán)一起形成環(huán)己基、苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基環(huán)，并與該雜環(huán)稠合，上述的環(huán)可被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴和式-V-W或W基團(tuán)式中V代表含至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。W代表氫，或基團(tuán)-OR4″，-CO-R5″或-NR9′R10′其中R4″和R5″具有上述定義，且R9′和R10′具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，B代表基團(tuán)-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-HC＝CH-或-C≡C-D代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R1和R2相同或不同，代表氫、羥基或含至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可被下列基團(tuán)取代氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或苯基，所述基團(tuán)又可被氟、氯或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或者代表環(huán)戊基或環(huán)庚基，或者R′代表氫并且R2代表環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基，它們可被氟或氯取代，或者被甲基、乙基或甲氧基取代，或者R′和R2一起形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，它們可被甲基、甲氧基、苯基或氟取代，R3代表四唑基，或者代表-C≡N，-CO-R18，-CO-NR19R20，-CO-NR21-SO2-R22或-SO2-NR23R24式中R18代表羥基、含至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或苯氧基，R19和R20相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，或者R19代表氫并且R20代表下式基團(tuán)
式中R25和R26相同或不同，代表氫、苯基或芐基，它們可被下列基團(tuán)單取代或雙取代羥基、氟或氯或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代R27代表氫或含至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，R21、R23和R24相同或不同，具有上述R9和R10的定義，可與之相同或不同，并且R22具有上述R11的定義，可與之相同或不同，或者代表下式基團(tuán)
式中R29代表羥基、羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，并且R30代表氫、氟或氯。
4.權(quán)利要求1雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中，必要時(shí)在適當(dāng)?shù)膲A存在下和在適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)性氣體中，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，得到通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)如下
式中B、D、R1和R2的定義同權(quán)利要求1，X代表典型的離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優(yōu)選溴，并且R3′代表含至多6個(gè)碳原子的烷氧羰基或氰基，通式(Ⅲ)為式中A的定義同權(quán)利要求1;通式(Ⅰa)如下
式中，A、B、D、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1;當(dāng)化合物為酸(R3＝COOH)時(shí)，可用常規(guī)方法將得到的酯或氰基水解;當(dāng)制備酰胺和?；撬岚?R3＝-CO-NR19R20或-CO-NR21SO2-R22)時(shí)，將式(Ⅰa)的酯或酸經(jīng)常規(guī)方法活化后直接與通式(Ⅳ)的胺或(Ⅴ)的磺酰胺反應(yīng)，必要時(shí)，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A、或助劑、酸結(jié)合劑和/或脫水劑存在下進(jìn)行，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)如下式中R19、R20、R21和R22具有上述定義;和當(dāng)R3代表四唑環(huán)時(shí)，使氰基化合物(Ⅱ，R3′＝CN)在胺鹽酸鹽(優(yōu)選三乙胺鹽酸鹽)的存在下與疊氮化鈉，或與疊氮化錫(優(yōu)選疊氮化三甲基錫)反應(yīng);和必要時(shí)，可在任何一步中引入取代基D和取代基E、G、M和L，最好用常規(guī)方法在酸步驟(R3＝COOH)中引入，所述常規(guī)方法的例子有還原囟化、去氫囟化、氧化、烷基化或水解;或者將其轉(zhuǎn)化為其它官能團(tuán);必要時(shí)，分離異構(gòu)體，和與適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)制備其鹽。
5.含至少一種權(quán)利要求1的雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物的藥物。
6.制備權(quán)利要求5的藥物的方法，其特征在于將雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物制成適當(dāng)?shù)闹苿?，必要時(shí)可加入常規(guī)助劑和賦形劑。
7.用權(quán)利要求1雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物制造藥物。
8.將權(quán)利要求1雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物用于制備藥物，治療動(dòng)脈高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭、大腦功能紊亂、大腦局部缺血癥、末稍循環(huán)紊亂、腎和腎上腺機(jī)功能紊亂、支氣管痙攣和呼吸道血管病、鈉潴留和水腫。
9.將權(quán)利要求1雜環(huán)取代的苯乙酸衍生物用于治療疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及被五員氮雜環(huán)通過N原子鍵合取代的苯乙酸衍生物。它們是通過使被離去基取代的苯乙酸衍生物與適當(dāng)?shù)牡s環(huán)反應(yīng)而制得的，可用作藥物中的活性物質(zhì)，治療高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。
文檔編號(hào)C07D233/60GK1066065SQ9210314
公開日1992年11月11日 申請(qǐng)日期1992年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月26日
發(fā)明者U·米勒, K·莫爾斯, J·德雷塞爾, R·漢科, W·胡什, M·馬茨克, U·尼沃納, S·拉達(dá)茨, T·克雷默爾, M·米勒-格利曼, H·-P·貝勒曼, M·博伊克, S·卡茨達(dá), S·沃爾費(fèi)爾 申請(qǐng)人:拜爾公司