專利名稱：脂肪酰胺及其鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種以較少的步驟、良好的收率生產(chǎn)下述通式[Ⅰ]脂肪酰胺或其鹽的方法。 式中，R1至R3彼此相同或不同，各自為氫原子或低級烷基。
日本專利公開59-152366號公開了上述通式[Ⅰ]脂肪酰胺及其鹽，該專利還進一步公開了這些化合物具有舒張血管、抗血栓形成、抗心絞痛及其他藥理作用。
在上述專利公開文獻中所述的制備上述化合物的方法包括例如，(1)使作為起始原料的脂肪醛與二氧磷基乙酸烷基酯或其類似物反應，得到相應的酯，(2)將該酯水解、得到游離酸，(3)將該酸轉(zhuǎn)化為酰胺，(4)使該酰胺與三氧化二氮反應，或者，在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
但是，上述方法涉及許多步驟，因此費時，其總收率之低使得單元生產(chǎn)成本很高。
鑒于上述情況，本發(fā)明的目的是提供一種以較少的步驟和良好的收率生產(chǎn)前述式[Ⅰ]脂肪酰胺或其鹽的方法。
本發(fā)明涉及通式[Ⅰ]的脂肪酰胺的生產(chǎn)方法，該方法包括使下述通式[Ⅱ]脂肪醛與含有氨甲?；木S悌希試劑反應， 式中R1至R3的含義如前文所限定，使該反應產(chǎn)物(可從反應混合物中分離出反應產(chǎn)物，也可以不分離)進一步與三氧化二氮反應，或者是在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
本發(fā)明的方法可用下述反應式表示
式中，R1至R3如前文所限定。
現(xiàn)詳細描述適用于本發(fā)明優(yōu)選工作條件的各種定義。
本說明書所采用的術(shù)語“低級烷基”意指含有1至6個碳原子的烷基，其中優(yōu)選，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基和叔丁基。
化合物的鹽是藥物上可以接受的鹽。因此，可以提及的是相應的與無機堿或有機堿生成的鹽，例如，堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽，如鈣鹽等，銨鹽，以及與有機胺生成的鹽，所述有機胺的例子有乙醇胺、三乙胺、二環(huán)己基胺等等。
在本發(fā)明中所使用的含有氨甲?；木S悌希試制尤其包括下述通式的維悌希試劑
式中Y意指下述式子代表的基團
式中，R4至R9彼此相同或不同，各自代表低級烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自代表苯基或低級烷基取代的苯基。下面列出一部分具體實例
含有氨甲?；木S悌希試劑很容易制得，例如，由含有低級烷氧羰基的維悌希試劑與氨反應即得。
在將本發(fā)明付諸實際時，具體做法是將前文所述的通式[Ⅱ]脂肪醛溶解在適宜的溶劑中，并且，優(yōu)選在氮氣氛中、于攪拌下加入所說的維悌希試劑進行反應。所述溶劑可以選自不干擾該反應的多種溶劑，例如，二氯甲烷、二噁烷和四氫呋喃，或者是它們的混合物。該反應可以在冷卻條件下，在室溫下或在適度加熱條件下進行，但優(yōu)選反應溫度為0℃左右。盡管反應時間取決于反應溫度和其他反應條件，但是，一般該反應進行約1至10小時就足夠了。
優(yōu)選在堿存在下進行該反應。
適宜的堿包括無機堿，例如，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或相應的碳酸鹽或碳酸氫鹽(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣等)、氫氧化銨等等;有機堿，例如，上述金屬的醇鹽或酚鹽(如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)，胺類，例如，一、二或三烷基胺(如甲胺、乙胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三甲胺、三乙胺等)，等等。
上述反應產(chǎn)生前文示出的通式[Ⅲ]中間體化合物，這一反應產(chǎn)物(可分離，也可以不分離)可以進一步與三氧化二氮反應，得到所期望的通式[Ⅰ]化合物。由于三氧化二氮一般是由亞硝酸鹽與酸反應而制得的，所以所說中間體產(chǎn)物可以在酸存在下與亞硝酸鹽反應，產(chǎn)生所期望的化合物。優(yōu)選的亞硝酸鹽的實例是堿金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽等，和堿土金屬鹽，例如，鈣鹽。所說的酸可以是無機酸或有機酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、甲酸或乙酸。該反應也可以在類似于前文提及的溶劑存在下進行，反應溫度既可以是常溫，也可以采取冷卻或溫和地加熱條件。反應時間可以是約1至10小時。
盡管如前文所述，可以分離中間體化合物，但是考慮到操作方便和收率，最好是不分離該中間體產(chǎn)物而進行隨后的反應。
可以按常規(guī)方法純化所得到的粗產(chǎn)物，例如，采用重結(jié)晶法，由此，以高收率得到高純度級別的所期化合物。
鑒于不對稱碳原子的存在，目的化合物[Ⅰ]和中間體化合物[Ⅲ]包括一種或多種異構(gòu)體，所有這些異構(gòu)體都屬于本發(fā)明的范疇。
按照本發(fā)明，可以以較少的步驟、顯著提高的收率和生產(chǎn)率，生產(chǎn)出具有藥理活性的通式[Ⅰ]物質(zhì)。尤其是，在通式[Ⅰ]化合物中，(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺具有特別突出的藥理活性，有關(guān)該化合物的臨床研究現(xiàn)正在進行中。因此，以較少的步驟、顯著提高的收率和生產(chǎn)率來生產(chǎn)這一化合物具有十分重要的工業(yè)價值。
與前文所提到的先有技術(shù)方法相比，按照本發(fā)明的方法，顯著提高了(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺的總收率。也就是說，作為一個實施例，按照本發(fā)明方法從2-乙基巴豆醛制備前述化合物的總收率為71%，而先有技術(shù)方法僅為32%。
給出下述實施例用于說明本發(fā)明。
實施例制備含有氨甲?；木S悌希試劑在不高于10℃的溫度下，在400ml 25%的氨水中溶入100g(0.466mol)二乙基膦酰基乙酸乙酯。在不高于15℃的溫度下將該溶液放置過夜，然后減壓下濃縮。向殘留物中加入25ml甲苯，減壓下共沸除去水，向該殘留物中加入300ml甲苯，常壓下共沸蒸除100ml以完全脫水。將殘留的溶液冷卻，于50℃加入晶種以使結(jié)晶。冷卻至5℃后，過濾收集結(jié)晶物。用100ml甲苯洗滌結(jié)晶物，真空干燥過夜，得到76.7g二乙基膦?；阴０?含有氨甲?；木S悌希試劑)(收率88.0%)。
IR(液體石蠟)3350，3180，1660，1240cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)1.23(6H，tr，J＝7Hz)，2.89(2H，d，J＝11Hz)，4.01(4H，m)，7.05(1H，bs)，7.39(1H，bs)
生產(chǎn)(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(目的化合物之一)在氮氣氛中，于攪拌下，將218.7g(1.12mol)前述制備的二乙基膦?；阴０啡芙庠?00mol二氯甲烷中。將該溶液冷卻，在-10℃至0℃下加入125.8g(1.12mol)叔丁醇鉀，然后在同樣溫度下滴加100g(1.02mol)2-乙基巴豆醛。滴加完后，在同樣溫度下繼續(xù)反應2小時。然后加入250ml水和225.0g(3.26mol)亞硝酸鈉使反應混合物溶解，在-10℃至0℃，用1-1.5小時滴加500ml 17.5%的鹽酸。待滴加完后，在同樣溫度下繼續(xù)反應1小時。然后將該反應混合物在同樣溫度下放置30分鐘，過濾收集結(jié)晶物，依次用1升冷水、1升冷的二氯甲烷、500ml冷水、和500ml冷的二氯甲烷洗滌結(jié)晶物，真空干燥過夜，得到179.8g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(粗結(jié)晶)(收率82%)。
將上述結(jié)晶物溶解在2.1升65%的異丙醇水溶液中，用活性炭處理，冷卻至5℃，用水稀釋。過濾收集結(jié)晶物，用360ml25%異丙醇水溶液洗滌，真空干燥過夜，得到156.4g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(純的晶體)(收率87.0%)。
IR(液體石蠟)3460，3200，1660，1550，1000cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，tr，J＝8Hz)，1.60(3H，d，J＝7Hz)，2.06(2H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，q，J＝7Hz)，6.16(1H，s)，7.31(1H，s)，7.47(1H，s)，11.9(1H，s)
采用先有技術(shù)方法制備(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺
(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺，總收率32%步驟1在20-30℃，在半小時內(nèi)將20千克(204mol)2-乙基巴豆醛滴加到溶有12.7千克(235mol)甲醇鈉和48.0千克(214mol)二乙基膦酰基乙酸乙酯的40升甲醇溶液中。于相同溫度下攪拌2小時后，將該反應混合物倒入180升水和120升甲苯的溶液中。分離甲苯層，用50升甲苯提取水相，合并有機提取液，用2份各為120升的飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)用無水硫酸鎂干燥后，除去溶劑，減壓下蒸餾殘留物，得到(EE)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯(得量28.5千克，收率83.1%)，b.p.41-75℃/5-8mm Hg。
步驟2將6.0千克(150mol)氫氧化鈉在60升水中的溶液加到20.0千克(119mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯在15升甲醇中的溶液中。將該混合物在50-55℃加熱1小時，然后冷卻至20-25℃，在相同溫度下倒入8%鹽酸溶液中。過滹收集形成的沉淀，用200升水洗滌，真空干燥過夜，得到16.2千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸(收率97.4%)。
步驟3在-5℃至-10℃，將14.0千克(114mol)氯甲酸異丙酯滴加到16.0千克(114mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸和11.5千克(114mol)三乙胺在112升二氯甲烷中的溶液中。在該溶液中通入7.4千克(435mol)無水氨氣，于20-30℃放置過液。減壓下除去溶劑和過量的氨氣。將殘留物溶解在128升乙酸乙酯中，依次用80升5%氯化鈉溶液、80升5%鹽酸溶液、80升5%氯化鈉溶液、80升7%氫氧化鈉溶液和80升5%氯化鈉溶液洗滌。減壓下除去溶劑，得到11.9千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酰胺，為黃色油狀物(收率74.7%)。
步驟4在15-20℃，在2小時內(nèi)，于劇烈攪拌下，將13升35%鹽酸滴加到10.0千克(71.8mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酰胺和19.8千克(287mol)亞硝酸鈉在100升二噁烷和70升水中的溶液中。滴加完后使該反應再進行0.5小時。過濾收集形成的沉淀，用20升冷水洗滌。將濾餅懸浮于100升冷水中，時間為0.5小時，然后過濾，用20升冷水洗滌。將濾餅于20-25℃再懸浮于50升二氯甲烷中，時間為0.5小時，然后過濾，用80升二氯甲烷洗滌，真空干燥過夜，得到10.3千克(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺粗品(收率66.6%)。
步驟5在20-25℃，在15分鐘內(nèi)，將20升水滴加到10.0千克(46.5mol)(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺粗品在140升乙醇中的溶液中，攪拌30分鐘后，加入1.0千克活性炭，過濾。將濾液冷卻至10-15℃，用260升水稀釋。冷卻至0-5℃后，過濾收集形成的結(jié)晶，用20升25%乙醇水溶液洗滌，真空干燥過夜，得到8.0千克純的(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺(收率80%)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式[Ⅰ]脂肪酰胺或其鹽的方法，
[Ⅰ]式中R1至R3可以彼此相同或不同，各自為氫原子或低級烷基，該方法包括使通式(Ⅱ)脂肪醛與含有氨甲?；木S悌希試劑反應，
[Ⅱ]式中，R1至R3如前文所限定，使該反應產(chǎn)物(可分離或不分離)進一步與三氧化二氮反應，或者是在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所說含有氨甲?；木S悌希試劑具有下述通式式中，Y代表下述基團
式中R4至R9彼此相同或不同，各自為低級烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自為苯基或低級烷基取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中，在通式[Ⅰ]和[Ⅱ]中，R1、R2和R3分別是氫、甲基和乙基。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中，目的化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所說含有氨甲?；木S悌希試劑具有通式
式中R4和R5各是低級烷基。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中，式(Ⅰ)化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯酰胺，式(Ⅱ)化合物是2-乙基巴豆醛，含有氨甲酰基的維悌希試劑是二乙基膦?；阴０贰?br> 7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，在堿存在下進行該反應。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中，堿是叔丁醇鉀。
全文摘要
公開了一種以較少的步驟、良好的收率生產(chǎn)通式(I)的脂肪酰胺或其鹽的方法，式(I)中，R
文檔編號C07C251/40GK1061024SQ91108100
公開日1992年5月13日 申請日期1991年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月31日
發(fā)明者加加良耕二, 河合伸高, 町谷晃司, 高須賀清明 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社