5-氟胞嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種5-氟胞嘧啶的制備方法。所述的制備方法包括以下步驟：向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金屬催化劑的作用下與氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫?cái)嚢琛⒃偕郎乇氐玫街虚g體；中間體在有機(jī)胺催化劑的作用下與氯化劑進(jìn)行氯化取代，得到氯化產(chǎn)物；氯化產(chǎn)物在氨氣壓力環(huán)境以及相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；氨化產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。本發(fā)明制得的5-氟胞嘧啶，收率高，純度好，制備過程中避免使用劇毒氟氣，減少生產(chǎn)過程中對(duì)設(shè)備以及操作人員的傷害。
【專利說明】5-氟胞嘧啶的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種5-氟胞嘧啶的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]5-氟胞嘧啶，用于治療隱球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌藥。主要用于皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎、念珠菌關(guān)節(jié)炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。用藥期間應(yīng)定期檢查血象。肝、腎功能不全血液病患者及孕婦慎用；嚴(yán)重腎功能不全患者禁用。該品在國外作為治療嚴(yán)重全身性白色含珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。
[0003]JP37553/1979報(bào)道了直接用胞嘧啶進(jìn)行氟化的方法，該方法涉及到氟氣的使用，該方法5-氟胞嘧啶的收率和純度較高，但是使用氟氣對(duì)設(shè)備以及安全等要求較高，并且會(huì)對(duì)操作人員造成傷害。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種5-氟胞嘧啶的制備方法，既可以保證制得5-氟胞嘧啶的收率純度和穩(wěn)定性，又可以避免劇毒氟氣的使用，減少生產(chǎn)過程中對(duì)設(shè)備以及操作人員的傷害。
[0005]本發(fā)明所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，包括以下步驟:
[0006](I)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金屬催化劑的作用下與氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫?cái)嚢?、再升溫保溫得到中間體；
[0007](2)中間體在有機(jī)胺催化劑的作用下與氯化劑進(jìn)行氯化取代，得到氯化產(chǎn)物；
[0008](3)氯化產(chǎn)物在氨氣壓力環(huán)境以及相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；
[0009](4)氨化產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
[0010]其中:
[0011]步驟(I)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體，金屬催化劑為金屬鈉或者金屬鉀，氟乙酸甲酯、二甲苯、甲酸乙酯、催化劑的摩爾比為1:2.75:2.33:0.5。
[0012]步驟(2)氯化劑為N-氯代丁二酰亞胺，中間體與氯化劑的摩爾比為1:4，有機(jī)胺催化劑為異丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、二乙胺、二異丙胺、異丁胺、己二胺、三乙胺、1，2-二甲基丙胺、乙二胺、二乙醇胺或三乙醇胺中的一種或多種，氟乙酸甲酯與有機(jī)胺催化劑摩爾比為1:0.5。
[0013]步驟(3)氨氣壓力為0.8?IMPa，氯化產(chǎn)物與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:0.45，N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨三者之間的質(zhì)量比為1:1: 0.83。
[0014]步驟⑷酸性水解是在pH = 5的酸性環(huán)境中進(jìn)行，優(yōu)選采用硫酸控制pH，也可以采用其他酸進(jìn)行控制。
[0015]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:
[0016]本發(fā)明制得的5-氟胞嘧啶，收率高，純度好，制備過程中避免使用劇毒氟氣，減少生產(chǎn)過程中對(duì)設(shè)備以及操作人員的傷害。

【具體實(shí)施方式】
[0017]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
[0018]實(shí)施例1
[0019]在IL反應(yīng)瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金屬鈉、80g氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體；向中間體中加入27g異丙胺、50g N-氯代丁二酰亞胺，100°C反應(yīng)5h得到氯化產(chǎn)物；氯化產(chǎn)物在0.SMPa氨氣壓力環(huán)境、相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺3g、次甲基橋磷3g、四丁基溴化銨2.5g的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；氨化產(chǎn)物在pH = 5的酸性環(huán)境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶58.2g，純度99.99%。
[0020]實(shí)施例2
[0021]在IL反應(yīng)瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金屬鈉、80g氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體；向中間體中加入25g 二乙胺、50g N-氯代丁二酰亞胺，95°C反應(yīng)5h得到氯化產(chǎn)物；氯化產(chǎn)物在0.SMPa氨氣壓力環(huán)境、相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺3g、次甲基橋磷3g、四丁基溴化銨2.5g的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；氨化產(chǎn)物在pH = 5的酸性環(huán)境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶56.1g,純度99.99%。
[0022]實(shí)施例3
[0023]在IL反應(yīng)瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金屬鈉、80g氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體；向中間體中加入28g三乙胺、50g N-氯代丁二酰亞胺，105°C反應(yīng)5h得到氯化產(chǎn)物；氯化產(chǎn)物在0.9MPa氨氣壓力環(huán)境、相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺3g、次甲基橋磷3g、四丁基溴化銨2.5g的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；氨化產(chǎn)物在pH = 5的酸性環(huán)境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶57.2g，純度99.99%。
[0024]實(shí)施例4
[0025]在IL反應(yīng)瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金屬鈉、80g氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體；向中間體中加入30 二乙醇胺、50g N-氯代丁二酰亞胺，100°C反應(yīng)5h得到氯化產(chǎn)物；氯化產(chǎn)物在0.9MPa氨氣壓力環(huán)境、相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺3g、次甲基橋磷3g、四丁基溴化銨2.5g的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物；氨化產(chǎn)物在pH = 5的酸性環(huán)境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶56.6g，純度99.99%。
【權(quán)利要求】
1.一種5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金屬催化劑的作用下與氟乙酸甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)升溫?cái)嚢琛⒃偕郎乇氐玫街虚g體； (2)中間體在有機(jī)胺催化劑的作用下與氯化劑進(jìn)行氯化取代，得到氯化產(chǎn)物； (3)氯化產(chǎn)物在氨氣壓力環(huán)境以及相轉(zhuǎn)移催化劑N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨的作用下，進(jìn)行氨化取代，得到氨化產(chǎn)物； (4)氨化產(chǎn)物進(jìn)行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)升溫至20°C攪拌2h，再升溫至42°C保溫1h得到中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)金屬催化劑為金屬鈉或者金屬鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)氟乙酸甲酯、二甲苯、甲酸乙酯、催化劑的摩爾比為1:2.75:2.33:0.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(2)氯化劑為N-氯代丁二酰亞胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(2)中間體與氯化劑的摩爾比為1:4。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(2)有機(jī)胺催化劑為異丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、二乙胺、二異丙胺、異丁胺、己二胺、三乙胺、1，2-二甲基丙胺、乙二胺、二乙醇胺或三乙醇胺中的一種或多種，氟乙酸甲酯與有機(jī)胺催化劑摩爾比為 1:0.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(3)氨氣壓力為0.8 ?IMPa0
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(3)氯化產(chǎn)物與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1:0.45，N-烷基膦酰胺、次甲基橋磷、四丁基溴化銨三者之間的質(zhì)量比為1: 1:0.83。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(4)酸性水解是在pH = 5的酸性環(huán)境中進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07D239/47GK104356071SQ201410676436
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】趙奇, 侯樂偉, 蔡會(huì)敏, 李珊珊, 宋道淮 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司