一種替加環(huán)素原料藥的生產(chǎn)方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替加環(huán)素原料藥的合成方法，具體為一種以甘氨酸為原料，通過與2-氯-2-甲基丙烷反應(yīng)制的叔丁基甘氨酸，然后與無機(jī)堿形成相應(yīng)的鹽后和叔丁基酰氯生成酸酐，酸酐與9-氨基米諾環(huán)素發(fā)生縮合制的替加環(huán)素的方法，應(yīng)用本方法合成替加環(huán)素原料藥的優(yōu)點(diǎn)在于，本發(fā)明所用的原料廉價(jià)易得，通過對(duì)合成路線的調(diào)整，獲得高純度、高產(chǎn)率的產(chǎn)物。
【專利說明】一種替加環(huán)素原料藥的生產(chǎn)方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種替加環(huán)素原料藥的生產(chǎn)方法，涉及到化學(xué)原料藥合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 替加環(huán)素由美國惠氏公司開發(fā)，用于18歲及18歲以上復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 或者復(fù)雜腹內(nèi)感染患者的治療。其化學(xué)名為（4S，4aS，5aR，12aS)-9-(2-(叔丁基氨基）乙 酰氨基）-4, 7-雙（二甲基氨基）-1，4,4a，5, 5a，6,11，12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1， 11-二氧-2-萘并萘甲酰胺，是第一個(gè)新一代的稱作甘氨酰環(huán)素（glycylclines)的四環(huán)素 (tetracycline)抗生素的藥物。其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似，2005年6月美國FDA批準(zhǔn)用 于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染（cSSSLs)和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感 染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。替加環(huán)素在國內(nèi)尚處于臨床研究，申報(bào)生產(chǎn)階 段。替加環(huán)素之所以受到如此大的關(guān)注，最重要的原因之一即是，它可有效地對(duì)抗耐藥菌 株，包括流行率正逐漸增加的MRSA感染。該藥物可以克服由外排及核糖體保護(hù)介導(dǎo)的耐藥 性，用于治療四環(huán)素耐藥菌株所致的感染，其市場(chǎng)前景廣闊。
[0003] 替加環(huán)素與米諾環(huán)素相比，在9位多出了一個(gè)N-叔丁基甘氨酰氨基，這一結(jié)構(gòu)克 服了外排及核糖體保護(hù)介導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥性。替加環(huán)素適合于治療四環(huán)素耐藥菌株所致的感 染，其市場(chǎng)前景廣闊。
[0004] 在替加環(huán)素中存在一對(duì)差向異構(gòu)體，如下式所示。替加環(huán)素的4號(hào)碳原子上的 N-二甲基在合成過程中可能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化。在替加環(huán)素的合成過程中，為了減少這種異構(gòu)體 的轉(zhuǎn)變，替加環(huán)素應(yīng)維持PH值在6以上的環(huán)境，其次在貯藏的過程中需要低溫、防潮

【權(quán)利要求】
1. 一種替加環(huán)素原料藥的生產(chǎn)方法，包括； 步驟1化合物1甘氨酸為起始原料，通過2-氯-2-甲基丙烷對(duì)甘氨酸中的氨基進(jìn)行了 取代反應(yīng)； 步驟2化合物2中叔丁基氨基酸在堿的作用下生成了化合物3 ; 步驟3化合物3通過與叔丁基酰氯反應(yīng)得到一個(gè)酸酐化合物4 ; 步驟4化合物4與9-氨基米諾環(huán)素縮合制的最終產(chǎn)物替加環(huán)素； 其具體的合成路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法的步驟1，其特征在于，2-氯-2-甲基丙烷與甘氨酸之間的 投料摩爾比例為：廣1.5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法的步驟2,其特征在于，所使用的堿包括氫氧化鈉、氫氧化 鉀中的一種或組合，其中堿與化合物2之間的投料摩爾比例為1~2. 5:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法的步驟3,其特征在于，與化合物5發(fā)生反應(yīng)的化合物3為 權(quán)利要求3中所述羧酸相應(yīng)的鹽或者鹽的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法的步驟4,其特征在于，9-氨基米諾環(huán)素在活化劑4-二甲 基氨基吡啶的作用下與化合物4縮合得到終產(chǎn)物，活化劑的使用量為9-氨基米諾環(huán)素摩爾 百分比的〇· 〇5%-1%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述方法制備得到的替加環(huán)素在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK104230744SQ201410439272
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月1日
【發(fā)明者】帥放文, 章家偉, 王向峰 申請(qǐng)人:湖南爾康制藥股份有限公司