米諾膦酸關鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備米諾膦酸關鍵中間體2-[咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基]乙酸(Ⅰ)的方法?；衔?Ⅰ)可用于合成治療骨質疏松癥新藥米諾膦酸。本發(fā)明設計了一條新的合成路線和制備方法，新方法操作簡便，成本低、收率高、產(chǎn)物純度好，不污染環(huán)境，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。。
【專利說明】米諾滕酸關鍵中間體的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗骨質疏松新藥米諾膦酸關鍵中間體的制備方法 技術背景
[0002] 米諾膦酸（minodronic acid)是由日本小野制藥株式會社和日本Astellas制藥 株式會社共同開發(fā)的第三代含氮芳雜環(huán)雙膦酸類化合物，已被確定為有效的抗骨質疏松癥 新藥，于2009年4月在日本首次上市。藥理試驗結果表明本品抑制骨吸收的活性分別是英 卡膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的2、10和100倍。在小鼠和大鼠中顯示抗腫瘤誘 導的骨溶解活性及在體外試驗中顯示抗骨髓瘤活性。其在臨床試驗中同樣表現(xiàn)優(yōu)良。
[0003] 米諾膦酸化學結構為：
[0004]

【權利要求】
1. 一種制備米諾膦酸關鍵中間體2-[咪唑并（1，2-α)吡啶-3-基]乙酸（I )的方 法，該方法包括以下步驟：
(a) 咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基甲醇（III)用氫鹵酸置換醇羥基，生成相應的鹵代物 (II )；
(b) 化合物（II )制成Mg的格式試劑后與二氧化碳進行羰基化反應，生成目標產(chǎn)物 (1)〇
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（a)中所述的鹵代物（II )中X為 鹵素：碘、溴、氯。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（a)中的氫鹵酸選用鹽酸進行鹵代 反應時，使用催化劑二氯化鋅。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（b)中將化合物（II )制成Mg的格 式試劑后，無需分離直接與二氧化碳進行羰基化反應，生成目標產(chǎn)物（I )。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（b)中二氧化碳選自干冰或干燥的 二氧化碳氣體。
6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于目標產(chǎn)物（I )通過與鹽酸反應，生成其 鹽酸鹽，即2-[咪唑并（1，2-α)吡啶-3-基]乙酸鹽酸鹽（IV)。
【文檔編號】C07D471/04GK104230926SQ201410416291
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月22日 優(yōu)先權日:2014年8月22日
【發(fā)明者】趙世明, 韓世磊, 羅振福 申請人:天津藥物研究院