3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，通過8-三氟甲基喹啉與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成3-溴-8-三氟甲基喹啉，然后與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽以及碳酸銫的存在下反應(yīng)生成3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉，最后該化合物在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫氨基保護(hù)得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉。本發(fā)明的合成方法總收率高（57.80%）、操作方便、后處理簡單，不使用劇毒試劑，對設(shè)備和環(huán)保要求低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]3-氨基-8-三氟甲基喹啉及其中間體是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中一個(gè)重要的中間體。以這些化合物出發(fā)，可以合成一系列具有很好藥物活性的候選藥物分子。最新的研究表明，這些候選分子除了具有抗血管生成、抗凝血、抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移以及抗糖尿病引起的視網(wǎng)膜脫落等活性外，還能用來治療關(guān)節(jié)炎和腸易綜合癥等疾病(US20030144507，US20040018192, W02004069792)。近年來，通過把3-氨基-8-三氟甲基喹啉及其中間體和一些特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物已經(jīng)成為藥物化學(xué)界的熱點(diǎn)之一。
[0003]3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成，目前的主要方法是通過鄰三氟甲基苯胺和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯縮合，產(chǎn)物在二苯醚中高溫環(huán)化生成4-氧代-8-三氟甲基-1，4- 二氫喹啉-3-甲酸乙酯，然后與三氯氧磷反應(yīng)并經(jīng)催化氫化脫氯得到中間體8-三氟甲基喹啉-3-甲酸乙酯。8-三氟甲基喹啉-3-甲酸乙酯水解得到8-三氟甲基喹啉-3-甲酸，后者在DMF中與DPPA反應(yīng)得到Boc基團(tuán)保護(hù)的3-氨基-8-三氟甲基喹啉。該化合物在酸性條件下脫掉保護(hù)劑得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉。該方法存在以下缺點(diǎn):(1)合成路線較長，后處理麻煩，不能較大規(guī)模生產(chǎn)；(2)在二苯醚中縮合需要在250°C以上進(jìn)行，具有很高的危險(xiǎn)性；(3)使用了劇毒并對環(huán)境不友好的三氯氧磷，并且在催化氫化脫氯中產(chǎn)生大量的過度還原的二氫喹啉衍生物，致使收率偏低，后處理麻煩；(4)8-三氟甲基喹啉-3-甲酸與DPPA重排過程中產(chǎn)生大量的氣體，容易發(fā)生沖料，反應(yīng)只能在較小規(guī)模發(fā)生。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，該方法總收率高、操作方便、后處理簡單，不使用劇毒試劑，對設(shè)備和環(huán)保要求低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0006]3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，通過8-三氟甲基喹啉在醋酸中與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)生成3-溴-8-三氟甲基喹啉，然后與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀、4，5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽以及碳酸銫的存在下反應(yīng)生成3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉，最后該化合物在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫氨基保護(hù)得到3-氨基-8-三氟甲基喹啉。
[0007]反應(yīng)式如下:
[0008]

【權(quán)利要求】
1.3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: 步驟I，8-三氟甲基喹啉與N-溴代琥珀酰亞胺在加熱條件下，反應(yīng)生成3-溴-8-三氟甲基喹啉； 步驟2，步驟I所得3-溴-8-三氟甲基喹啉與氨基甲酸叔丁酯在醋酸鈀、4，5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽以及碳酸銫的存在下，在加熱條件下反應(yīng)生成3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉； 步驟3，室溫下，步驟2所得3-叔氧羰氨基-8-三氟甲基喹啉在酸性條件下，脫氨基保護(hù)得到3-氨基-8- 二氟甲基喹啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟I采用的溶劑為醋酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟I的反應(yīng)溫度為110°C，反應(yīng)時(shí)間為12h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟I中8-三氟甲基喹啉和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1.2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟2采用1，4- 二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟2中各底物的摩爾比為3-溴 -8-三氟甲基喹啉:氨基甲酸叔丁酯:碳酸銫:4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽:醋酸鈀=1:1.1:2:0.1:0.055。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于:步驟2的反應(yīng)溫度為90°C,反應(yīng)時(shí)間為4h。
【文檔編號】C07D215/38GK104163798SQ201410363728
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年7月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月29日
【發(fā)明者】王玲, 徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司