一種“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。該方法首先將N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺與2-甲基丙氨酸進(jìn)行銅催化的Buchwald反應(yīng)，隨后加入鹵代烷烴反應(yīng)生成酯，最后加入關(guān)鍵中間體4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈發(fā)生Bucherer-Bergs反應(yīng)生成恩雜魯胺。其中間產(chǎn)物不用分離直接反應(yīng)，縮短了工藝流程周期，操作簡單，最終產(chǎn)品易分離純化，產(chǎn)品收率高。
【專利說明】一種“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備恩雜魯胺的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]恩雜魯胺是一種雄性激素抑制劑的新藥，是由安斯泰來和Medivation公司合作開發(fā)的前列腺癌藥物，化學(xué)名稱為4-[3-[4_氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，其特征在于:將一定量的N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺、2-甲基丙氨酸、無機(jī)堿和銅(I )催化劑溶于二甲基亞砜(DMSO)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到120°C攪拌反應(yīng)，用LC-MS法檢測反應(yīng)進(jìn)程；隨后將反應(yīng)液冷卻至3(T40°C，加入烷基化試劑，反應(yīng)時間為3(T60min ;然后分批加入一定量的4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈，在80°C下反應(yīng)過夜，待其反應(yīng)完全，繼續(xù)加入甲醇，在80°C下攪拌45min后將反應(yīng)液冷卻到2(T30°C，加入醋酸異丙酯、水、異丙醇分層，水層用醋酸異丙酯萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，加入異丙醇，加熱到80°C溶解完全，冷卻至(TC析出固體，過濾，異丙醇洗滌，干燥得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，其特征在于:N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的加入量為2-甲基丙氨酸的1.(Tl.2當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，其特征在于:無機(jī)堿為碳酸鉀，其加入量為2-甲基丙氨酸的2.0當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，其特征在于:銅(I)催化劑為碘化亞酮，其加入量為2-甲基丙氨酸的0.05當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，其特征在于:烷基化試劑為鵬甲燒、鵬乙燒、鵬丙烷、鵬丁燒、芐基鵬或漠甲燒、漠乙燒、漠丙烷、漠丁燒、芐基漠，烷基化劑的加入量為2-甲基丙氨酸的1.0當(dāng)量。
【文檔編號】C07D233/86GK104016924SQ201410264149
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】阮詩文, 嚴(yán)海艷, 夏洪飛, 徐麗萍 申請人:上海鼎雅藥物化學(xué)科技有限公司