一種茚地普隆的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種茚地普隆的制備方法，其特征在于該制備方法以2-乙酰噻吩為起始原料，在式（Ⅱ）所示堿性季銨鹽催化劑作用下，經過DMFDMA縮合反應,再依次分別與羥胺及氨基硝酸胍鹽進行環(huán)合反應，最后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反應得到式（Ⅰ）所示目標化合物；--------------?（Ⅰ），----------------（Ⅱ）；其中，式（Ⅱ）中R為C1-C10的N,N-二甲基取代烷基。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，由于反應過程中，使用了堿性季銨鹽催化劑，將多組分進行串聯(lián)反應，具有工藝操作簡單，技術性能好，對環(huán)境無污染等優(yōu)點。
【專利說明】一種茚地普隆的制備方法
[0001]
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及一種茚地普隆的制備方法，具體為以2-乙酰噻吩為起始原料制備茚地普隆的方法。
【背景技術】
[0003]茚地普隆(Indiplon)是一種治療失眠的藥物。化學名為N-甲基_N-[3-[3_(2-噻吩乙?；?_吡唑-[I，5-α -嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。1998年，NeurocrineBtiosciences公司與美國輝瑞公司從美國DOV制藥獲得了該藥的許可權。兩家公司在2005年5月聯(lián)手向FDA (美國食品藥品管理局)遞交了茚地普隆(Indiplon)的上市申請。2005年7月，F(xiàn)DA接受了 Indiplon的新藥上市申請。目前國內尚無廠家生產。
[0004]茚地普隆(Indiplon)為第三代非BDz類(BDz類:苯二氮類)藥物，調查顯示，第三代的催眠藥非BDz類藥物的用量穩(wěn)步增長，國內此類藥物以進口為主，國內生產廠家所占比率較小。因此，通過開發(fā)本品可以降低失眠癥患者的用藥金額，使廣大患者在治療失眠癥時將有更多的選擇，經濟負擔也會相對減輕，對進口品種產生強大的沖擊，必將帶來巨大的社會效益和經濟效益。因此，對該類藥物進行工藝改進并能夠獲得自主知識產權進行規(guī)?；a具有 良好的經濟效益和重要社會效益。
[0005]目前，茚地普隆的合成路線共有六條:
I)以5-氨基吡唑為原料，醋酸為溶劑，經溴化、環(huán)化，再與2-噻吩甲酰氯生成的鋅試劑或格氏試劑反應，或者在鈕試劑催化下與2-噻吩硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應制得。在該反應中起始原料5-氨基吡唑價格較貴。
[0006]2)以乙氧基亞甲基丙二腈為起始原料，經環(huán)化、縮合，與2-噻吩溴化鎂或2-噻吩鋰發(fā)生加成反應制得。
[0007]3)以5-氨基吡唑-4-甲酸乙酯為原料，先制得7-羥基吡唑[l，5_a]嘧啶_3_甲酸乙酯。然后氯化，經Suzuki反應，再與2-噻吩溴化鎂或2-噻吩鋰發(fā)生加成反應制得。
[0008]4)以5-氨基吡唑為原料,在醋酸溶液中環(huán)化、與2-噻吩酰氯發(fā)生Friedel-crafts反應制得。
[0009]5)以一鍋法合成茚地普隆，但是以3-乙酰氨基苯乙酮為原料，在氫化鈉催化下，與碘甲烷反應，再與由噻吩生成的氰化物混合，用甲苯將混合物稀釋，再加入過量的DMF和DMA加熱回流，然后向混合液中直接加入氨基胍硝酸鹽和NaOH，加熱回流反應制得。
[0010]6)分別以3-乙酰氨基苯乙酮和2-乙?；绶詾樵?，先合成兩個關鍵中間體，然后在冰醋酸中縮合制得。
[0011]總之，上述幾條反應路線均可合成藥物茚地普隆，但是，在合成路線和合成工藝方面都存在一些不足的地方，如反應時間長、反應條件苛刻、試劑昂貴、劇毒、不安全和環(huán)境污染等。因此，開發(fā)環(huán)境友好的綠色催化反應技術已成為綠色化學研究的主要內容之一。[0012]
【發(fā)明內容】

本發(fā)明所要解決的技術問題是，提供一種工藝操作簡單，對環(huán)境無污染的茚地普隆綠色制備方法。
[0013]串聯(lián)反應作為有機化學家的研究熱點之一，受到人們的普遍關注。串聯(lián)反應又稱多米諾反應，是指在同一條件下形成兩鍵或多鍵的過程，該過程的下一步反應是在上一步反應之后，是一個反應時間分辨的過程。多組分串聯(lián)反應和傳統(tǒng)的分步合成相比有著很大的優(yōu)越性，它可以極大的減少反應步驟，省去很多復雜繁瑣的分離過程。利用串聯(lián)反應技術，在堿性季銨鹽催化下開發(fā)茚地普隆合成新技術具有廣闊的應用前景。
[0014]本發(fā)明所述茚地普隆的制備方法以2-乙酰噻吩為起始原料，在式(II)所示堿性季銨鹽催化劑作用下，經過DMFDMA縮合反應，再依次分別與羥胺及氨基硝酸胍鹽進行環(huán)合反應，最后加入N- [3- [3- ( 二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反應得到式(I)所示目標化合物；
【權利要求】
1.一種茚地普隆的制備方法，其特征在于該制備方法以2-乙酰噻吩為起始原料，在式(II )所示堿性季銨鹽催化劑作用下，經過DMFDMA縮合反應，再依次分別與羥胺及氨基硝酸胍鹽進行環(huán)合反應，最后加入N- [3- [3- ( 二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺反應得到式(I )所示目標化合物；

2.根據(jù)權利要求1所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于所述堿性季銨鹽催化劑為三-(N，N-二甲基乙基)芐基氯化銨。
3.根據(jù)權利要求2所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于所述三-(N，N-二甲基乙基)芐基氯化銨由芐基氯和三-(N，N- 二甲基)烷基胺在乙醇中回流反應制得。
4.根據(jù)權利要求1所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下反應步驟: (1)、在反應容器中加入2-乙酰噻吩、二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛及式(II)所示堿性季銨鹽催化劑，在80~150°C溫度下攪拌反應I~10小時； (2)、然后加入羥胺，在80~150°C攪拌反應I~10小時； (3)、然后加入氨基硝酸胍鹽和適量水，在80~150°C攪拌反應I~5小時； (4)、然后加入N-[3-[3-(二甲氨基)-1-氧基-2-丙烯基]-苯基]-N-甲基乙酰胺，在80~150°C攪拌反應I~10小時； (5)、最后降溫至10~30°C，經后處理得黃色針狀固體產物。
5.根據(jù)權利要求4所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于所述堿性季銨鹽催化劑的摩爾用量為2-乙酰噻吩摩爾用量數(shù)的3~10倍。
6.根據(jù)權利要求4所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于所述二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的摩爾用量為2-乙酰噻吩摩爾用量數(shù)的3~5倍。
7.根據(jù)權利要求4所述的茚地普隆的制備方法，其特征在于所述后處理為先加入二氯甲烷萃取，再用無水硫酸鎂干燥，然后經過濾，蒸去二氯甲烷，得油狀物，最后用甲醇重結晶得黃色針狀固體產物。
【文檔編號】C07D487/04GK104016988SQ201410244922
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月5日 優(yōu)先權日:2014年6月5日
【發(fā)明者】何建明, 劉乘風, 裴文, 何甫長 申請人:臨海市利民化工有限公司