一種泊利度胺的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成泊利度胺的方法。本發(fā)明為三步合成法，第一步：3-硝基鄰苯二甲酸在一定條件下縮合為3-硝基鄰苯二甲酸酐；第二步：3-硝基鄰苯二甲酸酐與L-谷氨酰胺制得3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺；第三步：3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺還原得泊利度胺。本發(fā)明的方法工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，無需真空等苛刻的反應(yīng)條件，所需壓力、溫度均在常規(guī)范圍內(nèi)，所用試劑毒性和污染小，并且關(guān)鍵中間體3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺由3-硝基鄰苯二甲酸酐和L-谷氨酰胺一鍋法制得，是經(jīng)濟(jì)的、規(guī)模的制備泊利度胺的方法。
【專利說明】一種泊利度胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種新型免疫調(diào)節(jié)劑泊利度胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]泊利度胺(pomalidomide)是美國(guó)Celgene公司研發(fā)的第三代免疫調(diào)節(jié)劑,可調(diào)節(jié)T細(xì)胞并抑制其增值，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；通過激活自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞腫瘤的凋亡，臨床多用于治療多發(fā)性骨髓瘤。臨床研究表明，泊利度胺耐受性較好，且給藥方便，與沙利度胺和來那度胺相比，用量較小，療效更佳，為對(duì)沙利度胺和來那度胺治療無應(yīng)答的患者提供了一種新的治療方法，為耐藥和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了希望。
[0003]泊利度胺，化學(xué)名稱為3-氨基-N- (2，6- 二氧代-3-哌啶基)_鄰苯二甲酰亞胺，
其結(jié)構(gòu)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種合成泊利度胺的方法，其具體步驟為: A、在反應(yīng)器中加入3-硝基鄰苯二甲酸，乙酸酐，加入溶劑；加熱反應(yīng)，反應(yīng)完后，冷卻，蒸出溶劑所得固體干燥后重結(jié)晶得3-硝基鄰苯二甲酸酐； B、將3-硝基鄰苯二甲酸酐和L-谷氨酰胺加入反應(yīng)器中，加入溶劑和堿，加熱反應(yīng)；反應(yīng)冷卻后，滴加乙酸酐，滴畢繼續(xù)加熱反應(yīng)，反應(yīng)后冷卻，抽濾，所得固體為3-硝基-N-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)_鄰苯二甲酰亞胺； C、將3-硝基-N-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺加入反應(yīng)器中，加入溶劑和金屬催化劑，通入氫氣，控制壓力，加熱反應(yīng)，反應(yīng)完抽濾，濾液蒸干得泊利度胺。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中所述的溶劑為石油醚、甲苯、二甲苯、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基苯甲酰胺或環(huán)己烷；加熱反應(yīng)溫度為40~155°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5~20h。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中所述的3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐的摩爾比為I: (I~8)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中所述的3-硝基鄰苯二甲酸酐與L-谷氨酰胺的摩爾比為0.5~2:1 ;步驟B中3-硝基鄰苯二甲酸酐與乙酸酐的摩爾比為1:(I~8)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中加入堿后與滴加乙酸酐后加熱反應(yīng)溫度均為80~155°C ;加入堿后反應(yīng)時(shí)間為0.5~6h ;滴加乙酸酐后反應(yīng)時(shí)間為I~6h ;加入堿加熱反應(yīng)后冷卻溫度為40~75°C。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡唆、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；3_硝基鄰苯二甲酸酐與堿的摩爾比為I~8:1。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟B中所述的溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、N，N 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基苯甲酰胺或環(huán)己烷。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟C中所述的溶劑為甲醇、丙酮、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟C所述的金屬催化劑為鈀碳或雷尼鎳；金屬催化劑的 加入量為3-硝基-N-(2，6- 二氧代-3-哌啶基)_鄰苯二甲酰亞胺重量的5% ~30%ο
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟C所述的壓力為0.1~8MPa ;加熱反應(yīng)溫度為10~80°C，加熱反應(yīng)時(shí)間為0.5~6h。
【文檔編號(hào)】C07D401/04GK104016967SQ201410136838
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】王德才, 吳飛, 袁晨歡, 趙偉, 蘇鵬, 朱亦龍 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)