一種立體選擇性制備安立生坦的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種立體選擇性制備式（1）所示化合物地方法。本發(fā)明首先使用季銨鹽類的手性相轉(zhuǎn)移催化劑，催化二苯甲酮和α-鹵代乙酸酯發(fā)生的立體選擇性達(dá)爾(Darzen)反應(yīng)，得到光學(xué)純的環(huán)氧化物，然后依次經(jīng)過開環(huán)、親核取代、酯基水解反應(yīng)，得到光學(xué)純的安立生坦。本發(fā)明的目的是實(shí)現(xiàn)光學(xué)純安立生坦的工業(yè)化制備，使用立體選擇性制備方法，避免了另一異構(gòu)體的生成，提高了目標(biāo)化合物的收率，符合綠色合成的要求。
【專利說明】一種立體選擇性制備安立生坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種立體選擇性制備安立生坦的方法。
技術(shù)背景
[0002]安立生坦，化學(xué)名稱為(+)_⑶-2-[(4，6_ 二甲基嘧啶)-2_氧基]-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸，是具有高選擇性的內(nèi)皮素A型受體拮抗劑，可強(qiáng)效抑制內(nèi)皮素所致的血管收縮，其生物利用度高、半衰期長(zhǎng)。由美國(guó)Myogen生物制藥公司研發(fā)，于2007年6月15日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為L(zhǎng)etairis，口服用于治療肺動(dòng)脈高血壓。
[0003]現(xiàn)有的安立生坦制備技術(shù)包括二苯甲酮余氯甲酸乙酯進(jìn)行達(dá)爾森(Darzens)反應(yīng)，生成消旋的環(huán)氧化物，該消旋環(huán)氧化物與甲醇在三氟化硼乙醚溶液催化作用下開環(huán)得到消旋體的醇，再經(jīng)水解反應(yīng)、化學(xué)拆分、取代反應(yīng)得到光學(xué)純的安立生坦。主要依靠的技術(shù)是通過手性拆分劑例如用L-脯氨酸甲酯或α -苯乙胺衍生物對(duì)消旋醇的拆分，見WO9611914，US 5932730,Med.Chem, 1996，39 (11)，2123-2128。利用手性拆分制備手性藥物有原料利用率低下，造成生產(chǎn)成本增加，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)有很大的限制，更不符合環(huán)境友好型的綠色技術(shù)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種立體選擇性制備安立生坦的方法。
[0005]本發(fā)明提供的式(I )所示化合物的立體選擇性制備方法，包括以下步驟:
1.式(I )所示化合物的制備方法，包括如下步驟:
(I)在手性催化劑存在下，式(II)所示的二苯甲酮和式(ΠΙ)所示的a -鹵代乙酸酯反應(yīng)，得到式(IV)所示(2S)-環(huán)氧-3，3-二苯基丙酸酯；所用催化劑為式(V)所示的化合物:
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物的制備方法，包括如下步驟: (1)在手性催化劑存在下，式(II)所示的二苯甲酮和式(ΠΙ)所示的a-鹵代乙酸酯反應(yīng)，得到式(IV)所示(2S)-環(huán)氧-3，3-二苯基丙酸酯；所用催化劑為式(V)所示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中催化劑選自金雞納生物堿衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于:步驟(1)中式(II)、(III)和(V)以及所述化合物的摩爾分?jǐn)?shù)比為1:1.2: (0.05-0.08);所述的反應(yīng)溫度為0°C _10°C ;所述的反應(yīng)時(shí)間為10-24小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:步驟(2)中所述的酸性催化劑為質(zhì)子酸或劉易斯酸；所述質(zhì)子酸選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸或樟腦磺酸中的任何一種；所述劉易斯酸選自三氟化硼乙醚溶液、二氯化錫或四氯化鈦中任意一種； 式(IV)所示(2S)-環(huán)氧-3，3- 二苯基丙酸酯與酸性催化劑的摩爾數(shù)比例為1:0.047。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于:步驟(2)所述的開環(huán)反應(yīng)溫度為600C _80°C，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于:步驟(1)、步驟(3)和步驟(4)所述的堿性化合物選自金屬氫化物、金屬碳酸鹽、金屬氫氧化物、金屬氨化物或金屬烷氧化物中任一種；所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀；所述的金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；所述的金屬氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；所述的金屬氨化物為氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀；所述的金屬烷氧化物為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于:步驟(3)中式(VI)所示的(2S)-2-羥基-3-甲氧基-3，3- 二苯基丙酸酯與式(YD)所示的4，6- 二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和所述的堿性化合物摩爾份數(shù)比為I: (1.1-1.2): (2.5-2.8);所述的反應(yīng)溫度為20°C -50。。;所述的反應(yīng)時(shí)間為0.5-3小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于:步驟(4)中 所述化合物(珊)與所述堿性化合物的摩爾分?jǐn)?shù)比為1: (2-5.5);所述水解反應(yīng)溫度為500C -90°C;所述反應(yīng)時(shí)間為1-6小時(shí)；所述質(zhì)子酸選自鹽酸、硫酸或甲磺酸中任意一種；步驟(4)中所述水解反應(yīng)后醚類溶劑萃??；還包括用醚類X5-C8烷烴和酯類進(jìn)行萃取的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于:步驟(1)中還包括堿性添加劑的步驟；所述的添加劑為氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺；所述的式(II)二苯甲酮與所述堿性添加劑的摩爾分?jǐn)?shù)比為1: (2.5-6)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于:步驟(1)、(2)、(3)和步驟(4)中所述的反應(yīng)介質(zhì)選自醚類溶劑、鹵代烷類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、C5-C8烷類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑或水中的一種或多種；所述醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、1，4 二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單乙醚或乙二醇二乙醚；所述鹵代烷類溶劑為二氯甲烷、氯仿或1， 2 二氯乙烷；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丁酯或甲酸乙酯；所述(:5-(:8烴類溶劑為正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺類溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺或N, N-二甲基乙酰胺；所述腈類溶劑為乙腈或丙腈。
【文檔編號(hào)】C07D239/34GK103709106SQ201310649628
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月6日
【發(fā)明者】杜玉民, 方瑜 申請(qǐng)人:石家莊博策生物科技有限公司