利伐沙班中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利伐沙班中間體及其制備方法。該中間體L-8的制備方法包括：在有機(jī)溶劑中，催化劑作用下，將式I化合物還原氫化生成化合物L(fēng)-8；R為氫、苯基或吡啶-4-甲酰基。本發(fā)明還提供了如式I所示的化合物的制備方法包括：在有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將化合物L(fēng)-26與肼反應(yīng)得到如式I所示的化合物，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。本發(fā)明的中間體是制備利伐沙班的關(guān)鍵中間體，易于制備，降低能耗；并且利用該中間體制備利伐沙班時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較短，成本較低，收率較高，操作簡(jiǎn)單，并且能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
【專利說明】利伐沙班中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及利伐沙班中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班是由拜耳公司研發(fā)，于2008年先后在歐盟和加拿大獲得批準(zhǔn)上市，2009年6月19日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市，用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞。利伐沙班化學(xué)名稱為5-氯-N- ({5 (S) -2-氧-3- [4- (3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式為C19H18ClN3O5S,相對(duì)分子質(zhì)量為435.89，
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的化合物，
2.一種利伐沙班中間體L-8的制備方法，其包括如下步驟:在有機(jī)溶劑中，催化劑作用下，將式I化合物還原氫化生成化合物L(fēng)-8 ；
3.如權(quán)利要求2所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:將式I化合物與有機(jī)溶劑混合，加入催化劑和還原劑，反應(yīng)生成化合物L(fēng)-8即可；所述的還原劑為氫氣；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇和四氫呋喃中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:所述的催化劑為鈀碳或雷尼鎳；所述的催化劑與化合物I的質(zhì)量比為0.01~0.5 ;所述的還原氫化的反應(yīng)溫度為20°C~35°C。
5.如權(quán)利要求4所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:所述的催化劑與化合物I的質(zhì)量比為0.01~0.3。
6.如權(quán)利要求2所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將化合物L(fēng)-26與肼反應(yīng)得到所述的式I化合物，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；
7.如權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑的用量為5mL/g~15mL/g化合物L(fēng)-26。
8.如權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的有機(jī)堿為二異丙基乙基胺或三乙胺；所述的有機(jī)堿的摩爾用量為化合物L(fēng)-26摩爾量的0.5~3倍。
9.如權(quán)利要求8所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的有機(jī)堿的摩爾用量為化合物L(fēng)-26摩爾量的I~2倍。
10.如權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的肼為水合肼、苯肼或異煙肼；所述的水合肼的體積百分濃度為20%~80% ;所述的體積百分濃度為肼的體積與水的體積之比。
11.如權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的肼的摩爾用量為化合物L(fēng)-26的1.5~6倍。
12.如權(quán)利要求11所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的肼的摩爾用量為化合物L(fēng)-26的3~4.5倍。
13.如權(quán)利要求6所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度為30°C~60°C。
14.如權(quán)利要求13所述的利伐沙班中間體L-8的制備方法，其特征在于:在化合物I的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度為45°C~55°C。
15.一種如式I所示的化合物的制備方法，其包括以下步驟:在有機(jī)溶劑中，有機(jī)堿的作用下，將化合物L(fēng)-26與肼反應(yīng)得到如式I所示的化合物，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或N, N-二甲基甲酰胺；
【文檔編號(hào)】C07C29/128GK103626630SQ201310572382
【公開日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】林峰, 陳建麗, 盧銳 申請(qǐng)人:深圳致君制藥有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院