化合物i及(r)-3-氨基哌啶鹽酸鹽ii、其制備方法及其在利格列汀合成中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有光學活性的3-氨基哌啶及其衍生物的制備方法，以及其在二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑利格列汀合成中的應用。所述制備方法中，采用3-氨基吡啶為原料，通過3-位氨基保護、催化氫化還原吡啶環(huán)、手性試劑拆分得到化合物Ⅰ，進而再脫保護得到(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽II。所述應用中，由化合物Ⅰ制備的化合物Ⅲ為合成利格列汀的重要中間體，(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽II也可直接合成高純度的利格列汀。本發(fā)明所用原料價格低、市場上容易得到、各步驟單元操作簡單、設備要求低、安全性高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】化合物I及（R)-3-氨基脈啶鹽酸鹽II、其制備方法及其在 利格列汀合成中的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有光學活性的3-氨基哌啶及其衍生物的新制備方法，以及其 在二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑利格列?。↙inagliptin)合成中的應用。

【背景技術】
[0002] 具有光學活性的3-氨基哌啶及其衍生物(化合物I)是合成手性藥物的關 鍵中間體。其中（R)-3-氨基哌啶的鹽酸鹽（II)及其衍生物(化合物I)主要用于 DPP-IV抑制劑的合成。DPP-IV抑制劑通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血 糖素樣肽_1 (Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽 (Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，從而調(diào)節(jié)血糖。
[0003]

【權利要求】
1. 一種具有光學活性的化合物I的制備方法，其技術特征在于：以3-氨基吡啶為原 料，通過3-位氨基保護、催化氫化還原吡啶環(huán)、手性試劑拆分得到化合物I ; 其反應路線如下：
其中， (a) 第一步取代反應，所使用的起始原料為3-氨基吡啶，使用R1和R2基團對N進行保 護，所述取代反應的反應試劑為包含有R 1和R2的酰氯或酸酐； R1和R2各自獨立地選自H、丁二?；?、戊二酰基、丁烯二?；⑽煜┒；?、鄰苯二甲酰 基、六氫鄰苯二甲?；?-氯鄰苯二甲?；?-氯鄰苯二甲?；' 4=0，且R1和R2不可同 時為H ;其中，R"為C數(shù)為1?16的脂肪經(jīng)或取代脂肪經(jīng)基或C數(shù)為6?16的芳香經(jīng)或 取代芳香烴基，所述取代脂肪烴基和取代芳香烴基的取代基為甲基、一氯甲基、二氯甲基、 三氯甲基、三氟甲基、1-氯乙基、1，1-二氯乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基或苯乙基；優(yōu)選的，R 1和R2其中一個為 H時，另一個為苯甲?；?、2, 2, 2-三氟乙?；珊蚏2均不為H時，其各自獨立地優(yōu)選為苯 甲?；?、乙?；?、2, 2, 2-三氟乙酰基、或R1和R2成環(huán)，共同構成丁二?；?、戊二?；?、六氫鄰 苯二甲酰基； (b) 第二步催化氫化反應，所用催化劑為Pd/C、Pt/C、PtO2或Rh/C，優(yōu)選為Pd/C ;需要 氫氣壓力為1?20bar ;所用溶劑為醋酸、甲醇、乙醇、丙醇中的一種或多種的混合溶劑；反 應溫度為25?140°C ; (c) 第三步拆分反應，所用拆分劑包括：D-酒石酸、D-扁桃酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-樟 腦磺酸以及他們的光學異構體中的一種或多種混合物，優(yōu)選為D-扁桃酸和D-二苯甲酰酒 石酸；所用溶劑為水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、醋酸、四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯中的一種或多種的混合物；優(yōu)選為丙酮、 乙醇或異丙醇。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：第一步取代反應所用溶劑為四氫呋喃、 2_甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯中的一種；優(yōu) 選為四氫呋喃、甲苯；所述取代反應的溫度范圍為-KTC至所用溶劑的回流溫度。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：第三步拆分反應，反應溫度為30°C至所 用溶劑的回流溫度；所用拆分劑的當量為〇. 4-1. 0當量，優(yōu)選為0. 4-0. 6當量。
4. (R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽II的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 按照權利要求1-3中任意一項所述方法制備化合物I ; (2) 化合物I脫保護、成鹽制得有光學活性的（R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽II ; 所述步驟（2)的反應式為：
5. -種利格列汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 按照權利要求1-3中任一項所述制備方法制備化合物I ; (2) 化合物I通過與化合物3反應，得到利格列汀中間體化合物III ; (3) 利格列汀中間體化合物III再經(jīng)過脫保護得到利格列??； 其中， 所述化合物3的結構式為：
所述利格列汀中間體化合物ΠΙ的結構式為：
所述步驟（2)、（3)的反應式為：
6. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述化合物I為：
7. 根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述利格列汀中間體化合物III的結 構式為：
8. -種利格列汀的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 按照按照權利要求4所述制備方法制備（R) -3-氨基哌啶鹽酸鹽II ; (2) (R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽II在相轉移催化劑的作用下與化合物3反應生成利格列 ??； 其中， 所述化合物3的結構式為：
所述步驟（2)的反應式為：
9. 根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述相轉移催化劑為具有如下結構 的化合物：R/ R2' R/ R/ N+X4_， 其中，R/、V、R3'和R/各自獨立地為C1-C18烷基或C6-C18芳基，X4為氟、氯、溴、硫 酸氫根或輕基； 所述相轉移催化劑優(yōu)選為四丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、芐基 三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨。
【文檔編號】C07B57/00GK104387315SQ201310561772
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權日:2013年11月12日
【發(fā)明者】周巖鋒, 何訓貴, 劉永, 王元 申請人:藥源藥物化學（上海）有限公司