一種藥物中間體1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物中間體1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其采用2-氯煙腈和1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)制備1-（3-氰甲基吡啶基-2）-4-甲基-2-苯基哌嗪；用三乙胺作縛酸劑，DMF做溶劑；調(diào)節(jié)pH至10的過程中，事先加入少量的乙酸乙酯，可以避免粘稠物質(zhì)生成，使溶液呈均相，再用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液。本發(fā)明將所用的堿由無機(jī)堿KF換為有機(jī)堿三乙胺，三乙胺作為縛酸劑，能與生成的氯化氫形成鹽酸鹽，較好的使反應(yīng)向正反應(yīng)反應(yīng)進(jìn)行，且解決了設(shè)備腐蝕的問題，同時(shí)產(chǎn)品收率高、純度高，且成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種藥物中間體1_ (3-氰甲基吡D定基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別的是涉及一種改進(jìn)的醫(yī)藥中間體1-(3-氰甲基吡啶基-2) -4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法。
技術(shù)背景
[0002]1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪(化合物I )是制備米氮平的關(guān)鍵中間體。米氮平(英文名稱為mirtazapine,化合物II)是一種有效的抗抑郁藥物(US4062848),它是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，此藥物是美國Organon公司開發(fā)的，于1994年首次在荷蘭上市銷售，于1996年獲得美國FDA認(rèn)可，目前已經(jīng)在全世界許多國家臨床上廣泛應(yīng)用。
【權(quán)利要求】
1.一種藥物中間體1- (3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于包括如下步驟: 1)采用2-氯煙腈和1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)制備1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪； 2)用三乙胺作附酸劑，DMF做溶劑； 3)反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH為2后，過濾除去三乙胺鹽酸鹽，然后先向?yàn)V液中加入少量的乙酸乙酯，攪拌均勻后，滴加40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10 ; 4)用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液； 其反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于:步驟I)中2-氯煙腈和1-甲基-3-苯基哌嗪的摩爾比為1-1.2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于:步驟2)中三乙胺與1-甲基-3-苯基哌嗪的摩爾比為1-2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為0-160°C ;反應(yīng)時(shí)間為0-2天；調(diào)節(jié)pH為10時(shí)，加入乙酸乙酯的量為萃取所需乙酸乙酯體積的1/4-1/2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物中間體1-(3-氰甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為140°C ;反應(yīng)時(shí)間為I天。
【文檔編號】C07D401/04GK103509000SQ201310494072
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月21日
【發(fā)明者】蘇小勇, 許衛(wèi)東 申請人:山東魯藥制藥有限公司