一種氨磺必利酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氨磺必利關(guān)鍵中間體的制備方法，將2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在堿性條件下氧化，得到氨磺必利酸（即氨磺必利關(guān)鍵中間體）。與現(xiàn)有技術(shù)的工藝相比，本發(fā)明制備方法所得產(chǎn)品質(zhì)量更優(yōu)、收率顯著性提升，且操作更加簡(jiǎn)便、安全、環(huán)保，尤其適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種氨磺必利酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種氨磺必利關(guān)鍵中間體(氨磺必利酸)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨磺必利是由賽諾菲公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑，用于治療精神疾患，尤其是伴有陽(yáng)性癥狀(例如:譫妄，幻覺(jué)，認(rèn)知障礙)和/或陰性癥狀(例如:反應(yīng)遲緩，情感淡漠及社會(huì)能力退縮)的急性或慢性精神分裂癥，也包括以陰性癥狀為主的精
神病患，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種氨磺必利酸的制備方法，其特征在于，所述方法包括將2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在堿性條件下氧化，得到氨磺必利酸。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述的堿性條件，是指在無(wú)機(jī)堿氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸氫鈉存在條件下，最優(yōu)選地，為氫氧化鈉、或氫氧化鉀存在的條件下。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述的堿性條件，是指在無(wú)機(jī)堿水溶液中進(jìn)行氧化反應(yīng)，其中無(wú)機(jī)堿水溶液的濃度為10-50重量％，最優(yōu)選地，為15-35重量％。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸與無(wú)機(jī)堿投料的摩爾比為1:2.5-5，最優(yōu)選地，為1:2.5-3.5。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述的氧化是指以雙氧水為氧化劑，而且，雙氧水與反應(yīng)物2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸的重量比為3.5:1-1:1，優(yōu)選地為2.5:1-1:1。
6.一種氨磺必利酸的制備方法，包括如下步驟: 1)將4-氨基水楊酸甲酯化得到2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯； 2)將2-甲氧基-4-氨基 苯甲酸甲酯與硫氰酸鉀反應(yīng)得到4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯； 3)4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯還原，在堿性條件下進(jìn)行乙基化反應(yīng)得到2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸； 4)將2-甲氧基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸在堿性條件下氧化，得到氨磺必利酸。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟(I)是將4-氨基水楊酸與甲醇或硫酸二甲酯在堿性條件下反應(yīng)，二者投料的摩爾比為1:1.5-2.5。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟(I)中反應(yīng)溫度為20-30°C。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟(2)為將2-甲氧基-4-氨基苯甲酸酯、硫氰酸鉀在溴素存在條件下反應(yīng)，三者投料的摩爾比為2.0-3.0:1:1-1.5。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟(3)中所述的還原是指以氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、Pd-C、或硫化鈉為還原劑進(jìn)行反應(yīng)。
【文檔編號(hào)】C07C317/48GK103450058SQ201310429055
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】王廷圣, 游洪全 申請(qǐng)人:廣安凱特醫(yī)藥化工有限公司