艾瓦那非的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種艾瓦那非中間體A和中間體B,以及艾瓦那非中間體A、B和艾瓦那非的合成方法。艾瓦那非的合成方法包括如下步驟:式(I)化合物在-10~5℃時與2-甲胺基嘧啶反應得艾瓦那非中間體A;然后在0~3℃時與3-氯-4-甲氧基芐胺攪拌反應0.2~0.4小時得艾瓦那非中間體B;將艾瓦那非中間體B與L-脯氨醇在室溫條件下攪拌反應18~22小時得艾瓦那非。其中艾瓦那非中間體A和B,以及式(I)化合物的結構式如下:本發(fā)明的艾瓦那非中間體A、B結構簡單,產品質量好;合成方法的成本低;整個過程的合成路線短,反應步驟少,不僅縮短了反應時間,還提高了艾瓦那非中間體A、B以及艾瓦那非的收率和純度。
【專利說明】艾瓦那非
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及艾瓦那非中間體及其合成方法、艾瓦那非的合成方法,屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]艾瓦那非(AvanafiI ),其化學名稱為4_[ (3_氯_4_甲氧基芐基)氨基]_2_[2_ (羥
甲基)-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,化學式為:
[0003].0H
【權利要求】
1.一種艾瓦那非中間體A,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體A的具體結構式如下所示:
2.根據(jù)權利要求1所述的艾瓦那非中間體A,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體A的具體結構式如下:
3.根據(jù)權利要求2所述的艾瓦那非中間體A,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體A為,2,4-二氯-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具體結構式如下: 論計算值為 C:42.28%, H:2.48%, N:24.65%,實際測定值為 C:42.15%, H:2.35%, N:24.85%。
4.根據(jù)權利要求2所述的艾瓦那非中間體A,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體A為,2,4-二甲硫基-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具體結構式如下:
5.根據(jù)權利要求2所述的艾瓦那非中間體A,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體A為4-溴-2-甲硫基-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具體結構式如下:
6.一種如權利要求2所述的艾瓦那非中間體A的合成方法,該合成方法包括如下步驟:室溫條件下,將原料式(I)化合物溶于溶劑形成第一反應液,將2-甲胺基嘧啶和有機堿溶于溶劑形成第二反應液,將第一反應液降至-10°C~5°C,在此溫度范圍內將第二反應液滴加到第一反應液中,滴加完后,升溫至室溫,分離提純后得艾瓦那非中間體A,其中式(I)化合物的結構式如下:
7.根據(jù)權利要求6所述的艾瓦那非中間體A的合成方法,其特征在于,所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)中的一種,所述的有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡唆、N-甲基嗎啉中的一種。
8.一種由權利要求1中所述的艾瓦那非中間體A合成的艾瓦那非中間體B,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體B的具體結構式如下所示:
9.根據(jù)權利要求8所述的艾瓦那非中間體B,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體B的具體結構式如下:
10.根據(jù)權利要求9所述的艾瓦那非中間體B,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體B為2-氯-4-[ (3-氯-4-甲氧基芐基)氨基)-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具體結構式如下:
11.根據(jù)權利要求9所述的艾瓦那非中間體B,其特征在于,所述的艾瓦那非中間體B為4- [(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-甲硫基-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,其具體結構式如下
12.—種如權利要求9所述的艾瓦那非中間體B的合成方法,該合成方法包括如下步驟:選取艾瓦那非中間體A溶于有機溶劑形成第一反應液,將3-氯-4-甲氧基芐胺和有機堿溶于溶劑形成第二反應液,將第一反應液降溫至0°C~:TC,在此溫度范圍內將第二反應液滴加到第一反應液中,滴加完后攪拌反應0.2小時~0.4小時,升溫至室溫攪拌反應0.8小時~1.2小時,待反應結束后分離提純得艾瓦那非中間體B。
13.根據(jù)權利要求12所述的艾瓦那非中間體B的合成方法,其特征在于,所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、二甲亞砜、乙腈中的一種,所述的有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N- 二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉中的一種。
14.一種艾瓦那非的合成方法,該合成方法包括如下步驟:S1、室溫條件下,將原料式(I)化合物溶于溶劑形成第一反應液,將2-甲胺基嘧啶和有機堿溶于溶劑形成第二反應液,將第一反應液降至-10°C~5°C,在此溫度范圍內將第二反應液滴加到第一反應液中,滴加完后,升溫至室溫,分離提純后得艾瓦那非中間體A ;其中式(I)化合物的結構式如下:
15.根據(jù)權利要求14所述的艾瓦那非的合成方法,其特征在于,步驟S3中所述的溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種,所述的有機堿為咪唑、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲氨基吡唆、N-甲基嗎啉中的一種。
【文檔編號】C07D239/38GK103483323SQ201310370428
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年8月23日 優(yōu)先權日:2013年8月23日
【發(fā)明者】李志強, 王伸勇, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫(yī)藥有限公司