專利名稱：苯甲酸阿格列汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，尤其涉及一種苯甲酸阿格列汀的制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對或者相對不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。目前，糖尿病的治療主要是飲食控制配合降糖藥物(對于II型糖尿病)或者胰島素補(bǔ)充相結(jié)合治療糖尿病。據(jù)美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布的《中國糖尿病患病率》報(bào)告顯示，中國糖尿病患者高達(dá)10%，即每10個(gè)成年人中就有一名為糖尿病患者。而潛在糖尿病患病率更是高達(dá)15.5%。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)地城市II型糖尿病患者及其并發(fā)癥的直接醫(yī)療成本占全國醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用4%，約為190億元人民幣，且這一數(shù)據(jù)還在持續(xù)攀升，其中大多數(shù)糖尿病患者為II型糖尿病。II型糖尿病患者不能正常地分泌或應(yīng)答調(diào)節(jié)血糖的胰島素。長時(shí)間高血糖會(huì)增加患者發(fā)生嚴(yán)重綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括心臟病、失明、神經(jīng)和腎損傷。二肽基肽酶IV (DPP -1V)是體內(nèi)、外主要促使胰高血糖素樣肽一 I (GLP — I)降解、失活的關(guān)鍵酶之一，目前醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)DPP — IV抑制劑是一種新型的糖尿病治療藥物，臨床結(jié)果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate),化學(xué)名稱為2_ ((6- ((3R)_3_氨基哌啶-1-基)-3-甲基_2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶-1 (2H)基)甲基)苯甲腈苯甲酸，是日本武田制藥研發(fā)的一種DPP-1V抑制劑 ，它是高度選擇的DPP-4活性抑制劑，能通過提高機(jī)體內(nèi)GLP-1的血漿濃度來促進(jìn)與糖濃度有關(guān)的胰島素的分泌。它能維持體內(nèi)胰高血糖素樣-1肽和葡萄糖依賴性促胰島素肽的水平，增加胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。臨床研究顯示患者對該藥的耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，僅包括胃部不適和血糖偏低。苯甲酸阿格列汀片劑由日本武田制藥有限公司制造，商品名為NESINA，規(guī)格
6.25mg/片、12.5mg/片、25mg/片，用于治療2型糖尿病，于2010年4月16日上市，2011年通過FDA批準(zhǔn)在美國上市，其制備原料成本高、價(jià)格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其原料價(jià)格低、收率高、雜質(zhì)少、產(chǎn)
品質(zhì)量聞。本發(fā)明實(shí)施例提供一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其包括以下步驟:一)將6-氯尿嘧啶和2-氰基溴芐分別溶于DMF和DMSO的混合溶劑中，攪拌冷卻至-7 -3°C，在溶液中加入50 70%的氫化鈉及溴化鋰，形成反應(yīng)液，將2-氰基溴芐溶液滴入所述反應(yīng)液中，加熱至室溫，反應(yīng)至反應(yīng)液中無2-氰基溴芐，濃縮并水洗后生成大量固體，過濾并干燥，得類白色固體，將所得類白色固體加入到三氯甲烷中加熱回流后水洗，過濾并干燥，得到類白色第一中間體。二)在步驟(一)所得第一中間體中加入DMF和四氫呋喃的混合溶液，加入50 70%的氫化鈉與溴化鋰，然后滴入碘甲烷，保持溫度在-5 0°C攪拌，升至室溫，水洗、濃縮并過濾，干燥后得到黃色固體。三)將步驟(二)所得黃色固體、(R) -3-Boc-氨基哌啶及碳酸鉀混合，加入DMF，加熱至70 80°C，反應(yīng)至溶液中無所述黃色固體為止，冷卻至室溫并過濾掉碳酸鉀，洗滌并濃縮后冷卻至室溫，萃取并洗滌，除去溶劑后干燥，得到第二中間體。四)將步驟(三)所得第二中間體加入到二氯甲烷中溶解，然后滴入三氟乙酸，控制溫度在20 30°C，反應(yīng)至溶液中無第二中間體，反應(yīng)結(jié)束，濃縮后萃取、洗滌并干燥后濃縮至干，得第三中間體。五)在步驟(四)所得第三中間體中加入四氫呋喃，微熱溶解后，加入苯甲酸加熱到55 65°C回流，反應(yīng)液中逐漸有固體析出，待反應(yīng)完畢后冷卻至15 20°C，攪拌析晶并過濾，洗滌除去殘留的四氫呋喃并干燥后得到苯甲酸阿格列汀粗品。六)將步驟(五)所得苯甲酸阿格列汀粗品精制后得到成品。其中，所述步驟(一)中，6-氯尿嘧啶、2-氰基溴芐、氫化鈉及溴化鋰的質(zhì)量比為1:1.25:0.3:0.53，所述步驟(二)中，第一中間體、氫化鈉、溴化鋰與碘甲烷的質(zhì)量比為1:0.18:0.27:1.23，所述步驟(三)中，黃色固體、(R)-3_Boc-氨基哌啶、及碳酸鉀的質(zhì)量比為1:0.82:1，所述步驟(五)中，第三中間體與苯甲酸的質(zhì)量比為1:0.36優(yōu)選地，所述步驟(一)中，DMF和DMSO的體積比為6:1。優(yōu)選地，所述步驟(二)中，DMF和四氫呋喃的體積比為1:1。優(yōu)選地，所述萃取方法為:用二氯甲烷分兩次萃取。優(yōu)選地，所述步驟(六)中精制方法為:在苯甲酸阿格列汀粗品中加入甲醇，加熱至固體完全溶解，然后加入I 1.4倍量甲醇體積的乙酸乙酯，加熱回流，趁熱濾去不溶物，自然冷卻至15 20°C，攪拌、析晶并抽濾，固體用少量乙酸乙酯洗滌，40°C鼓風(fēng)干燥，得成品。優(yōu)選地，所述步驟(一沖將6-氯尿嘧啶和2-氰基溴芐分別溶于DMF和DMSO的混合溶劑中時(shí)、所述步驟(二)中在第一中間體中加入DMF和四氫呋喃的混合溶液時(shí)、所述步驟(三)中將黃色固體、(R)-3-Boc-氨基哌啶及碳酸鉀混合時(shí)、所述步驟(四)中將第二中間體加入到二氯甲烷中溶解時(shí)、所述步驟(五)中在第三中間體中加入四氫呋喃時(shí)都采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。本實(shí)施例所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，有益效果是:選用成本低、易購買的原料，經(jīng)過反應(yīng)最終生成苯甲酸阿格列汀產(chǎn)物，總體制造成本低；在步驟中嚴(yán)格控制溫度，副產(chǎn)物少，收率高，無毒性。
附

圖1為血漿中DPP-4活性的示意 附圖2為血漿中活性GLP-1濃度的示意 附圖3為禁食時(shí)的血漿葡萄糖濃度變化示意 附圖4為禁食時(shí)的血漿胰島素濃度變化示意 附圖5為血漿葡萄糖增加面積示意圖。
具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。實(shí)施例:
本實(shí)施例提供一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其是以6-氯尿嘧啶為起始原料(SM001)，與鄰氰基芐溴(SM002)反應(yīng)，得2- ((6-氯-2，4-二氧-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯甲腈(S100801)，再與碘甲烷甲基化，得2- ((6-氯-3-甲基-2，4-二氧_3，4- 二氫-2H- B密唳-1-基)甲基)苯甲臆(S100802),然后與(3R) -3-叔丁氧擬基氨基哌啶(SM003)反應(yīng)，得N- (3- (2-氰基芐基)-1-甲基-2，6-二氧-1,2，3，6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-(3R)-3-氨基甲酸叔丁酯(S100803)，經(jīng)氯化氫氣體脫保護(hù)，再與苯甲酸成鹽，得苯甲酸阿格列汀(S1008)。其具體制備方法包括以下步驟:一)采用氮?dú)獗Ｗo(hù)，將3.5kg起始原料6-氯尿嘧啶(SM001)投入100L反應(yīng)釜中，力口入44L DMF和DMSO體積比為6:1的混合溶劑，攪拌冷至溫度_5°C左右；分批加入1.05kg60%的氫化鈉，保持反應(yīng)液溫度在0°C以下，加完后攪拌lh，分批加入1.85kg溴化鋰，加完后攪拌lh，將4.37kg2-氰基溴芐(SM002)溶于18L DMF和DMSO體積比為6:1的混合溶劑中，溶解后滴入上述反應(yīng)液中，保持反應(yīng)液溫度在-5 0°C，滴加結(jié)束后，保持溫度繼續(xù)攪拌lh，加熱至室溫，攪拌24h，TLC檢測反應(yīng)(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，原料SM002消失時(shí)反應(yīng)結(jié)束，緩慢加入約1.25L水,將反應(yīng)液減壓濃縮,剩余反應(yīng)液約12L,攪拌,將反應(yīng)液緩慢倒入140L水中水洗，有大量固體生成，攪拌2h，抽濾，反復(fù)水洗三次，50°C鼓風(fēng)干燥約12h，得類白色固體4.64kg。將所得4.64kg類白色固體投入46L三氯甲烷中，加熱回流10h，趁熱抽濾，得到的固體在50°C鼓風(fēng)干燥約12h后，溶于約5倍體積的DMF中至澄清后，緩慢倒入約10倍DMF體積的水中，攪拌，抽濾，固體用20L水打漿洗滌兩次后，于50°C鼓風(fēng)干燥約12h，再投入10倍體積的三氯甲烷中，加熱回流10h，趁熱抽濾，固體于50°C鼓風(fēng)干燥12h，得類白色固體1.95kg，即為第一中間體2- ((6-氯-2，4- 二氧-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯甲腈(S100801)，收率約為31%。表一為本步驟中的投料比。表一步驟一的投料比
權(quán)利要求
1.一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 一)將6-氯尿嘧啶和2-氰基溴芐分別溶于DMF和DMSO的混合溶劑中，攪拌冷卻至-7 -3°C，在溶液中加入50 70%的氫化鈉及溴化鋰，形成反應(yīng)液，將2-氰基溴芐溶液滴入所述反應(yīng)液中，加熱至室溫，反應(yīng)至溶液中無2-氰基溴芐，濃縮并水洗后生成大量固體，過濾并干燥，得類白色固體，將所得類白色固體加入到三氯甲烷中加熱回流后水洗，過濾并干燥，得到類白色第一中間體； 二)在步驟(一)所得第一中間體中加入DMF和四氫呋喃的混合溶液，加入50 70%的氫化鈉與溴化鋰，然后滴入碘甲烷，保持溫度在-5 0°C攪拌，升至室溫，水洗、濃縮并過濾，干燥后得到黃色固體； 三)將步驟(二)所得黃色固體以及(R)-3-Boc-氨基哌啶及碳酸鉀混合，加入DMF，加熱至70 80°C，反應(yīng)至反應(yīng)液中無黃色固體為止，冷卻至室溫并過濾掉碳酸鉀，洗滌并濃縮后冷卻至室溫，萃取并洗滌，除去溶劑后干燥，得到第二中間體； 四)將步驟(三)所得第二中間體加入到二氯甲烷中溶解，然后滴入三氟乙酸，控制溫度在20 30°C，反應(yīng)至溶液中無第二中間體，反應(yīng)結(jié)束，濃縮后萃取、洗滌并干燥后濃縮至干，得第三中間體； 五)在步驟(四)所得第三中間體中加入四氫呋喃，微熱溶解后，加入苯甲酸加熱到55 65°C回流，反應(yīng)液中逐漸有固體析出，待反應(yīng)完畢后冷卻至15 20°C，攪拌析晶并過濾，洗滌除去殘留的四氫呋喃并干燥后得到苯甲酸阿格列汀粗品； 六)將步驟(五)所得苯甲酸阿格列汀粗品精制后得到成品； 其中，所述步驟(一)中，6-氯尿嘧啶、2-氰基溴芐、氫化鈉及溴化鋰的質(zhì)量比為1:1.25:0.3:0.53，所述步驟(二)中，第一中間體、氫化鈉、溴化鋰與碘甲烷的質(zhì)量比為1:0.18:0.27:1.23，所述步驟(三)中，黃色固體、(R)-3_Boc-氨基哌啶、及碳酸鉀的質(zhì)量比為1:0.82:1，所述步驟(五)中，第三中間體與苯甲酸的質(zhì)量比為1:0.36。
2.如權(quán)利要求1所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于: 所述步驟(一)中，DMF和DMSO的體積比為6:1。
3.如權(quán)利要求1所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于: 所述步驟(二)中，DMF和四氫呋喃的體積比為1:1。
4.如權(quán)利要求1所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于: 所述萃取方法為:用二氯甲烷分兩次萃取。
5.如權(quán)利要求1所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于: 所述步驟(六)中精制方法為:在苯甲酸阿格列汀粗品中加入甲醇，加熱至固體完全溶解，然后加入I 1.4倍量甲醇體積的乙酸乙酯，加熱回流，趁熱濾去不溶物，自然冷卻至15 20°C，攪拌、析晶并抽濾，固體用少量乙酸乙酯洗滌，40V鼓風(fēng)干燥，得成品。
6.如權(quán)利要求1所述苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于: 所述步驟(一)中將6-氯尿嘧啶和2-氰基溴芐分別溶于DMF和DMSO的混合溶劑中時(shí)、所述步驟(二)中在第一中間體中加入DMF和四氫呋喃的混合溶液時(shí)、所述步驟(三)中將黃色固體、(R)-3-Boc-氨基哌啶及碳酸鉀混合時(shí)、所述步驟(四)中將第二中間體加入到二氯甲烷中溶解時(shí)、所述步驟(五)中在第三中間體中加入四氫呋喃時(shí)都采用氮?dú)獗Ｗo(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其以6-氯尿嘧啶為起始原料，與鄰氰基芐溴反應(yīng)，得2-((6-氯-2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯甲腈，其再與碘甲烷甲基化，得2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯甲腈，然后與(3R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反應(yīng)，得N-(3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)哌啶-(3R)-3-氨基甲酸叔丁酯，經(jīng)氯化氫氣體脫保護(hù)，再與苯甲酸成鹽，得苯甲酸阿格列汀。本發(fā)明苯甲酸阿格列汀的制備方法，選用成本低、易購買的原料，經(jīng)過反應(yīng)最終生成苯甲酸阿格列汀產(chǎn)物，總體制造成本低；在步驟中嚴(yán)格控制溫度，副產(chǎn)物少，收率高，無毒性。
文檔編號(hào)C07C51/41GK103193762SQ201310105789
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者李明杰, 劉新泉, 李曉峰, 李華 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司