專利名稱：3-α,7-β-二羥基膽烷酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-α，7-β - 二羥基膽烷酸的制備方法，具體地涉及一種具有手性催化，多步合成制備工藝制得3- α，7- β - 二羥基膽烷酸。
背景技術(shù)：
3-α,7-β-二羥基膽烷酸是一種溶解膽結(jié)石的藥物，我國中藥和亞洲各國也大量應(yīng)用3-α，7_β-二羥基膽烷酸作為民間藥主要成分，用于消炎和抗病毒等。以前，國際上常用的3- α，7- β - 二羥基膽烷酸，來自于熊膽，不僅價格昂貴，而且受到資源的限制，尤其是對動物保護的考慮，該產(chǎn)品急需找到新的原料來源，以滿足市場的巨大需求。查閱全部已經(jīng)發(fā)表論文和專利，還沒有發(fā)現(xiàn)利用豬膽汁為原料制備3-α，7-β - 二羥基膽烷酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用低成本和新的原料來源制造3-α，7_β - 二羥基膽烷酸的工藝，解決價格昂貴和原料資源匱乏難題。本發(fā)明的另一目的是提供3-α，7_β - 二羥基膽烷酸的制備方法。具體涉及一種具有手性催化、多步合成制備工藝，制得3- α，7- β - 二羥基膽烷酸；其特征在于用豬膽汁中豬去氧膽酸為原料，制得3-α，7-β - 二羥基膽烷酸；其制備方法采用多步合成重要中間體，3-α-羥基-5-烯-7- β -鹵代膽烷酸的制備；3_ α -羥基_5_烯_7_ β -鹵代膽烷酸的制備采用手性輔助劑，獲得立體選擇性鹵代化合物，所用立體選擇性輔助劑為小分子手性化合物:手性有機酸、手性有機堿、手性有機鹽、手性氨基酸、手性鏈烴環(huán)化合物、手性芳香環(huán)化合物或手性雜環(huán)化合物。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:采用豬去氧膽酸為原料經(jīng)過甲酯化，3位羥基保護反應(yīng)，6位羥基脫水 反應(yīng)，7-位溴代反應(yīng)，水解反應(yīng)和氫化反應(yīng)共六步反應(yīng)，制得3~ α , 7- β - 二輕基膽燒酸。
具體實施例方式實施例3- α，7- β - 二羥基膽烷酸的制備(化合物3.)
1、3-α-乙酰氧基-5-烯膽烷酸甲酯的制備(化合物1.)
豬去氧膽酸甲酯4.06 g( 10 mmol )，加入醋酐100 ml (15 mmol)回流反應(yīng)5小時，減壓除去溶劑，得到白色固體。然后加入甲苯100 ml，濃硫酸20 ml，回流8小時，蒸去溶劑，得到白色固體，目標產(chǎn)物。1H-NMR (CDCl3): δ 5.36 (t，J = 6.2 Hz, 1H)，3.98 (m,2H), 3.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)，2.21 (d, J= 1.5 Hz, 2H)，1.30 (s, 3H)，1.04 (s,3H),
0.92-2.40 (m, 25H)。,3-α-羥基-5-烯_7_ β -溴代膽烷酸的制備(化合物2.)
3-α -乙酰氧基-5-烯膽烷酸甲酯，4.30 g (10 mmol )，與NBS (N-溴代丁二酰亞胺)2.76 g (15 mmol)和奎寧4.86 g (15 mmol )置于500 ml圓底燒瓶中，加入甲苯100ml，在70°C攪拌反應(yīng)8小時，調(diào)PH值至2，除去水層，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，得到白色固體目標產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3): δ 3.81-3.98 (m, 2H)，3.66 (s, 3H)，2.23 (s,3H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H)，1.06 (s, 3H), 0.92-2.30 (m, 23H)。,3-α , 7-β- 二羥基_5_烯膽烷酸的制備(化合物3.)
取化合物2.1.20 g (2 mmol)加入250 ml圓底燒瓶中，放入轉(zhuǎn)子,加入50 ml四氫呋喃和30 ml氫氧化鈉溶液(2N)，60°C下攪拌6小時，TLC檢測顯示反應(yīng)完畢。加入
1.2 gPd/C在常壓下攪拌氫化24小時，過濾，蒸干溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，得到白色固體目標產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3):11.1 (s, 1H)，3.49 (m, 1H)，3.47 (m, 1H)，2.35 (m, 1H)，
2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H)，1.88-0.96 (m, 22H)，1.44 (s, 3H)，0.71 (s, 3H)，0.94 (s,3H)。、其它參數(shù)測定
熔點測定:203-204° C
旋光度測定:[a ]D20 +57° (C = 2，乙醇) TLC測定:和標準品熊去氧膽酸做平行對照(三個展開系統(tǒng))展開，為同一物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種3-α，7-β-二羥基膽烷酸的制備方法，具體涉及一種具有手性催化，多步合成制備工藝，制得3_ α，7_ β - 二輕基膽燒酸。
2.按照權(quán)利要求1所述的一種3-α，7- β - 二羥基膽烷酸的制備方法，其特征在于用豬膽汁中豬去氧膽酸為原料，制得3- α，7- β - 二羥基膽烷酸。
3.按照權(quán)利要求1所述的一種3-α，7- β - 二羥基膽烷酸的制備方法，其制備方法采用多步合成重要中間體，3- α -輕基-5-烯_7_ β -齒代膽燒酸的制備。
4.按照權(quán)利要求1所述的一種3-α，7- β - 二羥基膽烷酸的制備方法，其制備重要中間體，3- α -羥基-5-烯-7- β -鹵代膽烷酸的制備采用手性輔助劑，獲得立體選擇性鹵代化合物，所用立體選擇性輔助劑為小分子手性化合物:手性有機酸、手性有機堿、手性有機鹽、手性氨基酸、手性鏈烴環(huán)化合物、手`性芳香環(huán)化合物或手性雜環(huán)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-α,7-β-二羥基膽烷酸的制備方法，具體地涉及一種具有手性催化,多步合成制備工藝,制得3-α,7-β-二羥基膽烷酸。
文檔編號C07J9/00GK103145786SQ20131008000
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月14日
發(fā)明者徐利鋒 申請人:遼寧利鋒科技開發(fā)有限公司