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1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法

文檔序號(hào):3591368閱讀:456來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及l(fā)-Boc-4,5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的制備方法。
背景技術(shù)
l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基類化合物是一類非常重要的醫(yī)藥中間體,不僅可以直接做為藥物片斷,而且由于有多個(gè)官能團(tuán)的存在,可以由此衍生出許多其他的中間體而成藥。l-Boc-4, 5- 二氫吡咯_2_羧基化合物直接做為藥物片斷存在于維吉尼霉素中,維吉尼霉素由70% Ml大環(huán)內(nèi)酯和30% SI環(huán)狀多肽混合組成,l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基化合物就存在于其主要成分大環(huán)內(nèi)酯中,它只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有抑制作用,而且不產(chǎn)生耐藥性。四面體通訊雜志報(bào)道維吉尼霉素還可用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌所造成的醫(yī)院感染(Tetrahedron Lett.:46:2005:7377_7380)。l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧基化合物的衍生物也用于制備各類藥物,專利(W02006115918)報(bào)道通過(guò)將雙鍵加成后的產(chǎn)物用于制備的1-苯磺?;量?苯胺類衍生物是整合素VLA-4的拮抗劑,對(duì)于與整合素VLA-4相關(guān)的疾病如哮喘、關(guān)節(jié)炎及多發(fā)性硬化癥等有著較好的治療、預(yù)防和抑制作用。然而對(duì)于這類化合物的合成鮮有報(bào)道,歐洲有機(jī)化學(xué)期刊(European Journalof Organic Chemistry, (20) 3368-3386,2009)報(bào)道如下方法合成 l-Boc-4, 5-二氫吡咯-2-羧酸甲酯,通過(guò)消除反應(yīng)來(lái)得到烯鍵,但該方法原料非常昂貴,不易得到。
權(quán)利要求
1.一種l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是制備步驟如下: 第一步反應(yīng):以l-Boc-3-羥基吡咯烷為原料,經(jīng)保護(hù)基保護(hù),第二步反應(yīng):鋰化試劑條件下加入不同的反應(yīng)試劑兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,反應(yīng)式如下:
2.—種l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是制備步驟如下: 將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護(hù),異丁基鋰條件下和氯甲酸乙酯反應(yīng)得到化合物1,反應(yīng)式如下:
3.—種l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是制備步驟如下:將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護(hù),異丁基鋰條件下和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到化合物2,反應(yīng)式如下:
4.一種l-Boc-4,5- 二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保護(hù),異丁基鋰條件下通入二氧化碳?xì)怏w或干冰得到化合物3,反應(yīng)式如下:
5.—種l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是將l-Boc-3-羥基吡咯烷用甲氧基甲基保護(hù),異丁基鋰條件下和氯甲酸芐酯反應(yīng)得到化合物4,反應(yīng)式如下:
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是第一步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行,溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N—二甲基甲酰胺中的一種,反應(yīng)溫度為室溫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是溶劑為N,N—二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是第二步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行,溶劑為無(wú)水四氫呋喃或無(wú)水乙醚,反應(yīng)溫度為-78V。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的l-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的合成方法,其特征是第二步反應(yīng)溶劑為無(wú)水四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物的新的制備方法,主要解決現(xiàn)有1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物制備方法少,原料昂貴,從而導(dǎo)致此類化合物市場(chǎng)供應(yīng)少,價(jià)格高的問(wèn)題。本發(fā)明技術(shù)方案以1-Boc-3-羥基吡咯烷為原料,經(jīng)叔丁基二甲硅基或甲氧基甲基保護(hù),異丁基鋰條件下加入不同的反應(yīng)試劑兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物,本發(fā)明獲得的1-Boc-4,5-二氫吡咯-2-羧基類化合物是一類非常重要的醫(yī)藥中間體。
文檔編號(hào)C07D207/22GK103073475SQ20131004763
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2013年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月6日
發(fā)明者張虎山, 黃應(yīng)釗, 謝明斯, 沈克峰, 王建功, 于濤, 彭憲, 徐木生, 胡滔, 馬汝建, 林壽忠 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 武漢藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 無(wú)錫藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 上海合全藥業(yè)股份有限公司, 上海合全藥物研發(fā)有限公司
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