專利名稱：以2,4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以2，4_ 二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了 “鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了 “超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了 “超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。超分子化學(xué)具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成 新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計和材料設(shè)計的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。對于制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。吡拉西坦是一種腦代謝改善藥，屬于Y-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，用于治療腦血管病和周圍血管病，具有激活、保護(hù)、修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，可改善癡呆者的認(rèn)知能力，但對重度癡呆者無效。有抗物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷的作用。能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，可促進(jìn)乙酰膽堿合成并能增強神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用?？梢詫褂晌锢硪蛩亍⒒瘜W(xué)因素所致的腦功能損傷。對缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用?？梢栽鰪娪洃?，提高學(xué)習(xí)能力。據(jù)報道，吡拉西坦的水溶性乙基類似物是一個廣譜的抗癲癇藥物，對成年人的部分癲癇發(fā)作有輔助治療作用。吡拉西坦對許多其它疾病可能有治療作用，如急性局部缺血、失語、海洛因成癮、亨廷頓舞蹈病、巴金森病、雷諾綜合征、鐮形細(xì)胞性貧血和眩暈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以2，4- 二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的新型結(jié)構(gòu)的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試，對其性能進(jìn)行表征。發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)為吡拉西坦，化學(xué)名稱為2- (2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，分子式為C6HltlN2O2，其結(jié)構(gòu)式如a所示。發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為2,4- 二輕基苯甲酸，分子式為C7H6O4,其結(jié)構(gòu)式如b所不。
權(quán)利要求
1.一種以2，4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶，其特征在于該藥物共晶是以吡拉西坦為藥物活性成分，以2，4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體，其空間群為單斜晶系，一個吡拉西坦分子(I)和一個2，4- 二羥基苯甲酸分子(2 )通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成吡拉西坦藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中2，4- 二羥基苯甲酸分子羥基上的O原子作為氫鍵給予體， 吡拉西坦分子羰基上的O原子作為氫鍵接受體；該藥物共晶的軸長a=27. 459 27. 859， b=5. 329 5. 729，c=18. 224 18. 624，軸角 α =90. 00，β =97. 77 98. 17，Υ=90· 00 ;其 XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6. 14° 6. 54°，12.46° 13. 26。, 14. 80° 15. 20。, 16. 06° 16. 66° , 16. 70° 17. 50,21. 58° 22. 18°。
2.權(quán)利要求1所述的以2，4-二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶的制備方法， 其步驟如下(1)稱取O.13 O. 15mmol批拉西坦、O. 13 O. 15mmol2, 4- 二輕基苯甲酸、4 5mL甲醇一起加入到反應(yīng)容器中，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌I 3h，讓吡拉西坦與2，4-二羥基苯甲酸充分的反應(yīng)；(2)用錫箔紙封住容器口，用針在錫箔紙上扎幾個小孔，靜置揮發(fā)5 7天后，容器中開始析出無色透明塊狀晶體，即以2，4- 二羥基苯甲酸為前驅(qū)體的吡拉西坦藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡拉西坦藥物共晶及其制備方法。本發(fā)明制備得到的吡拉西坦藥物共晶空間群為單斜晶系，一個吡拉西坦分子1和一個2，4-二羥基苯甲酸分子2通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成吡拉西坦藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中2，4-二羥基苯甲酸分子羥基上的O原子作為氫鍵給予體，吡拉西坦分子羰基上的O原子作為氫鍵接受體。本發(fā)明藥物共晶制備過程中所選的溶劑為甲醇，采用方法為溶劑室溫?fù)]發(fā)法，由于所選用的有機溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥治療腦功能損傷病人的神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的特性，并在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號C07C51/43GK103044307SQ20131002835
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者羅亞楠, 張婷, 蘇紅敏 申請人:吉林三善恩科技開發(fā)有限公司