專利名稱：一種2-硝基-4-(1h-吡咯甲基)-n-取代苯胺衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-硝基-4-(1Η-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
2-硝基-4_(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物是合成表皮因子受體抑制劑(EGFRis)和組蛋白去乙?；敢种苿?HDACis)的重要中間體。2-硝基-4_(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物文獻合成方法采取的是分步法，即先利用仲胺與3-硝基-4-氯苯甲醛反應(yīng)，以Pd和聯(lián)吡啶為催化劑生成3-硝基-4-哌啶苯甲醛，收率54% (Chinese ChemicalLetters,2010，21 :935-938)
權(quán)利要求
1.一類如式I的結(jié)構(gòu)所代表的2-硝基-4-(1Η-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物，是合成表皮因子受體抑制劑(EGFRis)和組蛋白去乙?；敢种苿?HDACis)的重要中間體，其合成主要步驟是將3-硝基-4-鹵素苯甲醛(其結(jié)構(gòu)如式II所示)，反式-4-羥基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸(結(jié)構(gòu)如式III所示)，仲胺(結(jié)構(gòu)如式 IV所示)及溶劑,在25 140°C “一鍋法”反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(式I所示化合物)
2.權(quán)利要求1所述的方法，所使用的醛類化合物(其結(jié)構(gòu)如式II所示)中的X表示的是鹵素F, Cl, Br, L·
3.權(quán)利要求1所述的方法，所使用的仲胺(其結(jié)構(gòu)如式IV所示)中的R1R2可以分別是直鏈長度Cl C6的脂肪族碳鏈(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH2CH2-OH);或是R1R2 表示為同一條C4 C9的環(huán)狀碳鏈，C4 C9含有雜原子(N、0、S)的環(huán)狀碳鏈(例如-CH2C H2OCH2CH2-' -CH2CH2N(CH3) -CH2CH2-)。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中式II所示苯甲醛類化合物與式III所示化合物的摩爾比為1:1 1: 3，而式II所示苯甲醛類化合物與式IV所示化合物的摩爾比為1:1 I 2。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說的反應(yīng)介質(zhì)為無機溶劑、有機溶劑或離子液體；其中所說的無機溶劑是二硫化碳、水；有機溶劑是乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或環(huán)丁砜；所說的離子液體是氫氧化1_ 丁基-3-甲基咪唑鹽([bmlm] OH)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmlm] BF4)或1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmlm]PF6)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，有機溶劑的建議用量為15mL 20mL/g·鹵代苯甲醛，即 每克芳丙烯醛(式II所示化合物)需用15mL 20mL所述的有機溶劑。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，R1R2可以分別是直鏈長度Cl C6的脂肪族碳鏈(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH2CH2-OH);或是R1R2表示為同一條C4 C9的環(huán)狀碳鏈，C4 C9 含有雜原子(N、O、S)的環(huán)狀碳鏈(例如-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(CH3) -CH2CH2-)，即可以使用的仲胺可以是開鏈的仲胺也可是環(huán)狀的仲胺；。最佳使用的開鏈仲胺有二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二乙醇胺；最佳使用的環(huán)狀仲胺有四氫卩比咯、哌唳、嗎啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-節(jié)基哌嗪、4-Boc 哌嗪、4-哌啶甲酸甲酯、4-哌啶甲酸乙酯、環(huán)己亞胺、環(huán)庚亞胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制備方法，其主要步驟是將3-硝基-4-鹵素苯甲醛、反式-4-羥基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸、仲胺及溶劑，在25～140℃反應(yīng)，經(jīng)由氧化還原芳構(gòu)化反應(yīng)及SN2取代反應(yīng)，一鍋法合成目標(biāo)化合物。該類化合物是合成抗癌藥物EGFRis和HDACis的重要中間體，通過本發(fā)明方法可以快速有效地獲得此類化合物，降低合成成本。
文檔編號C07D207/325GK103012239SQ20131001102
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月11日
發(fā)明者虞心紅, 張洋, 劉傲霞, 吳旭娟, 封叢鵬 申請人:華東理工大學(xué)