膿毒血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于對患有或疑似患有膿毒血癥的對象的致死和/或疾病后果進(jìn)行診斷、預(yù)測或風(fēng)險(xiǎn)分級的方法，該方法包括在取自所述對象的樣品中測定抗胰蛋白酶(ATT)或其片段的存在和/或水平和/或測定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)或其片段的存在和/或水平，其中ATT和/或TTR或其片段的存在和/或水平與致死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且其中如果ATT的水平低于特定截止值和/或其片段的水平高于特定截止值，則得到所述的致死和/或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，和/或如果TTR的水平低于特定截止值和/或其片段的水平低于特定截止值，則得到所述的致死和/或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加。本發(fā)明通常涉及ATT和/或TTR或其片段在膿毒血癥診斷中的用途，并且涉及SEQ?ID?NO.2-14的核苷酸。
【專利說明】膿毒血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征的診斷

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，更具體地屬于診斷，并且更具體地屬于膿毒血癥的診斷和預(yù)后。
[0002]背景
[0003]本發(fā)明涉及感染性并發(fā)癥的診斷的領(lǐng)域。術(shù)語“膿毒血癥(S^sis) ”已經(jīng)用于描述多種與伴隨感染的炎癥的全身性表現(xiàn)相關(guān)的臨床病癥。因?yàn)榕c非感染性病因繼發(fā)響應(yīng)的炎癥的臨床相似性，鑒定膿毒血癥已經(jīng)稱為一種特別有挑戰(zhàn)性的診斷問題。在這個方面，已經(jīng)提供了對“全身炎癥反應(yīng)綜合征”(或“SIRS”)的定義，其通常指感染性或非感染性創(chuàng)傷的嚴(yán)重全身性反應(yīng)，以及對相關(guān)的綜合征“膿毒血癥”、“嚴(yán)重膿毒血癥”和“感染性休克”的定義(Bone等，ChestlOl: 1644-53，1992)。SIRS可以與感染和多種非感染病因，包含外傷相關(guān)。
[0004]盡管可得到抗生素和支持性治療，膿毒血癥仍然是發(fā)病和致死的重要原因。已經(jīng)研究了幾個實(shí)驗(yàn)室測試，與對象的完全臨床檢測聯(lián)用來進(jìn)行膿毒血癥的診斷/預(yù)后(Giamarel1s-Bourboulis 等，Intensive Care Med.28:1351-56,2002)。
[0005]已經(jīng)討論的幾種分子標(biāo)記物以促進(jìn)在人和幾個動物物種中診斷和治療監(jiān)測膿毒血癥。最廣泛使用的標(biāo)記物可能是CRP(C-反應(yīng)蛋白)和PCT(原降鈣素)。
[0006]也已經(jīng)討論了各種白介素作為膿毒血癥的潛在生物標(biāo)記。然而，它們現(xiàn)在由于缺少特異性而只有有限的用途。例如，Carrigan等(Clinical Chemi stry50 (8)(2004) 1301-1314)報(bào)道了這些標(biāo)記物在人類中的靈敏度和特異性:
[0007]

【權(quán)利要求】
1.一種用于對患有或疑似患有膿毒血癥的對象的致死或疾病后果進(jìn)行診斷、預(yù)測或風(fēng)險(xiǎn)分級的方法，所述方法包括步驟(a)-(C): (a)在取自所述對象的樣品中測定抗胰蛋白酶(ATT)或其片段的水平， (b)其中ATT或其片段的水平與致死或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且其中 (c)如果ATT的水平低于特定截止值和/或其片段的水平高于特定截止值，則得到所述的致死和/或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加； 和/或包括(d)-(f)的步驟: (d)在取自所述對象的樣品中測定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)或其片段的水平， (e)其中TTR或其片段的水平與致死或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且其中 (f)如果TTR或其片段的水平低于特定截止值，則得到所述的致死和/或不良疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)增加。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平可優(yōu)選通過選自以下選擇的方法與所述的對致死或疾病后果進(jìn)行預(yù)測或風(fēng)險(xiǎn)分級相關(guān): (a)與全體預(yù)定樣品中水平的中值的相關(guān)性， (b)與全體預(yù)定樣品 中的四分位的相關(guān)性，和 (c)與數(shù)學(xué)模型，諸如例如Cox回歸的相關(guān)性。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法， (a)其特征在于，所述的ATT的水平的截止值為約2g/l，并且可以根據(jù)所分析的患者偏差約20% ； (b)其特征在于，所述的TTR的水平的截止值為約10mg/dl，并且可以根據(jù)所分析的患者偏差約20%。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平與致死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) (a)對于ATT低于正常群的中值水平 (b)對于ATT片段高于正常群的中值水平；和 (c)對于TTR及其片段低于正常群的中值水平。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括步驟(a)-(c): (a)從對象中取樣； (b)測定所述的ATT或其片段的水平；和 (c)將所述的ATT或其片段的水平與致死或存活的每四分位風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)； 和/或包括(d)-(f)的步驟: (d)從對象中取樣； (e)測定所述的TTR或其片段的水平；和 (f)將所述的TTR或其片段的水平與致死或存活的每四分位風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在一個或多個以下的時間點(diǎn)上取樣:當(dāng)所述對象首次進(jìn)入醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)或救護(hù)車時、當(dāng)所述對象在急救室時、當(dāng)所述對象在重癥監(jiān)護(hù)室時、治療前、治療開始后、治療開始24小時后、治療開始48小時后和/或治療開始72小時后。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述對象處于選自下組的病癥中:感染的初級形式如膿毒血癥,感染的遞增形式如膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，除了對所述對象的致死和/或疾病后果進(jìn)行預(yù)測或風(fēng)險(xiǎn)分級以外，采用對取自所述對象的樣品中ATT或其片段的水平和/或TTR或其片段的水平的測定來差異性地診斷所述對象是否可能患有全身性感染(SIRS)、早期膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥或感染性休克。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述樣品選自下組:血漿樣品、血清樣品、全血樣品、血液樣品或其部分、淋巴液樣品、尿樣品和任意前述樣品的提取物。
10.一種通過監(jiān)測患有膿毒血癥或膿毒血癥類疾病的患者對特定藥物的治療響應(yīng)就與所述疾病的嚴(yán)重性相關(guān)的個體患者治療做出醫(yī)學(xué)決定的方法，所述方法包括(a)-(d)的步驟: (a)在選自下組的多個時間點(diǎn)上從所述對象中取至少兩個樣品， 1.在治療開始之前，
11.在治療開始之后，和/或 ii1.在一個或多個其他的時間點(diǎn)； (b)測定所述樣 品中ATT或其片段的水平， (c)將所述樣品中ATT或其片段的水平與對所述特定藥物的陽性或陰性響應(yīng)相關(guān)聯(lián)； (d)如果所述的ATT的水平在藥物治療期間增加和/或如果所述的ATT片段的水平在藥物治療期間減少，則得到所述陽性響應(yīng)； 和/或包括(e)-(h)的步驟: (e)在選自下組的多個時間點(diǎn)上從所述對象中取至少兩個樣品， 1.在治療開始之前， i1.在治療開始之后，和/或 ii1.在一個或多個其他的時間點(diǎn)； (f)測定所述樣品中TTR或其片段的水平， (g)將所述樣品中所述的TTR或其片段的水平與對所述特定藥物的陽性或陰性響應(yīng)相關(guān)聯(lián)； (h)如果所述的TTR或其片段的水平在藥物治療期間增加，則得到所述陽性響應(yīng)。 11.一種在對象中差異性診斷疾病的方法，其中所述疾病選自下組:(i)全身性炎癥(SIRS)、(ii)早期膿毒血癥、(iii)嚴(yán)重膿毒血癥或(iv)感染性休克，所述方法包括(a)-(d)的步驟: (a)在取自所述對象的樣品中測定ATT或其片段的水平，和 (b)將ATT或其片段的水平與(i)早期膿毒血癥、(ii)嚴(yán)重膿毒血癥或(iii)感染性休克關(guān)聯(lián)，和 (c)其中如果所述的ATT的水平低于特定截止值和/或所述的ATT水解片段的水平高于特定截止值，則得到所述的ATT或其片段的水平與(i)早期膿毒血癥、(ii)嚴(yán)重膿毒血癥或(iii)感染性休克的所述相關(guān)性； 和/或包括(d)-(f)的步驟: (d)在取自所述對象的樣品中測定TTR或其片段的水平，和 (e)將所述的TTR或其片段的水平與(i)早期膿毒血癥、(ii)嚴(yán)重膿毒血癥或(iii)感染性休克關(guān)聯(lián)， (f)其中如果所述的TTR或其片段的水平低于特定水平，則得到所述的TTR或其片段的水平與(i)早期膿毒血癥、(?)嚴(yán)重膿毒血癥或(iii)感染性休克的所述相關(guān)性。
12.一種用于診斷膿毒血癥或預(yù)測膿毒血癥患者的預(yù)后的試劑盒，所述試劑盒包括: (a)對ATT或其片段和/或TTR或其片段有特異性的抗體，和 (b)顯示樣品中含有的所述的ATT或其片段的水平與預(yù)后的相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)和/或顯示所述的TTR或其片段的水平與預(yù)后的相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，以及任選的 (c)手冊。
13.一種具有 SEQ ID N0.2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 或 14 中任一序列的多肽。
14.一種編碼權(quán)利要求13所述的多肽的多核苷酸。
15.一種特異性結(jié)合權(quán)利要求13所述的多肽的抗體。
16.如權(quán)利要求13和/或SEQID N0.1所述的多肽在診斷膿毒血癥的方法中的用途。
【文檔編號】C07K16/00GK104204808SQ201280067006
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月14日
【發(fā)明者】M·基恩托夫, D·什默勒, T·都費(fèi)爾, F·布朗克豪斯特 申請人:耶拿大學(xué)附屬醫(yī)院