高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法。所述方法包括步驟：（A）將如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護(hù)基的試劑混合，在5-40℃反應(yīng)，得到反應(yīng)體系A(chǔ)；（B）使反應(yīng)體系A(chǔ)溶解于有機(jī)溶劑中，在0-15℃結(jié)晶得到如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷；所述脫除羥基保護(hù)基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨。
【專(zhuān)利說(shuō)明】高純度5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及核苷的制備和純化，尤其涉及一種5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備及其純化方法
【背景技術(shù)】
[0002]以5-氟尿嘧啶為堿基而形成的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷，是具有代表性的代謝頡頏物質(zhì)，具有很強(qiáng)的抑制增殖細(xì)胞作用，在生物體內(nèi)經(jīng)胸腺嘧啶核苷激酶(thyimid1-nekinase)的作用，變成氟脫氧尿喃唳核苷酸,這種酸可顏頏地抑制胸腺喃唳核苷酸合成酶，認(rèn)為這是切斷了作為DNA合成前體物質(zhì)的胸腺嘧啶脫氧核苷酸的供給所致。同時(shí)，臨床證實(shí)5-氟-脫氧尿苷對(duì)肝癌、直腸癌、結(jié)腸癌、食道癌、乳腺癌、胃癌和肺癌以及對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌有效，已上市銷(xiāo)售，并有多種劑型可選擇，有較大的市場(chǎng)前景。因而如何工業(yè)化大量生產(chǎn)5-氟-脫氧尿苷就擺到了化學(xué)工作者的面前；另一方面，在醫(yī)藥品的用途中，為了極力抑制由含有的雜質(zhì)生成的副生成物或副作用，有必要使用非常高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。
[0003]因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種工業(yè)化大量生產(chǎn)高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明旨 在提供一種制備高純度的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的方法。
[0005]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，所述方法包括步驟:
[0006]( I )將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護(hù)基試劑混合，反應(yīng)得到溶液
I;
[0007](II)將溶液I和水混合進(jìn)行淬滅，并分出有機(jī)層溶液II ;和
[0008](III)將有機(jī)層溶液II用水萃取后棄去水相后，得到如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物；
[0009]以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計(jì)的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護(hù)基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 - 2.5 ；
[0010]所述羥基保護(hù)基選自乙?；?、4，4’ - 二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲酰基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；
[0011]步驟(1)的反應(yīng)和步驟(II)的淬滅在0-10°C進(jìn)行；
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (I )將含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品和羥基保護(hù)基試劑混合，反應(yīng)得到溶液I ; (II)將溶液I和水混合進(jìn)行淬滅，并分出有機(jī)層溶液II； (III)將有機(jī)層溶液II用水萃取后棄去水相后，得到如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物； 以5-氟-脫氧尿嘧啶核苷計(jì)的含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護(hù)基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 - 2.5 ； 所述羥基保護(hù)基選自乙?；?、4，4’ -二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲?；?、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基； 步驟(I )的反應(yīng)和步驟(II)的淬滅在0-10°C進(jìn)行；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品與羥基保護(hù)基試劑的摩爾比為1.0: 1.0 — 2.5;優(yōu)選1.0: 1.0— 1.2。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述以所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品總重量計(jì)，其中的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷含量為70-99.5%，其中5-氟-尿嘧啶有 0.5-30% ο
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品通過(guò)下述步驟制備得到: (i)將β -胸苷、5-氟-尿嘧啶、磷酸或磷酸鹽和核苷磷酸化酶在ρΗ6.5-6.7及45-55°C混合、反應(yīng)完全，得到反應(yīng)體系i ; (?)將反應(yīng)體系i冷卻、離心、去除不溶物后用強(qiáng)堿性樹(shù)脂進(jìn)行純化，得到含有5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的粗品。
5.一種如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (A)將如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護(hù)基的試劑混合，在5-40°C反應(yīng)，得到反應(yīng)體系A(chǔ) ； (B)使反應(yīng)體系A(chǔ)溶解于有機(jī)溶劑中，在0-15°C結(jié)晶得到如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷； 所述脫除羥基保護(hù)基的試劑選自氨水及甲醇胺溶液、氫氧化鈉及氫氧化鉀的水溶液、冰醋酸、三氟醋酸或四丁基氟化銨；
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (A)將如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物和能夠脫除羥基保護(hù)基的試劑混合，在5-40°C反應(yīng)，得到反應(yīng)體系A(chǔ) ； (BI)將反應(yīng)體系A(chǔ)和水混合，使得到的水相pH為6-7，得到溶液BI ； (B2)用選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或乙酸乙酯的溶劑萃取溶液BI，得到的水相溶解于有機(jī)溶劑中，在0-15°C結(jié)晶得到如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷。
7.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上的混合:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水。
8.如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物通過(guò)如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法獲得。
9.一種羥基保護(hù)基試劑在制備如結(jié)構(gòu)式A所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷中的應(yīng)用；所述羥基保護(hù)基選自乙?；?、4，4’-二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲?；?、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。
10.一種羥基保護(hù)基試劑在制備如結(jié)構(gòu)式B所示的5-氟-脫氧尿嘧啶核苷衍生物中的應(yīng)用，所述羥基保護(hù)基選自乙?；?、4，4’- 二甲氧基-三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、苯甲?；?、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103897007SQ201210585243
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月28日
【發(fā)明者】孫波, 朱勇 申請(qǐng)人:上海兆維科技發(fā)展有限公司